Raltegraviiri

Raltegraviiri
Kemiallinen yhdiste
IUPAC N-(4-fluoribentsyyli)-5-hydroksi-1-metyyli-2-(2-{[(5-metyyli-1,3,4-oksadiatsol-2-yyli)karbonyyli]amino}-2-propanyyli)- 6-okso-1,6-dihydro-4-pyrimidiinikarboksamidi
Bruttokaava C20H21FN6O5 _ _ _ _ _ _ _
CAS 518048-05-0
PubChem 54671008
huumepankki DB06817
Yhdiste
Luokitus
ATX J05AJ01
Farmakokinetiikka
Biosaatavissa 60 % (FDA)
Plasman proteiineihin sitoutuminen 83 %
Aineenvaihdunta Maksa (UGT1A1)
Puolikas elämä kello 9
Erittyminen ulosteet ja virtsa
Antomenetelmät
oraalinen
 Mediatiedostot Wikimedia Commonsissa

Raltegravir (RAL) , jota myydään tuotenimellä Isentress , on antiretroviraalinen lääke , jota käytetään muiden lääkkeiden kanssa HIV:n/aidsin hoitoon [1] . Sitä voidaan käyttää myös osana altistumisen jälkeistä profylaksia HIV-tartunnan ehkäisemiseksi mahdollisen altistuksen jälkeen [2] . Se otetaan suullisesti [1] .

Yleisiä sivuvaikutuksia ovat unihäiriöt, väsymys, pahoinvointi , korkea verensokeri ja päänsärky . Vakavia sivuvaikutuksia voivat olla allergiset reaktiot , mukaan lukien Stevens-Johnsonin oireyhtymä , rabdomyolyysi ja maksaongelmat. Ei ole selvää, onko lääke turvallista käyttää raskauden tai imetyksen aikana . Raltegraviiri on HIV-integraasijuosteen siirtymisen estäjä, joka estää HIV-integraasin toiminnan , mikä on välttämätöntä viruksen replikaatiolle [2] .

Raltegraviiri hyväksyttiin lääketieteelliseen käyttöön Yhdysvalloissa vuonna 2007 [2] . Se sisältyy WHO:n välttämättömien lääkkeiden malliluetteloon [3] . Saatavilla on myös lamivudiinin/raltegraviirin ja lamivudiinin yhdistelmä [2] .

Historia

Raltegraviiri oli ensimmäinen integraasi-inhibiittori, joka hyväksyttiin Yhdysvalloissa lokakuussa 2007 [4] [5] [6] . Sen on kehittänyt Merck & Co ja julkaissut Summa et ai. julkaisussa Journal of Medicinal Chemistry [7] .

Lääketieteellinen käyttö

Aluksi raltegraviiri hyväksyttiin käytettäväksi vain henkilöillä, joiden infektion havaittiin olevan resistentti muille HAART -lääkkeille [4] . Heinäkuussa 2009 Food and Drug Administration (FDA) myönsi kuitenkin laajennetun hyväksynnän raltegraviirin käytölle kaikilla potilailla [8] . Kuten mikään muu HAART-lääke, raltegraviiri ei todennäköisesti ole stabiili monoterapiana käytettynä HIV:n suuren mutageenisuuden vuoksi. Raltegraviiria otetaan suun kautta kahdesti päivässä [4] .

Joulukuussa 2011 se hyväksyttiin käytettäväksi yli kaksivuotiailla lapsilla, otettiin reseptillä kahdesti päivässä suun kautta otettavan tabletin ohella kahden muun antiretroviraalisen lääkkeen kanssa cocktailin muodostamiseksi (useimmat aikuisten ja lasten HIV-hoito -ohjelmat käyttävät näitä cocktaileja). Raltegraviiria on saatavana pureskeltavassa muodossa, mutta koska nämä kaksi tablettimuotoa eivät ole keskenään vaihdettavissa, purutabletit on hyväksytty käytettäväksi vain 2–11-vuotiaille lapsille. Vanhemmat teini-ikäiset käyttävät aikuisille tarkoitettuja formulaatioita [9] .

