Glutamaattidekarboksylaasi

Glutamaattidekarboksylaasi ( eng.  Glutamaattidekarboksylaasi, GAD, GAD65, GAD67, CF -koodi 4.1.1.15 ) on entsyymi , joka katalysoi glutamaatin muuttumista GABA :ksi dekarboksyloimalla seuraavan reaktion mukaisesti:

GAD :n kofaktori on pyridoksaalifosfaatti .

Nisäkkäissä GAD esiintyy kahtena isoformina, GAD67 ja GAD65, joita koodaavat kaksi geeniä , GAD1 ja GAD2 ( paikallistuneet 2. (GAD1) ​​ja 10. kromosomiin (GAD2). Koodit 67 ja 65 osoittavat isoformien molekyylipainon - 67 kDa ja 65 kDa. Molemmat geenit ilmentyvät aivoissa käyttämällä GABA :ta välittäjäaineena , GAD2 ilmentyy myös haimassa . GAD65 löytyy pääasiassa synaptisista päätteistä, kun taas GAD67 löytyy myös neuronirungosta ja aksoneista. [3]

Ainakin kaksi muuta GAD1-transkriptia, I-80 ja I-86, tunnetaan, niitä löytyy aivoista alkionkehitysvaiheessa ( EGAD  ; embryonic GAD ). Molemmat transkriptit koodaavat entsymaattisesti inaktiivista 25 kDa:n proteiinia (GAD25) ja I-80 koodaa myös entsymaattisesti aktiivista GAD44- proteiinia . [4] Erään rotilla tehdyn tutkimuksen mukaan GAD67:n alkiomuotoja löydetään syntymän jälkeen alueilla, joilla on aktiivinen neurogeneesi , neuromigraatio ja uusien hermosolujen integraatio: subventrikulaarinen vyöhyke , rostralinen vaellusreitti ja hajutulppa . [yksi]

Eläintutkimukset

GAD65-poistohiirillä ei havaittu muutosta GABA - pitoisuuksissa aivoissa eikä käyttäytymispoikkeavuuksia lukuun ottamatta hieman lisääntynyttä taipumusta kouristuksiin . Sitä vastoin GAD-67-poisto aiheuttaa jyrsijöillä kehityshäiriöitä ja kuoleman pian syntymän jälkeen. GAD67-poistoperäisillä hiirillä on suulakihalkio , mutta aivorakenteessa ei ole ilmeisiä vikoja. [5] [6]

Jyrsijöillä kohtauksen induktion jälkeen GAD67:n ilmentyminen lisääntyy hippokampuksen hammaskivessä . [7]

Rooli patologiassa

Autovasta -aineiden ilmaantuminen GAD65:tä ja GAD67:tä vastaan ​​edeltää joskus insuliiniriippuvaisen diabetes mellituksen kehittymistä . [8] FT , FT . GAD65 on samankaltainen joidenkin virusten aminohapposekvenssien kanssa (esimerkiksi coxsackieviruksen P2-C-proteiini ), ja tällä voi hypoteettisesti olla rooli autoimmuunireaktion kehittymisessä, mutta vankkaa näyttöä tällaista mekanismia diabeteksen kehittymiselle ihmisillä ei ole vielä saatu. [9] Rekombinantti GAD65 ( Diamyd ) on tutkittu hidastaa tai estää autoimmuunidiabeteksen kehittymistä .

Merkittävä GAD67-ekspression väheneminen havaitaan aivojen GABAergisissä interneuroneissa skitsofrenian ja kaksisuuntaisen mielialahäiriön psykoottisessa muodossa . [10] [11] Yksi työhypoteesi ("epigeneettinen") yhdistää tämän kohonneisiin DNA-metyylitransferaasi-1- tasoihin . [12] DMNT1:n taso vaihtelee GABAergisten hermosolujen eri kerroksissa ja se voi yhdessä GAD67:n kanssa oletettavasti vähentää reeliiniproteiinin ilmentymistä . [13] Samalla on huomattava, että nämä tulokset saatiin analysoitaessa aivonäytteitä potilailta, jotka ovat saaneet pitkään antipsykoottista hoitoa, joka voi muuttaa aivojen toimintaa ja GAD-ilmentymistä [14] sekä eläinmalleja.

