| Valasikloviiri | |
|---|---|
| Kemiallinen yhdiste | |
| Bruttokaava | C13H20N6O4 _ _ _ _ _ _ _ |
| CAS | 124832-26-4 |
| PubChem | 135398742 |
| huumepankki | 00577 |
| Yhdiste | |
| Luokitus | |
| ATX | J05AB11 |
| Antomenetelmät | |
| suullisesti | |
| Muut nimet | |
| valtrex | |
| Mediatiedostot Wikimedia Commonsissa | |
Valasikloviiri ( lat. Valaciclovir ) on lääkeaine, viruslääke .
Ihmiskehossa valasykloviiri muuttuu nopeasti ja täydellisesti asykloviiriksi valasykloviirihydrolaasientsyymin vaikutuksesta. Asykloviirilla on in vitro spesifinen estävä vaikutus herpes simplex -viruksia (HSV) tyyppejä 1 ja 2, varicella zoster -virusta (VZV), sytomegalovirusta (CMV), Epstein-Barr-virusta (EBV) ja ihmisen herpesvirustyyppiä 6 vastaan. Asykloviiri estää virus-DNA:n synteesiä heti fosforylaation ja asykloviiritrifosfaatin aktiiviseksi muotoksi muuttumisen jälkeen. Fosforylaation ensimmäinen vaihe vaatii virusspesifisten entsyymien aktiivisuutta. HSV:lle, VZV:lle ja EBV:lle tämä entsyymi on viruksen tymidiinikinaasi , jota esiintyy viruksen infektoimissa soluissa. Osittainen selektiivisyys fosforylaatiolle on säilynyt sytomegaloviruksessa ja välittyy fosfotransferaasigeenituotteen UL 97 kautta. Asykloviirin aktivaatio spesifisellä virusentsyymillä selittää sen selektiivisyyden suuressa määrin.
Asykloviirin fosforylaatioprosessi (muuntaminen monofosfaatista trifosfaatiksi) saatetaan päätökseen solukinaasien toimesta . Asikloviiritrifosfaatti estää kilpailevasti viruksen DNA-polymeraasia ja nukleosidianalogina integroituu virus - DNA :han , mikä johtaa pakolliseen ketjun katkeamiseen, DNA-synteesin pysähtymiseen ja siten viruksen replikaation estämiseen.
Immuunivajautuneilla potilailla HSV ja VZV, joiden herkkyys valasikloviirille on alentunut, ovat erittäin harvinaisia, mutta niitä voi joskus esiintyä potilailla, joiden immuunivaste on heikentynyt , kuten potilailla , joille on tehty luuydinsiirto, jotka saavat kemoterapiaa pahanlaatuisten kasvainten vuoksi ja joilla on HIV -infektio . Resistenssi johtuu yleensä tymidiinikinaasin puutteesta , mikä johtaa viruksen ylilevitykseen isännässä. Joskus herkkyyden heikkeneminen asykloviirille johtuu viruskantojen esiintymisestä, jotka rikkovat viruksen tymidiinikinaasin tai DNA-polymeraasin rakennetta. Näiden viruslajikkeiden virulenssi muistuttaa sen villikannan virulenssia.