Tehokkuus

Yhdistelmähoitoa koskevassa lääketutkimuksessa raltegraviiri osoitti vahvaa ja jatkuvaa antiretroviraalista aktiivisuutta, joka oli samanlainen kuin efavirentsillä viikolla 24 ja 48, mutta se saavutti HIV-1 RNA -tasot nopeammin kuin havaittiin. 24 ja 48 viikon hoidon jälkeen raltegraviiri ei johtanut kokonaiskolesterolin , matalatiheyksisten lipoproteiinikolesterolin tai seerumin triglyseridien nousuun [10] [11] .

Sivuvaikutukset

Raltegraviiri oli yleensä hyvin siedetty, kun sitä käytettiin yhdessä optimoitujen taustahoito-ohjelmien kanssa hoidetuilla potilailla, joilla oli HIV-1-infektio 48 viikon tutkimuksissa [12] .

Toimintamekanismi

Integraasin estäjänä raltegraviiri kohdistuu integraasiin , retroviruksille yhteiseen entsyymiin , joka integroi viruksen geneettistä materiaalia ihmisen kromosomeihin , mikä on tärkeä askel HIV-infektion mallissa. Lääke metaboloituu glukuronidaatiolla [13] .

Tutkimus

Raltegraviiri muuttaa merkittävästi HIV-viruksen dynamiikkaa ja hajoamista, ja tällä alueella tehdään lisätutkimuksia. Kliinisissä tutkimuksissa raltegraviiria saaneet potilaat saavuttivat viruskuorman alle 50 kopiota/ml aikaisemmin kuin potilaat, jotka käyttivät yhtä tehokkaita ei- nukleosidisia käänteiskopioijaentsyymin estäjiä tai proteaasinestäjiä . Tämä tilastollisesti merkitsevä ero viruskuorman vähenemisessä on saanut jotkut HIV-tutkijat alkamaan kyseenalaistamaan pitkäaikaisia ​​oletuksia HIV-viruksen dynamiikasta ja hajoamisesta [14] . Tällä hetkellä tutkitaan raltegraviirin kykyä vaikuttaa viruksen piileviin varastoihin ja mahdollisesti edistää HIV:n hävittämistä [15] .

Tutkimuksen tulokset julkaistiin The New England Journal of Medicine -lehdessä 24.7.2008. Kirjoittajat päättelivät, että "raltegraviiri plus optimoitu taustahoito sai aikaan paremman virussuppression kuin optimoitu taustahoito vähintään 48 viikon ajan" [16] .

Ihmisen sytomegaloviruksen (HCMV) terminaasiproteiinien tutkimukset ovat osoittaneet, että raltegraviiri voi estää herpesvirusten replikaation viruksissa [17] . Tammikuussa 2013 aloitettiin vaiheen II tutkimus raltegraviirin terapeuttisen vaikutuksen arvioimiseksi multippeliskleroosin (MS) hoidossa [18] . Lääke on aktiivinen ihmisen endogeenisiä retroviruksia (HERV) ja mahdollisesti Epstein-Barr-virusta vastaan , joita on ehdotettu uusiutuvan remitoivan MS-taudin patogeneesissä.

