Wilsonin tauti - Konovalov

Wilson-Westphal-Konovalovin tauti (hepatocerebraalinen dystrofia, hepatolentikulaarinen rappeuma, Westphal-Wilsonin tauti) on synnynnäinen kupariaineenvaihdunnan häiriö, joka johtaa vakaviin keskushermoston ja sisäelinten vaurioihin. Diagnosoitu 5-10 %: lla esikoulu- ja kouluikäisistä maksakirroosipotilaista . Sairaus tarttuu autosomaalisesti resessiivisesti . ATP7B - geeni , jonka mutaatiot aiheuttavat taudin, sijaitsee 13. kromosomissa (alue 13q14-q21).

Historia

Englantilainen neurologi Samuel Wilson ( eng.  S. Wilson - Wilsonin normatiivisempi siirto) (1878 - 1937) kuvasi vuonna 1912 hepato-aivodystonialle tyypillisiä muutoksia aivoissa, totesi maksakirroosin jatkuvan esiintymisen ja antoi kuvaus uuden taudin klinikasta, jota hän kutsui progressiiviseksi linssirappeumaksi (lat. lenticularis lenticularis).

Sairauden pääoireina havaittiin erilaiset raajojen ja vartalon tahattomat liikkeet, jäykkyyteen johtava lihasjäykkyys, dysfagia ja dysartria , mielialapurkaukset ja joskus mielenhäiriöt, mutta pyramidikanavan vaurioista ei ollut merkkejä. Jo aikaisemmin K. Westphal ( 1883 ) ja A. Strümpel ( 1898 ) kuvasivat sairautta, jota kutsuttiin "pseudoskleroosiksi" sen kliinisen samankaltaisuuden vuoksi multippeliskleroosin kanssa. Sairaudelle oli tunnusomaista laajalle levinneet, lakaistavat, rytmiset tahattomat liikkeet, lisääntynyt lihasjänteys, amimia , dysartria ja vakavat mielenterveyden häiriöt aina sellaiseen älylliseen häiriöön kuin dementia .

Myöhemmin kävi ilmi, että progressiivinen linssirappeuma ja pseudoskleroosi ovat saman taudin eri muotoja, joita Gall (1921) kutsui hepatolentikulaariseksi degeneraatioksi. Muutokset aivoissa sen mukana ei kuitenkaan koskaan rajoitu linssimäisiin ytimiin, ja ne ovat usein vielä selvempiä aivojen muissa osissa.

Vuonna 1960 Neuvostoliiton neuropatologi N. V. Konovalov ehdotti nimeä "hepatocerebraalinen dystrofia", laajensi merkittävästi ymmärrystä tämän taudin patofysiologiasta, patogeneesistä ja klinikasta ja tunnisti 4 hermoston ja yhden vatsan vaurion muotoa. [yksi]

Epidemiologia

Sitä esiintyy keskimäärin väestössä 3:100 000 esiintymistiheydellä. Esiintyvyys on suurempi niiden kansallisuuksien joukossa, joissa sukulaisuusavioliitto on yleistä. Sekä miehet että naiset kärsivät yhtäläisesti keskimääräinen debyytti-ikä 11-25 vuotta. Sairauden ilmenemiselle ovat tärkeitä maksaan vaikuttavat eksogeeniset vaikutukset - myrkytys ja infektio .

Genetiikka

Geeni, jonka mutaatiot johtavat Wilson-Konovalovin tautiin ( ATP7B ), sijaitsee 13. kromosomin pitkässä haarassa (13q14.3). Geeni koodaa P-tyypin ATPaasia , joka kuljettaa kuparia sappeen ja liittää sen seruloplasmiiniin [2] . 10 %:ssa tapauksista mutaatiota ei havaita [3] .

Vaikka lähes 300 ATP7B- mutaatiota on kuvattu , useimmissa populaatioissa Wilsonin tauti johtuu pienestä määrästä populaatiospesifisiä mutaatioita. Esimerkiksi länsimaisilla populaatioilla H1069Q-mutaatio ( histidiinin korvaaminen glutamiinilla proteiinin kohdassa 1069) esiintyy 37-63 %:ssa tapauksista, kun taas Kiinassa tämä mutaatio on hyvin harvinainen ja R778L ( arginiinin korvaaminen leusiinilla klo. asema 778) on yleisempi. Mutaatioiden vaikutuksesta taudin etenemiseen tiedetään suhteellisen vähän, vaikka jotkut tutkimukset ovat osoittaneet, että H1069Q-mutaatio viittaa myöhempään neurologisten oireiden ilmaantuvuuteen [2] [4] .