Oraalisen annon jälkeen valasykloviiri imeytyy hyvin ruoansulatuskanavasta ja muuttuu nopeasti ja lähes kokonaan asykloviiriksi ja valiiniksi . Tätä transformaatiota katalysoi ihmisen maksasta eristetty valasiklovirhydralaasi - entsyymi . Valasykloviirin kerta-annoksen 250–2000 mg:n annoksen jälkeen asikloviirin keskimääräinen huippupitoisuus plasmassa terveillä vapaaehtoisilla, joilla on normaali munuaistoiminta, on 10–37 μmol (2,2–8,3 μg/ml), ja keskimääräinen aika tämän saavuttamiseen on pitoisuus on 1-2 tuntia. Käytettäessä valasykloviiria annoksella 1000 mg, asykloviirin biologinen hyötyosuus on 54%, eikä se riipu ruuan saannista. Valasykloviirin huippupitoisuus plasmassa on vain 4 % asykloviirin pitoisuudesta, mediaaniaika sen saavuttamiseen on 30-100 minuuttia annoksen jälkeen, 3 tunnin kuluttua huippupitoisuuden taso pysyy samana tai laskee. Valasykloviirilla ja asykloviirillä on samanlaiset farmakokineettiset parametrit suun kautta antamisen jälkeen. Valasikloviiri sitoutuu plasman proteiineihin hyvin vähän (vain 15 %). Potilailla, joilla on normaali munuaisten toiminta, asykloviirin puoliintumisaika plasmassa on noin 3 tuntia valasikloviirin ottamisen jälkeen, ja potilailla, joilla on loppuvaiheen munuaissairaus, keskimääräinen puoliintumisaika on noin 14 tuntia. Valasykloviiri erittyy elimistöstä virtsaan pääasiassa asykloviirin muodossa (yli 80 % annoksesta) ja asykloviiri-9-karboksimetoksimetyyliguaniinin metaboliitin muodossa, alle 1 % lääkkeestä eliminoituu muuttumattomana.
Raskauden loppuvaiheessa jatkuva päivittäinen pinta-ala käyrän alla (alue plasman pitoisuus/aika-suhteen käyrän alapuolella) 1000 mg:n valasikloviirin ottamisen jälkeen oli noin 2 kertaa suurempi kuin asykloviiri-annoksella 1200 mg päivässä. Valtrexin ottaminen annoksella 1000 mg tai 2000 mg ei vaikuta valasikloviirin jakautumiseen ja farmakokineettisiin parametreihin HIV-tartunnan saaneilla potilailla verrattuna terveisiin henkilöihin. Elinsiirtopotilailla, jotka saavat valasykloviiria annoksella 2000 mg 4 kertaa vuorokaudessa, asikloviirin huippupitoisuus on yhtä suuri tai suurempi kuin terveillä vapaaehtoisilla, jotka saavat saman lääkeannoksen, ja heidän päivittäinen käyrän alla oleva pinta-ala on huomattavasti suurempi. .
Aikuiset: Valasikloviiria annetaan annoksena 1000 mg 3 kertaa vuorokaudessa 7 päivän ajan
Aikuiset: Valasikloviiri on määrätty annoksella 500 mg 2 kertaa päivässä. Jos uusiutuminen tapahtuu, hoitoa tulee jatkaa 3 tai 5 päivää. Vakavammissa primaaritapauksissa hoito tulee aloittaa mahdollisimman aikaisin ja sen kestoa pidentää 5 päivästä 10 päivään. HSV: n uusiutumisen yhteydessä ihanteellinen on valasikloviirin nimittäminen prodromaalijaksolla tai välittömästi taudin ensimmäisten oireiden ilmaantumisen jälkeen.
Vaihtoehtoisena herpes labialis -hoitona valasikloviiri 2 g kahdesti päivässä on tehokas. Toinen annos tulee ottaa noin 12 tuntia (mutta aikaisintaan 6 tuntia) ensimmäisen annoksen jälkeen. Tätä annostusohjelmaa käytettäessä hoidon kesto ei saa ylittää yhtä päivää, koska sen ei ole osoitettu tuottavan kliinisiä lisähyötyjä. Hoito tulee aloittaa varhaisimmista häpykuumeen oireista ( eli pistelystä, kutinasta, polttelusta).
Aikuiset: Potilaille, joiden immuunivaste on heikentynyt, valasikloviiria annetaan 500 mg kerran vuorokaudessa. Potilailla, joilla on erittäin usein pahenemisvaiheita (10 tai enemmän vuodessa), lisävaikutus voidaan saavuttaa määräämällä valasykloviiria 500 mg:n vuorokausiannoksena jaettuna 2 annokseen (250 mg 2 kertaa päivässä). Aikuisille potilaille, joilla on immuunipuutos, suositeltu valasikloviiriannos (Valvir, Valtrex) on 500 mg 2 kertaa päivässä. Hoidon kesto on 4-12 kuukautta.