Myös anti-GAD-vasta- aineita löytyy usein potilaista, joilla on harvinainen jäykkyysoireyhtymä . [viisitoista]

Yhdessä perheessä, jolla on harvinainen spastinen quadriplegia ( OMIM 603513), on missense - mutaatio GAD1-geenissä. [16]

Perustuen tietoihin GAD67-poiston aiheuttamasta suulakihalkeamasta hiirillä [ 5 ] [ 6] Kanno et al. suoritti geneettisen analyysin GAD1-geenin variaatioista japanilaisessa populaatiossa, ja tulokset osoittivat, että geenihaplotyypeillä voi olla rooli huuli- ja kitalakihalkeamisessa ihmisillä. [17]

Kirjallisuus

• B.S.Sukhareva, E.L.Dariy, R.R.Khristoforov Glutamaattidekarboksylaasi: rakenne ja katalyyttiset ominaisuudet - "Advances in Biological Chemistry", 2001

Linkit

• Aiheeseen liittyvää mediaa Glutamaattidekarboksylaasi Wikimedia Commonsissa
• Genetiikka, ilmentymien profilointi tukevat GABA-puutteita skitsofreniassa - Skitsofrenian tutkimusfoorumi . Katsaus kolmesta GAD:iin liittyvästä julkaisusta. Käännös: Todisteita skitsofrenian GABA-puutosta  (linkki ei saatavilla)
• GAD1-promoottorin epigeneettinen häirintä voi edistää skitsofreniaa - Skitsofrenia-tutkimusfoorumi , julkaisukatsaus. Käännös: GAD1:n ilmentymisen epigeneettinen säätely skitsofreniassa  (linkki ei ole käytettävissä)