Normaalit vaihtelut PRNP -geenissä voivat muuttaa taudin kulkua pidentämällä taudin alkamisikää ja vaikuttamalla kehittyvien oireiden tyyppiin. Tämä geeni koodaa prioniproteiinia, joka on aktiivinen aivoissa ja muissa kudoksissa ja jonka uskotaan myös osallistuvan kuparin kuljetukseen [5] .

Sairaudella on autosomaalinen resessiivinen perinnöllinen tapa. Toisin sanoen potilaan on saatava viallinen geeni molemmilta vanhemmilta (katso kuva). Ihmisiä, joilla on vain yksi mutatoitunut geeni (heterotsygootit), kutsutaan kantajiksi. Heille saattaa kehittyä lieviä kupariaineenvaihdunnan häiriöitä [6] .

Patogeneesi

Kupari suorittaa monia toimintoja kehossa. Se toimii pääasiassa kofaktorina useille entsyymeille, kuten seruloplasmiinille, sytokromi-c-oksidaasille , dopamiini-beetahydroksylaasille, superoksididismutaasille ja tyrosinaasille [4] .

Kupari imeytyy maha-suolikanavasta . Ohutsuolen soluissa oleva kuljetusproteiini CMT1 (eng. Copper Membrane Transporter 1 ) siirtää kuparia soluihin. Osa kuparista sitoutuu metallotioneiiniin , kun taas toinen osa siirtyy Golgin verkostoon kuljetusproteiinin ATOX1 avulla. Golgin laitteessa entsyymi ATP7A (eng. Copper-transporting ATPase 1 ) vapauttaa tämän elementin porttilaskimon kautta maksaan vasteena kuparipitoisuuden kasvulle . Maksasoluissa ATP7B-proteiini sitoo kuparia seruloplasmiiniin ja vapauttaa sen vereen sekä poistaa ylimääräistä kuparia erittyneestä sapesta. Molemmat ATP7B:n toiminnot ovat heikentyneet Wilsonin taudissa. Kupari kertyy maksakudokseen; seruloplasmiinia erittyy edelleen, mutta kuparipuutteesta (apoceruloplasmiinista) ja se hajoaa nopeasti verenkierrossa [4] .

Kun maksassa on enemmän kuparia kuin sen sitovia proteiineja, niiden oksidatiiviset vauriot johtuvat Fenton-reaktiosta . Tämä johtaa maksatulehdukseen , sen fibroosiin ja lopulta kirroosiin . Myös kuparia vapautuu maksasta verenkiertoon, mikä ei liity seruloplasmiiniin. Tämä vapaa kupari kertyy koko kehoon, erityisesti munuaisiin, silmiin ja aivoihin.

Päärooli patogeneesissä on kuparin aineenvaihdunnan rikkominen, sen kertyminen hermostoon ( erityisesti vaikuttavat tyvigangliot ), munuaisiin, maksakudokseen ja sarveiskalvoon, sekä kuparin myrkyllisillä vaurioilla näille elimille. Aineenvaihduntahäiriö ilmaistaan ​​synteesin rikkomisena ja seruloplasmiinin pitoisuuden vähenemisenä veressä. Ceruloplasmiini osallistuu kuparin poistoprosessiin kehosta. Maksassa muodostuu suurikyhmyinen tai sekakirroosi . Munuaisissa proksimaaliset tubulukset ovat ensimmäiset, joihin se vaikuttaa. Aivoissa tyvihermosolmukkeet, pikkuaivojen hammasydin ja mustaaine kärsivät suuremmassa määrin . Kuparin kertyminen silmän Descemetin kalvoon johtaa Kaiser-Fleischer-renkaan muodostumiseen .

Patologinen anatomia

Aivoissa, joilla on maksa-aivodystrofia , linssimäinen ydin pehmenee , erityisesti kuori, ja muodostuu pieniä kystoja. Myös muut muodostelmat vaikuttavat: hännäydin , aivokuoren syvät kerrokset, pikkuaivot , erityisesti hampaiden ytimet, hypotuberous tumat; muissa aivojen osissa muutokset ovat vähemmän ilmeisiä.