Infektoituneilla heteroseksuaalisilla immuunipuutteisilla aikuisilla, joilla on enintään 9 pahenemisvaihetta vuodessa, valasikloviiri tulee ottaa 500 mg kerran vuorokaudessa vuoden ajan tai useammin joka päivä säännöllisen sukupuoliyhteyden yhteydessä, epäsäännöllisen sukupuoliyhteyden yhteydessä valasikloviirihoito tulee aloittaa 3 päivää ennen aiottua seksuaalista kontaktia. . Tietoja infektioiden ehkäisystä muissa potilasryhmissä ei ole.
Annokset aikuisille ja nuorille (yli 12-vuotiaille): Valasikloviiria suositellaan määrättäväksi 2 g 4 kertaa vuorokaudessa mahdollisimman pian elinsiirron jälkeen. Annosta tulee pienentää kreatiniinipuhdistuman mukaan. Hoidon kesto on 90 päivää, mutta suuren riskin potilailla hoito voi olla pidempi.
Valasikloviiri on vasta-aiheinen potilaille, jotka ovat yliherkkiä valasikloviirille, asykloviirille tai jollekin lääkkeen apuaineelle. Sitä tulee käyttää varoen kliinisesti merkittävissä HIV-infektion muodoissa.
Teratogeenisuus : ei ole teratogeenistä vaikutusta rotilla ja kaniineilla, se metaboloituu lähes kokonaan asykloviirin muodostumisen myötä. Asykloviirin ihonalainen anto tavanomaisissa teratogeenisuustesteissä ei aiheuttanut teratogeenisia vaikutuksia rotilla ja kaniineilla. Rotilla tehdyissä lisätutkimuksissa havaittiin sikiön kehityshäiriöitä, kun lääkettä annettiin ihonalaisesti annoksilla, jotka nostivat asykloviirin pitoisuutta plasmassa jopa 100 μg / ml ja myrkyllisiä vaikutuksia äidin kehoon.
Hedelmällisyys : Suun kautta annettu valasikloviiri ei heikentänyt uros- tai naarasrottien hedelmällisyyttä.
Raskaus : Valasikloviirin käytöstä raskauden aikana ei ole riittävästi tietoa. Valasikloviiria tulee käyttää raskauden aikana vain, jos mahdollinen hyöty on suurempi kuin mahdollinen riski. Valtrexia tai Zoviraxia (asikloviiri on valasikloviirin aktiivinen metaboliitti) saaneiden naisten raskauden lopputulosta koskevat rekisteröintitiedot eivät osoittaneet synnynnäisten epämuodostumien määrän lisääntymistä heidän lapsillaan verrattuna yleiseen väestöön. Koska rekisterissä on pieni määrä naisia, jotka ovat käyttäneet valasikloviiria raskauden aikana, luotettavia ja varmoja johtopäätöksiä valasikloviirin turvallisuudesta raskauden aikana ei voida tehdä.
Imetys : Valasikloviirin päämetaboliitti, asikloviiri, erittyy äidinmaitoon. Kun valasykloviiri annettiin 500 mg:n annoksella suun kautta, asikloviirin maksimipitoisuus (C max ) rintamaidossa oli 0,5-2,3 kertaa (keskimäärin 1,4 kertaa) suurempi kuin vastaavat asykloviiripitoisuudet äidin plasmassa. Rintamaidosta löydetyn asykloviirin AUC:n suhde äidin plasman asykloviirin AUC-arvoon vaihteli välillä 1,4–2,6 (keskiarvo 2,2). Asikloviirin keskimääräinen pitoisuus rintamaidossa oli 2,24 µg/ml (9,95 µgM). Kun äiti ottaa valasykloviiria annoksella 500 mg 2 kertaa vuorokaudessa, lapsi altistuu samoille asykloviirin vaikutuksille kuin annettaessa suun kautta annoksella noin 0,61 mg/kg/vrk. Asykloviirin puoliintumisaika rintamaidosta on sama kuin plasmasta. Muuttumattomana valasikloviiria ei havaittu äidin plasmasta, rintamaidosta tai lapsen virtsasta.
