H3-histamiinireseptori

H 3 -histamiinireseptori (lyhenne H 3 ), myös H 3 -reseptori - kiinteä kalvoproteiini , yksi neljästä histamiinireseptorin tyypistä , kuuluu G-proteiiniin liittyvien rodopsiinin kaltaisten reseptorien superperheeseen . Aktivoituu histamiinin sitoutumisen kautta . Tätä HRH3- proteiinia koodaava geeni sijaitsee 20. kromosomin pitkässä haarassa (q-haarassa) . Proteiini koostuu 445 aminohapon sekvenssistä ja sen molekyylipaino on 48 671 Da [1] .

H3 - reseptori ekspressoituu keskushermostossa ja vähäisemmässä määrin ääreishermostossa , missä ne toimivat autoreseptoreina presynaptisissa histaminergisissa hermosoluissa ja säätelevät myös histamiinin kiertoa estämällä histamiinia ja vapauttamalla sitä palautteen kautta [2] . H3 - reseptorin on myös osoitettu estävän presynaptisesti useiden muiden välittäjäaineiden vapautumista (eli se toimii estävänä heteroreseptorina), mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, dopamiini , GABA , asetyylikoliini , norepinefriini , histamiini ja serotoniini .

H3 -reseptorien geenisekvenssi ilmentyy vain noin 22 % ja 20 % homologisena H1- ja H2 - reseptoreille , vastaavasti .

Histamiini H 3 -reseptori on suuri kiinnostus mahdollisena terapeuttisena kohteena, koska se osallistuu monien H3R-kognitiivisten häiriöiden taustalla olevaan hermomekanismiin ja erityisesti sen sijaintiin keskushermostossa [3] [4] .

Lokalisointi rungossa

• keskushermosto
• Ääreishermosto
• Sydän
• Keuhkot
• Ruoansulatuskanava
• endoteelisoluja

Toiminnot

Kuten kaikki histamiinireseptorit, H3 - reseptori on G-proteiiniin kytketty reseptori. H3 - reseptori on kytketty G-proteiinin Gi - alayksikköön, joten se johtaa cAMP :n muodostumisen estoon . Lisäksi β- ja y-alayksiköt ovat vuorovaikutuksessa N-tyypin kalsiumkanavien kanssa , jotka vähentävät mahdollista kalsiumionien välittämää sisäänvirtausta ja siten vähentävät välittäjäaineen vapautumista. H 3 -reseptorit toimivat histamiinia sisältävien hermosolujen presynaptisina autoreseptoreina [5] .

H3 -reseptorien monipuolinen ilmentyminen koko aivokuoressa ja aivokuoressa osoittaa sen kyvyn moduloida suuren määrän välittäjäaineiden vapautumista.

H3 -reseptorien uskotaan vaikuttavan kylläisyyden hallintaan [6] .

Isoformit

Ihmiskehossa on ainakin kuusi H3-reseptorin isoformia , ja tähän mennessä on löydetty yli 20 [7] . Rotista on löydetty kuusi H3-reseptorin alatyyppiä . Hiirissä on myös raportoitu kolme isoformia [8] . Näillä alatyypeillä on hienoisia eroja farmakologiassa (ja oletettavasti rottatutkimusten perusteella jakautumisessa), mutta näiden isoformien tarkka fysiologinen rooli on edelleen epäselvä.

Farmakologia

Agonistit

Tällä hetkellä ei ole olemassa terapeuttisia lääkkeitä, jotka toimivat selektiivisinä H3 - reseptorin agonisteina, vaikka useita yhdisteitä käytetään tutkimusvälineinä, jotka ovat melko selektiivisiä agonisteja. Tässä on joitain esimerkkejä:

• (R)-a-metyylihistamiini
• Sipralitsantti (alunperin arvioitu H3-reseptorin antagonistiksi , myöhemmin tunnistettu agonistiksi, osoittaa toiminnallista selektiivisyyttä aktivoimalla joitain G-proteiiniin kytkettyjä reittejä, mutta ei muita) [9]
• Imbutamiini (myös H4-reseptorin agonisti )
• Immepip
• On a
• immetiridiini
• Methimepip
• Proksifaani (monimutkainen toiminnallinen selektiivisyys, osittaiset agonistiset vaikutukset, jotka kohdistuvat cAMP:n estoon ja mitogeenin aktivoimaan proteiinikinaasin (MAPK) aktiivisuuteen, histamiinin vapautumisen antagonisti ja arakidonihappoa vapauttava käänteisagonisti )