Kaikki muutokset on jaettu angiotoksisiin ja sytotoksisiin. Ensimmäiset ilmaistaan ​​verisuonten, erityisesti pienten, atoniassa ja muutoksissa niiden seinämissä. Seurauksena esiintyy pysähtyneisyyttä, laajalle levinnyt perivaskulaarinen turvotus , johon liittyy hermokudoksen anoksia ja sen kuolema; toistuvat verenvuodot ja jäljet ​​niistä hemosideriinin kertymien muodossa.

Sytotoksinen komponentti koostuu laajalle levinneistä dystrofisista muutoksista hermosolujen makroglioissa, jotka usein päättyvät niiden kuolemaan. Tyypillistä on Alzheimerin glia , joka muodostuu tavallisista astrosyyteistä. Usein hermosoluissa on muuttuneita hermosoluja, jotka ovat hyvin samanlaisia ​​kuin Alzheimerin glia; samanlaisia ​​soluja löytyy myös maksasta ja munuaisista. Nämä solumuutokset perustuvat samaan tekijään - samanlaiseen solujen aineenvaihdunnan rikkomiseen, luultavasti nukleiinihappojen vaihtoon.

Mitä myöhemmin sairaus alkaa, sitä hitaammin se etenee, sitä hajaantuneempia muutoksia aivoissa tapahtuu ja sitä enemmän sytotoksinen komponentti ylittää angiotoksisen. Maksa atrofisesta kirroosista on pienentynyt ja kuoppainen; normaalikudoksen alueet vuorottelevat nekroottisten, rappeutuvien ja regeneroituvien alueiden kanssa; verisuonten runsas kasvain johtaa anastomoosien esiintymiseen portaalin haarojen ja alemman onttolaskimon väliin.

Kliininen kuva ja kurssi

Maksa-aivodystrofia alkaa lapsuudessa tai nuorella iällä ja etenee kroonisesti. Monissa tapauksissa hermoston vaurioiden oireiden ilmaantumista edeltävät sisäelinten häiriöt maksan ja ruoansulatuskanavan häiriöiden muodossa (keltatauti, kipu oikeassa hypokondriumissa, dyspepsia). Joskus kehittyy voimakas hepatolienaalinen oireyhtymä . Hermoston puolelta ekstrapyramidaaliset oireet tulevat esiin lihasjäykkyyden , hyperkineesin ja mielenterveyshäiriöiden muodossa. Pyramidaalisia oireita voi esiintyä, mutta niitä ei useinkaan ole. Herkkyys ei yleensä ole heikentynyt.

Tyypillisiä taudin oireita ovat Kaiser-Fleischer-renkaat  - kuparia sisältävän vihertävänruskean pigmentin kerrostumat sarveiskalvon reunalla, voimakkaammin myöhemmissä vaiheissa. Joskus vartalon ja kasvojen iholla on kellertävänruskea pigmentaatio. Toistuvia verenvuotoilmiöitä (verenvuoto ikenistä, nenäverenvuoto, positiivinen kiristetesti), ihon marmoroituminen , akrosyanoosi . Kapillaroskopia paljastaa kapillaarien atonia ja verenkierron tukkeutumisen. Nivelkipuja, runsasta hikoilua, osteoporoosia , luun haurautta havaitaan. Maksapatologia havaitaan kliinisesti noin 30 %:lla potilaista, ja joissakin tapauksissa se voidaan havaita vain toiminnallisilla testeillä, esimerkiksi galaktoositestillä, Quink-testillä, Bergman-Elbott-testillä, bromisulfoftaleiinitestillä; bilirubiinin määrä veressä ja urobiliinin määrä virtsassa on yleensä lisääntynyt; Takata-Aran ja Grayn sedimenttireaktiot muuttuvat, leukopenia , trombosytopenia , hypokrominen anemia ovat yleisiä .