Valasikloviiria tulee käyttää varoen imettäville naisille. Zoviraxin suonensisäistä antoa annoksella 30 mg/kg/vrk käytetään kuitenkin vastasyntyneillä herpes simplex -viruksen aiheuttamien sairauksien hoitoon.
Haittavaikutukset on lueteltu alla tärkeimpien järjestelmien ja elinten ja esiintymistiheyden mukaan. [1] Hermoston häiriöt
Ruoansulatuskanavan häiriöt
Markkinoille tulon jälkeiset tiedot Veri- ja imunestejärjestelmän häiriöt
Immuunijärjestelmän häiriöt
Mielenterveyden häiriöt ja hermoston häiriöt
Yllä luetellut oireet ovat palautuvia, ja niitä havaitaan yleensä potilailla, joilla on heikentynyt munuaisten toiminta tai muiden altistavien tilojen taustalla. Elinsiirtopotilailla, jotka saavat suuria annoksia (8 g päivässä) Valtrexia CMV-infektion ehkäisyyn, neurologisia reaktioita kehittyy useammin kuin pienempiä annoksia käytettäessä. Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina
Ruoansulatuskanavan häiriöt
Maksa- ja sappisairaudet
Ihon ja ihonalaisen kudoksen häiriöt
Munuaisten ja virtsateiden häiriöt
Muut: Potilailla, joiden vastustuskyky on vakavasti heikentynyt, erityisesti potilailla, joilla on pitkälle edennyt AIDS ja jotka ovat saaneet suuria valasikloviiriannoksia (8 g päivässä) pitkän aikaa, on esiintynyt munuaisten vajaatoimintaa, mikroangiopaattista hemolyyttistä anemiaa ja trombosytopeniaa (joskus yhdistelmänä). ). Samanlaisia komplikaatioita on havaittu potilailla, joilla on samat sairaudet, mutta jotka eivät saaneet valasikloviiria.
Kliinisesti merkittäviä yhteisvaikutuksia ei ole osoitettu. Asikloviiri eliminoituu virtsaan pääosin muuttumattomana ja erittyy aktiivisesti munuaistiehyissä. 1 gramman valasykloviiria, simetidiiniä ja probenesidiä, jotka estävät tubulaarisen erityksen, lisäävät asykloviirin AUC-arvoa ja vähentävät sen munuaispuhdistumaa. Tämä valasykloviiriannos ei kuitenkaan vaadi säätöä asykloviirin laajan terapeuttisen indeksin vuoksi. Varovaisuutta on noudatettava käytettäessä samanaikaisesti Valtrexia suurempina annoksina (4 g päivässä) ja lääkkeitä, jotka kilpailevat asykloviirin kanssa eliminaatioreitistä, koska on olemassa uhka toisen tai molempien lääkkeiden plasmapitoisuuden noususta tai niiden aineenvaihduntatuotteet. Asykloviirin ja mykofenolaattimofetiilin inaktiivisen metaboliitin, immunosuppressiivisen lääkkeen, AUC:n on havaittu lisääntyneen, kun näitä lääkkeitä käytetään samanaikaisesti. Varovaisuutta on myös noudatettava (seuraa munuaisten toiminnan muutoksia), kun valasikloviiriä käytetään suurempina annoksina (4 g päivässä tai enemmän) muihin munuaisten toimintaan vaikuttavien lääkkeiden (esim. siklosporiini, takrolimuusi) kanssa.
| Viruslääkkeet systeemiseen käyttöön - ATC -J05 | ||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| ATC -luokituksen mukaan | ||||||||||||||||||||||||||
| ||||||||||||||||||||||||||
| Muut luokittelemattomat lääkkeet | ||||||||||||||||||||||||||