Antagonistit

Näitä ovat [10] :

• A-349.821 [11]
• ABT-239
• Betahistiini (myös heikko H1- agonisti )
• Burimidamidi (myös heikko H2- antagonisti )
• Cyproxifan
• Klobenpropiitti (myös H4- antagonisti )
• Connesin
• Fileproxyfan (toleranssin puute, kuten cyproxifan)
• Impentamiini
• jodifenpropiitti
• Irdabisant
• Pitolisantti
• Tioperidamidi (myös H4-antagonisti)
• VUF-5681 (4-[3-(1 H-imidatsol-4-yyli)propyyli]piperidiini)

Terapeuttinen potentiaali

Histamiini H 3 -reseptori on lupaava mahdollinen terapeuttinen kohde monille H3R-histamiinirgisen toimintahäiriön aiheuttamille (kognitiivisille) häiriöille, koska se liittyy keskushermostoon ja sen muiden välittäjäaineiden säätelyyn [3] [4] [12] . Esimerkkejä tällaisista häiriöistä ovat: unihäiriöt (mukaan lukien narkolepsia ), Touretten oireyhtymä, Parkinsonin oireyhtymä , OCD, ADHD, ASS ja riippuvuudet (huumeet) [3] [4] .

Tätä reseptoria on ehdotettu unihäiriöiden hoidon kohteeksi [13] . Reseptoria on myös ehdotettu kohteeksi neuropaattisen kivun hoidossa [14] .

Koska H 3 -reseptoriligandit kykenevät moduloimaan muita välittäjäaineita, niitä tutkitaan useiden neurologisten sairauksien hoitoon, mukaan lukien liikalihavuus (johtuen histamiini/oreksinergisen järjestelmän vuorovaikutuksesta), liikehäiriöt (johtuen H 3 -reseptorin dopamiinin modulaatiosta ja GABA tyviganglioissa , skitsofrenia ja ADHD (johtuen jälleen dopamiinin modulaatiosta ), ja tutkimus jatkuu sen selvittämiseksi, voivatko H3-reseptoriligandit olla hyödyllisiä hereilläoloajan säätelyssä (norepinefriiniin, glutamaattiin ja histamiiniin kohdistuvien vaikutusten vuoksi) [4] [15] .

On myös näyttöä siitä, että H3- reseptorilla on tärkeä rooli Touretten oireyhtymän etiologiassa [16] . Hiirimallit ja muut tutkimukset ovat osoittaneet, että histamiinin pitoisuuden vähentäminen H3R:ssä aiheuttaa tikkejä , mutta histamiinin lisääminen striatumiin vähentää oireita [12] [17] [18] . Histamiinin (H3-reseptorin) ja dopamiinin sekä muiden välittäjäaineiden välinen vuorovaikutus on tärkeä perusta häiriömekanismin kehittymiselle [19] .

Historia

• 1983 H3 - reseptori tunnistettiin farmakologisesti [20] .
• 1988 H3 - reseptorin havaittiin välittävän serotoniinin vapautumisen estoa rotan aivokuoressa [21] .
• Vuoden 1997 H3 - reseptorien on osoitettu moduloivan iskeemisen norepinefriinin vapautumista eläimissä [22] .
• Vuoden 1999 H3 - reseptori kloonattiin ensimmäistä kertaa [23]
• 2000 H 3 -reseptoria on kutsuttu " sydänlihasiskemian uudeksi rajaksi " [24] .
• Kasvatetaan 2002 H 3 (-/-) -hiiriä (hiiriä, joilla ei ole tätä reseptoria) [25] .