Maksa-aivodystrofiaa on 5 muotoa:[ selventää ]

• Vatsan muoto - vakava maksavaurio, joka johtaa kuolemaan ennen hermoston oireiden ilmaantumista; lapset sairastuvat. Sen kesto on useista kuukausista 3-5 vuoteen.
• Jäykkä arytmohyperkineettinen tai varhainen muoto - ominaista nopea kulku; alkaa myös lapsuudessa. Kliinistä kuvaa hallitsee lihasten jäykkyys, joka johtaa kontraktuureihin, liikkeiden köyhyys ja hitaus, koreoatetoidiset tai väkivaltaiset vääntöliikkeet. Dysartria ja dysfagia , kouristeleva nauru ja itku, mielialahäiriöt ja kohtalainen älykkyyden heikkeneminen ovat ominaisia .
• Vapina-jäykkä muoto on yleisempi kuin muut; alkaa murrosiässä, virtaa hitaammin, joskus remissioilla ja äkillinen heikkeneminen, johon liittyy subfebriililämpötila; jolle on ominaista voimakkaan jäykkyyden ja vapina samanaikainen kehittyminen, vapina on erittäin rytmistä (2-8 vapinaa sekunnissa), lisääntyy jyrkästi staattisen lihasjännityksen, liikkeiden ja jännityksen myötä, katoaa levossa ja unessa. Joskus havaitaan atetoidisia koreoformisia väkivaltaisia ​​liikkeitä; dysfagiaa ja dysartriaa havaitaan myös.
• Vapina muoto alkaa 20-30 vuoden iässä, virtaa melko hitaasti (10-15 vuotta ja enemmän); vapina vallitsee jyrkästi, jäykkyys ilmenee vasta taudin lopussa, ja joskus havaitaan lihasten hypotensiota; amimia, hidas yksitoikkoinen puhe, vakavat psyyken muutokset, mielialapurkaukset ovat yleisiä. Epileptimuotoisia kohtauksia havaitaan.
• Ekstrapyramidaalinen kortikaalinen muoto on vähemmän yleinen kuin muut muodot. Maksa-aivodystrofialle tyypillisiä häiriöitä vaikeuttavat entisestään apoplektiformisesti kehittyvä pyramidaalinen pareesi , epileptiformiset kohtaukset ja vakava dementia (aivokuoressa havaitaan laajaa pehmenemistä).

Suurin kuolleisuus (50 %) havaitaan maksamuodossa, jossa on massiivinen nekroosi ja hemolyysi alle 6-vuotiailla lapsilla. Potilaiden kuolema neurologisista häiriöistä ilman hoitoa tapahtuu 5-14 vuoden kuluttua. Pääsyynä tähän ovat välilliset sairaudet tai maha-suolikanavan verenvuoto, portaalihypertensio .

Diagnostiikka

Diagnoosin perustana on kuva sairaudesta. Sairauden diagnoosi vahvistetaan:

• Kaiser-Fleischer-renkaan tai sen "fragmenttien" läsnäolo .
• Wilson-Konovalovin taudissa veren seerumin "kokonaiskuparin" pitoisuus vähenee yleensä alle 12 mcg / dl, mutta harvoissa tapauksissa se voi olla normaalia. [yksi]
• Seruloplasmiinin pitoisuuden vähentäminen alle 20 mg:aan 100 ml: ssa[ selventää ]
• Lisääntynyt kuparin erittyminen virtsaan yli 100 mikrogrammaa päivässä[ selventää ]

Diagnoosikäyttöön:

• rakolamppututkimus ( vihreä Kaiser-Fleischer-rengas sarveiskalvossa limbuksessa )
• seruloplasmiinin tason määrittäminen (tyypillisesti alle 1 μmol / l)[ selventää ]
• veren seerumin kuparipitoisuuden määrittäminen (lasku alle 9,4 µmol/l)[ selventää ]
• kuparin määritys päivittäisestä virtsasta (lisäys yli 1,6 μmol tai 50 μg päivässä)

Hoito

• Ruokavalio numero 5 - kuparin rajoittaminen 1 mg:aan päivässä - suklaa, pähkinät, kuivatut hedelmät, rapu, maksa, täysjyvä.
• Valittu lääke on kuprenili ( penisillamiini ), joka on tehokas 90 %:ssa tapauksista. D-penisillamiini tai unitioli.
• Unithiol
• B6-vitamiini
• trientiini

Patogeneettinen hoito tähtää kuparin poistamiseen kehosta. Tätä varten käytetään komplekseja muodostavia yhdisteitä : tioleja , penisillamiinia . Penisillamiinihoitoon liittyy potilaiden tilan huomattava paraneminen tai se johtaa jopa oireiden täydelliseen häviämiseen.