Muistiinpanot

  1. ↑ 1 2 Joint Formulary Committee, 2015 , s. 429.
  2. ↑ 1 2 3 4 "Raltegravir Potassium" . American Society of Health-System Pharmacists (8. joulukuuta 2017). Haettu 14. toukokuuta 2021. Arkistoitu alkuperäisestä 14. toukokuuta 2021.
  3. ↑ Maailman terveysjärjestön malliluettelo välttämättömistä lääkkeistä: 21. lista 2019 . - Geneve: Maailman terveysjärjestö, 2019. - ISBN WHO/MVP/EMP/IAU/2019.06. Lisenssi: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.
  4. ↑ 1 2 3 "Isentressin lääkehyväksyntäpaketti" . Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkevirasto (FDA) (22. helmikuuta 2008). Haettu 14. toukokuuta 2021. Arkistoitu alkuperäisestä 31. tammikuuta 2017.
  5. ↑ "FDA:n hyväksyntä Isentressille (raltegravir)" . fda.gov (12/10/2007). Haettu 14. toukokuuta 2021. Arkistoitu alkuperäisestä 31. tammikuuta 2017.
  6. ↑ Durrant, Jacob D.; McCammon, J. Andrew (28. lokakuuta 2011). "Molekyylidynamiikan simulaatiot ja lääkekehitys" . BMC Biology . 9 (1):71 . doi : 10.1186/1741-7007-9-71 . PMC  3203851 . PMID  22035460 .
  7. ↑ Summa V, Petrocchi A, Bonelli F, Crescenzi B, Donghi M, Ferrara M, et ai. (6. maaliskuuta 2008). "Löydettiin raltegraviiri, tehokas, selektiivinen, oraalisesti biosaatavissa oleva HIV-integraasi-inhibiittori HIV-AIDS-infektion hoitoon." Journal of Medicinal Chemistry . 51 (18): 5843-5855. DOI : 10.1021/jm800245z . PMID  18763751 .
  8. ↑ Ransdell Pierson. "PÄIVITYS 2-FDA hyväksyy Merckin Isentress HIV -lääkkeen käytön laajentamisen . " Reuters (10. heinäkuuta 2009). Haettu 14. toukokuuta 2021. Arkistoitu alkuperäisestä 14. toukokuuta 2021.
  9. ↑ Joseph Bennington-Castro. "Mikä on HIV/AIDS? Oireet, syyt, diagnoosi, hoito ja ehkäisy" . dailyhealth.com (11. marraskuuta 2019). Haettu 14. toukokuuta 2021. Arkistoitu alkuperäisestä 16. toukokuuta 2021.
  10. ↑ Markowitz M, Nguyen BY, Gotuzzo E, et ai. (2007). "HIV-1-integraasi-inhibiittorin raltegraviirin nopea ja kestävä antiretroviraalinen vaikutus osana yhdistelmähoitoa potilailla, jotka eivät ole saaneet hoitoa HIV-1-infektiolla: tulokset 48 viikkoa kestäneestä kontrolloidusta tutkimuksesta." J. Acquir. Immuunivaje. Syndr . 46 (2): 125-33. DOI : 10.1097/QAI.0b013e318157131c . PMID  17721395 .
  11. ↑ Stephenson J (2007). "Uusien HIV-lääkkeiden tukemat tutkijat: laajentavat lääkearsenaalia resistenttejä viruksia vastaan". JAMA . 297 (14): 1535-6. DOI : 10.1001/jama.297.14.1535 . PMID  17426263 .
  12. ↑ Croxtall JD, Keam SJ (2009). Raltegraviiri . huumeet . 69 (8): 1059-75. DOI : 10.2165/00003495-200969080-00007 . PMID  19496631 . Arkistoitu alkuperäisestä 2011-10-08 . Haettu 14.5.2021 . Käytöstä poistettu parametri |deadlink=( ohje )
  13. ↑ Edwin DeJesus, MD "HIV Antiretroviral Agents in Development" . www.thebody.com (30. maaliskuuta 2006). Haettu 14. toukokuuta 2021. Arkistoitu alkuperäisestä 4. kesäkuuta 2020.
  14. ↑ Graeme Moyle, MD "Nopeampi virusten hajoaminen raltegravirilla" . www.thebodypro.com (24. heinäkuuta 2007). Haettu 14. toukokuuta 2021. Arkistoitu alkuperäisestä 6. elokuuta 2020.
  15. ↑ "MK-0518:n (raltegraviirin) vaikutus HIV-1-viruksen latenssiin potilailla, joilla on aiemmin ollut täydellinen virussuppressio" . klinikan trials.gov (6. marraskuuta 2007). Haettu 14. toukokuuta 2021. Arkistoitu alkuperäisestä 14. toukokuuta 2021.
  16. ↑ Steigbigel RT, Cooper DA, Kumar PN, et ai. (heinäkuu 2008). "Raltegraviiri optimoidun taustahoidon kanssa resistentille HIV-1-infektiolle". N. Engl. J. Med . 359 (4): 339-54. DOI : 10.1056/NEJMoa0708975 . PMID  18650512 .
  17. ↑ "AIDS-lääke voi olla tehokas herpesvirusta vastaan" . ScienceDaily (24. syyskuuta 2010). Haettu 14. toukokuuta 2021. Arkistoitu alkuperäisestä 5. maaliskuuta 2016.
  18. ↑ Raltegravir (Isentress) -pilottitutkimus uusiutuvassa multippeliskleroosissa (INSPIRE) . klinikan trials.gov (14. tammikuuta 2013). Haettu 14. toukokuuta 2021. Arkistoitu alkuperäisestä 6. elokuuta 2020.

Kirjallisuus