Erytropoietiini (hemopoietiini) (myös englanniksi erythropoietin, EPO ) on yksi munuaishormoneista (erittyy myös maksan perisinusoidisissa soluissa), joka säätelee erytropoieesia eli punasolujen (erytrosyyttien) muodostumista. Kemiallisesti se on glykoproteiini . Käytetään parannuskeinona . Urheilussa se on doping . Ihmisen EPO:n paino on ~34 kDa.
Eksogeeninen erytropoietiini tuotetaan molekyylikloonauksella soluviljelmässä.
Vuonna 1905 pariisilainen lääketieteen professori Paul Carnot ja hänen assistenttinsa Clotilde Deflandre ehdottivat, että hormonit säätelevät punasolujen tuotantoa. Suoritettuaan kokeita kaneilla, joista oli otettu verta, Carnot ja Deflandre havaitsivat hematopoieettisen tekijän, nimeltään hematopoietiini, punasolujen lisääntymisen kaneilla. Eva Bonsdorff ja Eva Jalavisto jatkoivat punasolujen tuotannon tutkimista ja antoivat myöhemmin hemotrooppiselle aineelle nimen erytropoietiini. K. R. Reismanin ja Allan J. Erslevin tekemät lisätutkimukset EPO:n olemassaolosta osoittivat, että veressä kiertää tietty aine, joka voi stimuloida punasolujen tuotantoa ja lisätä hematokriittiä. Tämä aine lopulta puhdistettiin ja vahvistettiin erytropoietiiniksi, mikä avasi uusia mahdollisuuksia EPO:n käytölle sairauksissa, kuten anemiassa.
Hematologi John Adamson ja nefrologi Joseph W. Eshbach ovat havainneet erilaisia munuaisten vajaatoiminnan muotoja ja luonnollisen hormonin EPO:n roolia punasolujen muodostumisessa. Tutkiessaan lampaita ja muita eläimiä 1970-luvulla kaksi tiedemiestä havaitsi, että erytropoietiini stimuloi punasolujen tuotantoa luuytimessä ja voi johtaa anemian hoitoon ihmisillä. Vuonna 1968 Goldwaser ja Kung aloittivat työnsä ihmisen EPO:n puhdistamiseksi. Vuoteen 1977 mennessä he olivat onnistuneet saamaan aikaan sen, että jopa hyvin pieni määrä ainetta, joka on noin milligrammaa, voitiin puhdistaa 95 prosentin puhtauteen. Puhdas EPO mahdollistaa aminohapposekvenssin tunnistamisen ja geenin eristämisen. Myöhemmin NIH :n rahoittama tutkija Columbian yliopistosta löysi tavan syntetisoida erytropoietiinia. Tekniikan patentoi Columbia University ja lisensoi Amgen (yhdysvaltalainen monikansallinen biolääkeyhtiö). Kiistat alkoivat palkintojen oikeudenmukaisesta jaosta, koska Amgenin työtä rahoitti NIH, eikä kukaan rahoittanut Goldwasserin työtä.
Vuonna 1980 Adamson, Joseph W. Eshbach, Joan S. Egri, Michael R. Downing ja Jeffrey K. Brown suorittivat kliinisen tutkimuksen Northwest Kidney Centerissä [1] epogeenin (epoetiini alfa) keinotekoisella muodolla. kirjoittanut Amgen [2] . Kokeilu onnistui ja tulokset julkaistiin New England Journal of Medicine -lehdessä tammikuussa 1987.
Vuonna 1985 Lin ym. eristivät ihmisen erytropoietiinigeenin faagigenomikirjastosta ja pystyivät karakterisoimaan sen tutkimusta ja tuotantoa varten. Heidän tutkimuksensa osoittivat, että erytropoietiinigeeni koodaa EPO:n tuotantoa nisäkässoluissa, mikä on biologisesti aktiivista in vivo ja keinotekoisessa ympäristössä . Pian tämän jälkeen alettiin valmistaa rekombinanttia ihmisen erytropoietiinia (RhEpo) aneemisten potilaiden hoitoon.
Vuonna 1989 Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkevirasto hyväksyi epogeenin käytön kliinisessä käytännössä, jota käytetään edelleen.
Erytropoietiini on fysiologinen erytropoieesin stimulantti . Sitä erittyy munuaisissa ja maksan perisinusoidisissa soluissa. Maksan erytropoietiinin tuotanto on vallitsevaa sikiön ja synnytyksen aikana, kun taas munuaisten eritys on vallitsevaa aikuisiässä. Se aktivoi mitoosin ja punasolujen kypsymisen erytrosyyttien esisoluista. Erytropoietiinin eritys munuaisissa lisääntyy verenhukan, erilaisten aneemisten tilojen (raudan, folaatin ja B12:n puutosanemia, luuydinvaurioihin liittyvä anemia jne.), munuaisiskemian (esimerkiksi traumaattisen sokin) ja hypoksisten tilojen yhteydessä. .
Erytropoietiinin eritys munuaisissa lisääntyy myös glukokortikoidien vaikutuksesta , mikä on yksi mekanismeista nopeaan hemoglobiinipitoisuuden ja happea tuottavan veren kapasiteetin nousuun stressaavissa olosuhteissa. Hemoglobiinitaso ja punasolujen määrä veressä nousevat muutaman tunnin sisällä eksogeenisen erytropoietiinin käyttöönotosta.
Erytropoietiini lisää luuytimen raudan , kuparin , B12-vitamiinin ja folaatin kulutusta, mikä johtaa plasman raudan, kuparin ja B12-vitamiinin pitoisuuksien laskuun sekä kuljetusproteiinien - ferritiinin ja transkobalamiinin - pitoisuuksien laskuun .