Muistiinpanot

1. ↑ 1 2 3 Popp A., Urbach A., Witte OW, Frahm C. Aikuisten ja alkion GAD-transkriptejä säädellään spatiotemporaalisesti rotan aivojen synnytyksen jälkeisen kehityksen aikana  // PLoS ONE  : Journal  . - 2009. - Vol. 4 , ei. 2 . — P.e4371 . - doi : 10.1371/journal.pone.0004371 . — PMID 19190758 .
2. ↑ Glutamaattidekarboksylaasigeenin dynaaminen ilmentyminen useissa ei-hermokudoksissa hiiren kehityksen aikana. Maddox DM, Condie BG. BMC Dev Biol. 2001; 1:1. Epub 2001, tammikuu 8. PMID 11178105
3. ↑ Kaufman DL, Houser CR, Tobin AJ. Gamma-aminovoihapposynteettisen entsyymin glutamaattidekarboksylaasin kahdella muodolla on selkeä intraneuronaalinen jakautuminen ja kofaktorivuorovaikutus. J Neurochem. 1991;56:720–723. PMID 1988566
4. ↑ Szabo G, Katarova Z, Greenspan R. Erilaisia ​​proteiinimuotoja tuotetaan vaihtoehtoisesti silmukoiduista bisistronisista glutamiinihappodekarboksylaasi-mRNA:ista kehityksen aikana . Mol Cell Biol. 1994;14:7535–7545. PMID 7935469
5. ↑ 1 2 Asada, H.; Kawamura, Y.; Maruyama, K.; Kume, H.; Ding, R.-G.; Kanbara, N.; Kuzume, H.; Sanbo, M.; Yagi, T.; Obata, K.: Suulakihalkeama ja vähentynyt aivojen gamma-aminovoihappo hiirillä, joilta puuttuu glutamiinihappodekarboksylaasin 67 kDa:n isoformi. Proc. Nat. Acad. sci. 94: 6496-6499, 1997. PMID 9177246
6. ↑ 1 2 Condie, BG; Bain, G.; Gottlieb, D.I.; Capecchi, MR: Suulakihalkio hiirillä, joilla on kohdennettu mutaatio gammaaminovoihappoa tuottavassa entsyymissä glutamiinihappodekarboksylaasi 67. Proc. Nat. Acad. sci. 94: 11451-11455, 1997. PMID 9326630
7. ↑ Szabo G, Kartarova Z, Hoertnagl B, Somogyi R, Sperk G. Aikuisten ja alkion glutamaattidekarboksylaasien differentiaalinen säätely rotan hampaiden jyvässoluissa kainaatti-indusoitujen limbisten kohtausten jälkeen. neurotiede. 2000; 100:287-295. PMID 11008167
8. ↑ Baekkeskov S, Aanstoot HJ, Christgau S, Reetz A, Solimena M, Cascalho M, Folli F, Richter-Olesen H, De Camilli P. (1990) 64K autoantigeenin tunnistaminen insuliinista riippuvaisessa diabeteksessa GABA-syntetisoivana entsyyminä glutamiinihappodekarboksylaasi. Luonto. 347(6289):151-6. PMID 1697648
9. ↑ Albert LJ, Inman RD Molecular mimicry and autoimmunity  //  The New England Journal of Medicine  : Journal. - 1999. - joulukuu ( nide 341 , nro 27 ). - s. 2068-2074 . — PMID 10615080 .
10. ↑ Woo TU, Walsh JP, Benes FM. (2004) Arch Gen Psychiatry. 61(7):649-57. N-metyyli-D-aspartaattireseptorin alayksikköä NR2A ekspressoivien glutamiinihappodekarboksylaasi 67 lähetti-RNA:ta sisältävien neuronien tiheys etukuoressa skitsofreniassa ja. PMID 15237077
11. ↑ Guidotti, A., Auta, J., Davis, JM, DiGiorgi-Gerenini, V., Dwivedi, J., Grayson, DR, Impagnatiello, F., Pandey, GN, Pesold, C., Sharma, RF, et al. (2000) Reeliinin ja glutamiinihappodekarboksylaasi67:n (GAD67) ilmentymisen väheneminen skitsofreniassa ja kaksisuuntaisessa mielialahäiriössä: kuolemanjälkeinen aivotutkimus. Kaari. Gen. Psychiatry 57, 1061-1069. PMID 11074872
12. ↑ Ruzicka WB, Zhubi A, Veldic M, Grayson DR, Costa E, Guidotti A. (2007) Selektiivinen epigeneettinen muutos kerroksen I GABAergic neuronien eristetty prefrontal cortex skitsofrenia potilaiden käyttäen laser-avusteinen mikroleikkaus. Molin psykiatria. PMID 17264840 doi:10.1038/sj.mp.4001954.
13. ↑ Kundakovic M, Chen Y, Costa E, Grayson DR. (2006) DNA-metyylitransferaasi-inhibiittorit indusoivat koordinoidusti ihmisen reeliini- ja GAD67-geenien ilmentymistä. Mol Pharmacol. PMID 17065238 [https://web.archive.org/web/20070926235405/http://molpharm.aspetjournals.org/cgi/reprint/mol.106.030635v1 Arkistoitu 26. syyskuuta 2007, Arkistoitu 7. syyskuuta 2. Ilmainen Wayback Machine pääsy koko tekstiin Wayback Machinessa (PDF  ) ]
14. ↑ Fatemi SH, Reutiman TJ, Folsom TD Krooninen psykotrooppinen lääkehoito aiheuttaa Reelin-signalointijärjestelmän erilaista ilmentymistä rottien  etukuoressa  // Schizophr . Res. : päiväkirja. - Elsevier , 2009. - Huhtikuu. - doi : 10.1016/j.schres.2009.03.002 . — PMID 19359144 .
15. ↑ Lohmann T., Hawa M., Leslie RD, Lane R., Picard J., Londei M. Immuunireaktiivisuus glutamiinihappodekarboksylaasiin 65 stiffmanin oireyhtymässä ja tyypin 1 diabeteksessa  //  The Lancet  : Journal. - Elsevier , 2000. - Heinäkuu ( nide 356 , nro 9223 ). - s. 31-5 . - doi : 10.1016/S0140-6736(00)02431-4 . — PMID 10892762 .
16. ↑ Lynex CN, Carr IM, Leek JP, Achuthan R., Mitchell S., Maher ER, Woods CG, Bonthon DT, Markham AF Homotsygoottisuus missense-mutaatiolle glutamaattidekarboksylaasin 67 kDa:n isoformissa perheessä, jossa on autosomaalinen aivoresessiivisyys halvaus: yhtäläisyyksiä Stiff-Person-oireyhtymään ja muihin liikehäiriöihin  (englanniksi)  // BMC Neurol : päiväkirja. - 2004. - marraskuu ( osa 4 , nro 1 ). — s. 20 . - doi : 10.1186/1471-2377-4-20 . — PMID 15571623 .
17. ↑ Kanno, K.; Suzuki, Y.; Yamada, A.; Aoki, Y.; Kure, S.; Matsubara, Y.: Ei-syndrominen huulihalkeama, jossa on tai ei ole suulakihalkio, ja glutamiinihappodekarboksylaasi 67 -geenin välinen yhteys japanilaisessa populaatiossa. Olen. J. Med. Genet. 127A: 11-16, 2004. PMID 15103710