Muistiinpanot

1. ↑ UniProt, Q9Y5N1  (englanti) . Haettu 12. syyskuuta 2017. Arkistoitu alkuperäisestä 13. syyskuuta 2017.
2. ↑ West RE, Zweig A., Shih NY, Siegel MI, Egan RW, Clark MA Kahden H3-histamiinireseptorin alatyypin tunnistaminen   // Molecular Pharmacology : päiväkirja. - 1990. - marraskuu ( osa 38 , nro 5 ) . - s. 610-613 . — PMID 2172771 . Arkistoitu alkuperäisestä 21. marraskuuta 2008.
3. ↑ 1 2 3 Rapanelli, Maximiliano. "Mahtava kaksi: histamiini ja H3-reseptori striataalisen piirin avainmodulaattoreina." Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry 73 (helmikuu 2017): 36–40
4. ↑ 1 2 3 4 Sadek, Bassem, Ali Saad, Adel Sadeq, Fakhreya Jalal ja Holger Stark. "Histamiini H3 -reseptori mahdollisena kohteena kognitiivisille oireille neuropsykiatrisissa sairauksissa." Behavioral Brain Research 312 (lokakuu 2016): 415–430
5. ↑ InterPro: IPR003980 Histamiini H3 -reseptori . InterPro . Euroopan bioinformatiikkainstituutti. Arkistoitu alkuperäisestä 12. syyskuuta 2017. (määrätön)
6. ↑ Attoub S., Moizo L., Sobhani I., Laigneau JP, Lewin MJ, Bado A. H3-reseptori osallistuu kolekystokiniinin estoon ruoan saannissa rotilla  //  Life Sciences : Journal. - 2001. - Kesäkuu ( nide 69 , nro 4 ). - s. 469-478 . - doi : 10.1016/S0024-3205(01)01138-9 . — PMID 11459437 .
7. ↑ Bakker RA Histamiini H3-reseptorin isoformit   // Inflammation Research : päiväkirja. - 2004. - lokakuu ( osa 53 , nro 10 ). - s. 509-516 . - doi : 10.1007/s00011-004-1286-9 . — PMID 15597144 .
8. ↑ name="pmid15341517"> Rouleau A., Héron A., Cochois V., Pillot C., Schwartz JC, Arrang JM Hiiren histamiini H3 -reseptorin kloonaus ja ilmentyminen: todisteita useista isoformeista  //  Journal of Neurochemistry : päiväkirja. - 2004. - syyskuu ( osa 90 , nro 6 ). - s. 1331-1338 . - doi : 10.1111/j.1471-4159.2004.02606.x . — PMID 15341517 .
9. ↑ Krueger KM, Witte DG, Irlanti-Denny L et al. Histamiini H3 -reseptoriligandien G-proteiinista riippuvainen farmakologia: todisteet heterogeenisistä aktiivisen tilan reseptorikonformaatioista  //  J. Pharmacol. Exp. Siellä. : päiväkirja. - 2005. - Heinäkuu ( osa 314 , nro 1 ) - s. 271-281 . doi : 10.1124 / jpet.104.078865 . — PMID 15821027 .
10. ↑ Tedford CE, Phillips JG, Gregory R., Pawlowski GP, Fadnis L., Khan MA, Ali SM, Handley MK, Yates SL Trans-2-[1H-imidatsol-4-yylisyklopropaanijohdannaisten kehittäminen uutena korkeaaffiniteetinä histamiini H3 -reseptoriligandit]  //  The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics : päiväkirja. - 1999. - toukokuu ( nide 289 , nro 2 ). - s. 1160-1168 . — PMID 10215700 . Arkistoitu alkuperäisestä 7. tammikuuta 2009.
11. ↑ Esbenshade TA, Fox GB, Krueger KM et al. A-349821:n, selektiivisen ja tehokkaan ihmisen histamiini-H3-reseptorin antagonistin, farmakologiset ja käyttäytymisominaisuudet   // Biochem . Pharmacol. : päiväkirja. - 2004. - syyskuu ( osa 68 , nro 5 ) . - s. 933-945 . - doi : 10.1016/j.bcp.2004.05.048 . — PMID 15294456 .
12. ↑ 1 2 Bolam, J. Paul ja Tommas J. Ellender. "Histamiini ja striatum." Neuropharmacology 106 (heinäkuu 2016): 74–84
13. ↑ Passani MB, Lin JS, Hancock A., Crochet S., Blandina P. Histamiini H3 -reseptori uutena terapeuttisena kohteena kognitiivisissa ja unihäiriöissä  //  Trends in Pharmacological Sciences : päiväkirja. - Cell Press , 2004. - Joulukuu ( osa 25 , nro 12 ). - s. 618-625 . - doi : 10.1016/j.tips.2004.10.003 . — PMID 15530639 .