Erytropoietiini lisää systeemistä verenpainetta . Se lisää myös veren viskositeettia lisäämällä punasolujen ja plasman suhdetta.
Erytropoietiinin muodostumisen määräävä tekijä on koko kehon ja erityisesti munuaisten happijärjestelmä. Rakenteellinen perusta tämän toiminnon suorittamiselle on hemipitoinen proteiini - sytokromi . Tämän proteiinin oksimuoto estää IGF-1:n (hypoksian aiheuttaman tekijän) tuotantoa, joka tapahtuu, kun munuaisten paine laskee 40:stä 20 mmHg:iin. Taide.
Pelkistynyt muoto johtaa IGF-1:n aktiivisuuden lisääntymiseen, minkä seurauksena erytropoietiinin ilmentyminen kehittyy. Entsyymien ( fosfolipaasi , joka lisää prostaglandiinien aktiivisuutta) aktivoituminen stimuloi erytropoietiinin tuotantoa.
Erytropoietiinin on osoitettu vaikuttavan sitoutumalla erytropoietiinireseptoriin (EpoR) .
Erytropoietiini on erittäin glykosyloitunut (40 % kokonaismolekyylipainosta); puoliintumisaika veressä on noin viisi tuntia. Puoliintumisaika voi vaihdella endogeenisissa ja erilaisissa rekombinanttimuodoissa.
EPO sitoutuu erytropoietiinireseptoriin progenitorisolujen pinnalla ja aktivoi JAK2 [3] -signalointisarjan.
Erytropoietiinireseptorin erittäin aktiivinen ekspressio paikantaa erytroidiset esisolut.
Progenitorisolut ovat erittäin herkkiä erytropoietiinille. Vaikka on näyttöä siitä, että erytropoietiinireseptoreita sijaitsee useissa muissa kudoksissa (sydämessä, lihaksissa, munuaisissa, hermokudoksessa), näiden tutkimusten tulosten luotettavuutta vääristää vasta-aineiden (anti- EpoR). Kontrolloiduissa olosuhteissa suoritetut kokeet eivät ole vahvistaneet reseptorin läsnäoloa näissä kudoksissa. Veressä punasolut eivät itse reagoi erytropoietiinireseptoriin. Veren punasolujen eliniän epäsuora riippuvuus veriplasman erytropoietiinitasosta havaittiin kuitenkin.
Rekombinanttia erytropoietiini alfaa käytetään laajalti anemian korjaamiseen eri sairauksissa [4] :
Sitä käytetään lääkärin valvonnassa. Johdanto - suonensisäisesti ja ihonalaisesti. Hoidon tavoitteena on saavuttaa hematokriittitaso 30-35 % ja hemoglobiinitaso 110-125 g/l. Näitä veriarvoja tulee seurata kerran viikossa. Lääkkeen annosta ei saa suurentaa useammin kuin kerran 14-30 päivän välein, kun taas enimmäisannos ei saa ylittää 900 IU / kg / viikko (300 IU 3 kertaa viikossa). Kun hemoglobiinin tavoitetaso on saavutettu, annosta pienennetään. Tätä lääkettä käytettäessä 2 kuukauden käytön jälkeen voidaan havaita raudan, foolihapon ja B 12 -vitamiinin puute (korjataan lääkkeillä). Valtimopaineen hallinta on välttämätöntä.
On raportoitu erytropoietiinivalmisteiden käytöstä valmisteltaessa ruoansulatuskanavan elinten leikkauksia ilman luovuttajan veren komponenttien käyttöä [5] [6] .
Erytropoietiinia käytetään laittomasti stimulanttina ( dopingina ) joissakin urheilulajeissa (pyöräily, hevosurheilu, nyrkkeily, juoksu, kilpakävely, murtomaahiihto, ampumahiihto, triathlon ja muut). Lihasten kyky kestää kestävyysharjoitusta riippuu hapen saannista. Siksi tärkein syy siihen, miksi urheilijat käyttävät tätä stimulanttia, on parantaa hapen toimitusta lihaksiin.
Erytropoietiinin käytön seurauksena kuuluisa amerikkalainen pyöräilijä Lance Armstrong sai vuonna 2012 elinkautisen kilpailukiellon dopingista ja häneltä evättiin kaikki tittelit vuodesta 1998 lähtien [7] . Yhdysvaltain antidopingvirasto (USADA) julkaisi yli 200-sivuisen raportin lokakuussa 2012 [8] , jossa selitetään yksityiskohtaisesti dopingtestien huijausjärjestelmiä ja erytropoietiinin käyttöä ja paljon muuta. Lisäksi raportti osoittaa, että Lance Armstrong oli myös dopinglääkkeiden jakelija kollegoidensa keskuudessa [9] .
| Endokriiniset järjestelmät : peptidi- ja steroidihormonit | |||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| endokriiniset rauhaset |
| ||||||||||||||||||
| Ei-endokriininen. rauhaset | Gastroenteropankreaattinen endokriininen järjestelmä Vatsa gastriini greliini 12-renkainen CCK gip sekretiini motiliini Vasoaktiivinen suolen peptidi (VIP) Ileum enteroglukagoni Maksa / muu Insuliinin kaltainen kasvutekijä IGF-1 , IGF-2 Rasvakudos leptiini adiponektiini vastustaa Luuranko Osteokalsiini munuaiset JGA reniini peritubulaariset solut EPO kalsitrioli prostaglandiini Sydän natriureettinen peptidi ANP , BNP | ||||||||||||||||||
| Antianemialääkkeet - ATC-koodi: B03 | ||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| ||||||||||||
| ||||||||||||
| ||||||||||||