Maksansiirto

Maksansiirto on tehokas hoito Wilson-Konovalovin taudin hoidossa, mutta sitä käytetään vain tietyissä tapauksissa, mikä liittyy tämän toimenpiteen riskiin. Yleensä se suoritetaan ihmisille, joilla on akuutti  maksan vajaatoiminta , jotka eivät ole alttiita lääkehoitoon, tai ihmisille, joilla on pitkälle edennyt krooninen maksan vajaatoiminta.

Kulttuurissa

• Tämä sairaus havaitaan yhdellä potilaista sarjan " Tohtori House " 1. kauden kuudennen jakson finaalissa .
  • Sairaus varmistuu potilaalla kauden 1 jaksossa 6 " Dr. Richter ".
  • Tämä sairaus vahvistetaan potilaalla (vangilla) sarjassa "Saving hope" kauden 2 jaksossa 5.
• Mainittu "Clinic" -sarjan 7. kauden 11. jaksossa. Koko sarja on rakennettu tämän taudin löytämisen ympärille, esimerkiksi "kultaisen renkaan" löytämisen ympärille potilaan pupillissa.
• Mainittu Ivan Efremovin romaanissa " Partakoneen reuna ". Diagnoosi ei vahvistunut.

Muistiinpanot

1. ↑ 1 2 Eremina E. Yu. Wilson-Konovalovin tauti // Nykyaikaisen kliinisen lääketieteen tiedote .. - 2011. - V. 4, nro 1.
2. ↑ 1 2 Ala A., Walker AP, Ashkan K., Dooley JS, Schilsky ML Wilsonin tauti  //  The Lancet . — Elsevier , 2007. — Voi. 369 , no. 9559 . - s. 397-408 . - doi : 10.1016/S0140-6736(07)60196-2 . — PMID 17276780 .
3. ↑ Merle U., Schaefer M., Ferenci P., Stremmel W. Wilsonin taudin kliininen esitys, diagnoosi ja pitkän aikavälin tulos: kohorttitutkimus  //  Gut : Journal. - 2007. - Voi. 56 , nro. 1 . - s. 115-120 . - doi : 10.1136/gut.2005.087262 . — PMID 16709660 .
4. ↑ 1 2 3 de Bie P., Muller P., Wijmenga C., Klomp LW Wilsonin ja Menkesin taudin molekyylipatogeneesi: mutaatioiden korrelaatio molekyylivirheiden ja sairauden fenotyyppien kanssa  //  Journal of Medical Genetics : päiväkirja. - 2007. - marraskuu ( osa 44 , nro 11 ). - s. 673-688 . - doi : 10.1136/jmg.2007.052746 . — PMID 17717039 .
5. ↑ Grubenbecher S., Stüve O., Hefter H., Korth C. Prioniproteiinin geenikodoni 129 moduloi neurologisen Wilsonin taudin kliinistä kulkua  //  NeuroReport : päiväkirja. - 2006. - Voi. 17 , ei. 5 . - s. 549-552 . - doi : 10.1097/01.wnr.0000209006.48105.90 . — PMID 16543824 .
6. ↑ Roberts EA, Schilsky ML Käytännön ohje Wilsonin taudista  //  Hepatologia. - Wiley-Liss , 2003. - Voi. 37 , no. 6 . - s. 1475-1492 . - doi : 10.1053/jhep.2003.50252 . — PMID 12774027 .  (linkki ei saatavilla)

Kirjallisuus

• Podymova S.D. Maksasairaudet: opas lääkäreille. - M.: Lääketiede, 1993.
• Shabalov N. P. Lapsuuden sairaudet. - SPb., 2000. - S. 550.
• Paikov V. L., Khatskel S. B., Erman L. V. Lapsuuden gastroenterologia. - SPb., 1998. - S. 198-203.
• Ivanova-Smolenskaya I. A. Wilson-Konovalovin tauti // Hermot. - 2006. - Nro 4.

Katso myös

• Aceruloplasminemia
• Menkesin tauti

Linkit

• Wilson-Konovalovin tauti
• Kansainvälinen Wilsonin tautia sairastavien potilaiden yhdistys XXI vuosisata (IAPV XXI vuosisata) (Venäjä)
• Kansainvälinen Wilsonin taudin tukiyhdistys

Sanakirjat ja tietosanakirjat	Suuri tanskalainen Suuri katalaani Britannica (verkossa) Universalis
Bibliografisissa luetteloissa BNF : 124022187 GND : 4189925-8 J9U : 987007558058805171 LCCN : sh85060301 LNB : 000299223 NDL : 00576079 NKC : ph118211