14. ↑ Medhurst SJ, Collins SD, Billinton A., Bingham S., Dalziel RG, Brass A., Roberts JC, Medhurst AD, Chessell IP Uudet histamiini-H3-reseptorin antagonistit GSK189254 ja GSK334429 ovat tehokkaita kirurgisesti indusoiduissa ja rotan virusperäisissä malleissa neuropaattisen kivun  (englanniksi)  // Pain : Journal. - 2008. - elokuu ( nide 138 , nro 1 ). - s. 61-9 . - doi : 10.1016/j.pain.2007.11.006 . — PMID 18164820 .
15. ↑ Leurs R., Bakker RA, Timmerman H., de Esch IJ Histamiini H3 -reseptori: geenikloonauksesta H3-reseptorilääkkeisiin  // Nature Reviews  . Drug Discovery  : päiväkirja. - 2005. - Helmikuu ( osa 4 , nro 2 ). - s. 107-120 . - doi : 10.1038/nrd1631 . — PMID 15665857 .
16. ↑ Cox, Joanna H., Stefano Seri ja Andrea E. Cavanna. "Histaminerginen modulaatio Touretten oireyhtymässä." Asiantuntijan lausunto harvinaislääkkeistä 4, nro. 2 (1. helmikuuta 2016): 205–213
17. ↑ Rapanelli, Maximiliano, Luciana Frick, Haruhiko Bito ja Christopher Pittenger. "Tyviganglioiden histamiinimodulaatio patologisen trimmauksen kehittämisessä." Proceedings of the National Academy of Sciences (5. kesäkuuta 2017): 6599–6604
18. ↑ Rapanelli, Maximiliano ja Christopher Pittenger. "Histamiini ja histamiinireseptorit Touretten oireyhtymässä ja muissa neuropsykiatrisissa sairauksissa." Neuropharmacology 106 (heinäkuu 2016): 85–90
19. ↑ Baldan, Lissandra Castellan, Kyle A. Williams, Jean-Dominique Gallezot, Vladimir Pogorelov, Maximiliano Rapanelli, Michael Crowley, George M. Anderson ym. "Histidiinidekarboksylaasin puute aiheuttaa Touretten oireyhtymän: rinnakkaiset havainnot ihmisistä ja hiiristä." Neuron 81, no. 1 (8. tammikuuta 2014): 77–90
20. ↑ Järjestä JM, Garbarg M., Schwartz JC Histamiinireseptorin uuden luokan (H3) välittämä auto-inhibition histamiinireseptori  (englanniksi)  // Nature : Journal. - 1983. - huhtikuu ( nide 302 , nro 5911 ). - s. 832-837 . - doi : 10.1038/302832a0 . — PMID 6188956 .
21. ↑ Schlicker E., Betz R., Göthert M. Histamiini H3 -reseptorivälitteinen serotoniinin vapautumisen esto rotan aivokuoressa  //  Naunyn -Schmiedebergin farmakologian arkisto : päiväkirja. - 1988. - toukokuu ( nide 337 , nro 5 ). - s. 588-590 . - doi : 10.1007/BF00182737 . — PMID 3412497 .
22. ↑ Hatta E., Yasuda K., Levi R. Histamiini H3 -reseptorien aktivointi estää kantajavälitteistä norepinefriinin vapautumista pitkittyneen sydänlihasiskemian ihmismallissa  // The  Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics : päiväkirja. - 1997. - marraskuu ( nide 283 , nro 2 ). - s. 494-500 . — PMID 9353362 . Arkistoitu alkuperäisestä 30. kesäkuuta 2008.
23. ↑ Lovenberg TW, Roland BL, Wilson SJ, Jiang X., Pyati J., Huvar A., ​​Jackson MR, Erlander MG Ihmisen histamiini H3 -reseptorin kloonaus ja toiminnallinen ilmentyminen  //  Molecular Pharmacology : päiväkirja. - 1999. - Kesäkuu ( nide 55 , nro 6 ). - s. 1101-1107 . — PMID 10347254 . Arkistoitu alkuperäisestä 6. syyskuuta 2008.
24. ↑ Levi R., Smith NC Histamiini H(3)-reseptorit: uusi raja sydänlihasiskemiassa  //  The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics : päiväkirja. - 2000. - maaliskuu ( osa 292 , nro 3 ) . - s. 825-830 . — PMID 10688593 . Arkistoitu alkuperäisestä 2. joulukuuta 2008.
25. ↑ Toyota H., Dugovic C., Koehl M., Laposky AD, Weber C., Ngo K., Wu Y., Lee DH, Yanai K., Sakurai E., Watanabe T., Liu C., Chen J. , Barbier AJ, Turek FW, Fung-Leung WP, Lovenberg TW Hiirten, joilla ei ole histamiini H(3)-reseptoreita, käyttäytymisen karakterisointi  //  Molecular Pharmacology : päiväkirja. - 2002. - elokuu ( osa 62 , nro 2 ) . - s. 389-397 . - doi : 10.1124/mol.62.2.389 . — PMID 12130692 .