Ylittäminen

Crossing over ( englanniksi  crossing over - crossing) - prosessi, jossa homologisten kromosomien  osia vaihdetaan konjugaation aikana meioosin ensimmäisen jakautumisen profaasissa , joka tapahtuu esimerkiksi sukusolujen tai itiöiden muodostumisen aikana . Meioottisen lisäksi on kuvattu myös mitoottista risteytymistä .

Mitä lähempänä geenit ovat toisiaan , sitä harvemmin risteytymistä tapahtuu niiden välillä, joten risteytystaajuuksien perusteella voidaan arvioida geenien keskinäistä järjestystä ja niiden välistä etäisyyttä eli karttageenejä . Yhdysvaltalainen geneetikko Thomas Hunt Morgan ja hänen oppilaansa ja työtoverinsa Alfred Sturtevant kuvasivat ylittämisen vuonna 1911 hedelmäkärpäsessä Drosophila melanogaster . Vuonna 1913 Sturtevant alkoi tehdä geneettisiä karttoja, jotka perustuivat taajuuksien ylittämiseen. Vuonna 1933 Morgan sai Nobelin fysiologian tai lääketieteen palkinnon löydöistään kromosomien roolista perinnöllisyydessä .» [1] .

Löytöhistoria

Crossoverin löysivät ensimmäisenä Thomas H. Morgan ja hänen oppilaansa Alfred H. Sturtevant hedelmäkärpäsestä Drosophila melanogaster vuonna 1911 analysoidessaan lukuisia X-kromosomiin lokalisoituneita mutaatioita . Morgan analysoi kahden risteytyksen tuloksia: toisessa naaraat, joilla oli keltainen vartalo ja valkoiset silmät risteytettiin villityypin urosten kanssa (harmaa vartalo, punaiset silmät), ja toisessa valkosilmäiset ja pienet siivet omaavat naaraat risteytettiin luonnonvaraisten urosten kanssa. -tyyppisiä miehiä. Ensimmäisessä sukupolvessa (F1) tehdyssä ensimmäisessä risteyksessä kaikki naaraat olivat villityyppisiä ja miehillä oli molemmat mutanttipiirteet; toisessa sukupolvessa (F2) suurimmalla osalla kärpäsistä oli vanhempien fenotyypit (villityyppi tai keltainen vartalo ja valkoiset silmät), mutta alle 1 prosentilla kärpäsistä oli joko keltainen vartalo punaisilla silmillä tai harmaa vartalo valkoisilla silmillä. Toisessa risteyksessä F2:ssa esiintyi myös yhdistelmäfenotyyppejä sisältäviä kärpäsiä, joiden osuus oli 34,5 % [2] .

Yllä olevien kokeiden aikaan chiasmatat oli jo kuvattu homologisten kromosomien synapsin aikana sammakkoeläinten meioosissa (ne kuvaili F. A. Janssens vuonna 1909). Morgan ehdotti, että kromosomit vaihtoivat osioitaan chiasmatasta, ja loi termin "risteytys" kuvaamaan tätä prosessia. Hän selitti eron ensimmäisessä ja toisessa kokeessa saatujen rekombinanttifenotyyppien osuudessa geenien välisillä eri etäisyyksillä: Chiasman muodostumistiheys lähekkäin olevien geenien välillä on pienempi kuin kauempana olevien geenien välillä [2] .

Sytologiset emäkset

Vuonna 1909 F. A. Janssens kuvaili chiasmata-rakenteiden muodostumista, tyypillisiä rakenteita, jotka muodostavat homologisia kromosomeja risteytyksen aikana sammakkoeläinten meioosin aikana. Janssens ehdotti myös, että chiasmata voi viitata kromosomien vaihtoon geneettisen materiaalin kanssa . Todisteita siitä, että chiasman muodostumiseen liittyy homologisten kromosomien osien vaihto, saatiin vuonna 1931 maissia ja Drosophilaa varten [3] .

Harriet Creighton ja Barbara McClintock ovat tutkineet maissia He tutkivat maissin erikoismuotoa, joka on diheterotsygoottinen kahdelle geenille, c :lle ja wx :lle, jotka määräävät endospermin värin . C- ja wx - geenit sijaitsevat samassa kromosomissa, ja maissin tutkitussa muodossa toinen näitä geenejä sisältävistä homologisista kromosomista sisälsi pidennetyn heterokromatiinialueen toisessa päässä ja toisen kromosomin translokoituneen alueen toisessa. Toisella homologisella kromosomilla ei ollut näitä sytogeneettisiä piirteitä. Tutkimukset rekombinanttisista jälkeläisistä, jotka saatiin risteyttämällä kuvattu maissimuoto c- ja wx -geeneissä resessiivisten kasvien kanssa , osoittivat, että yhdistelmäkasveissa heterokromatiinilohko tai translokoitunut alue siirtyi toiseen homologiseen kromosomiin, eli kromosomit vaihtoivat fyysisesti fyysisesti omaa kromosomiaan. alueet [4] .

Kurt Stern suoritti samansuuntaisia ​​tutkimuksia Drosophilasta . Hän sai joukon Drosophila-naaraita, jotka olivat diheterotsygoottisia cr- ja B - geenien suhteen , jotka sijaitsevat X-kromosomissa ja määrittävät silmien värin ja muodon vastaavasti. Näillä naarailla oli heteromorfisia X-kromosomeja: yksi niistä oli L-muotoinen, koska se sisälsi pienen fragmentin Y-kromosomista , ja toinen oli huomattavasti lyhentynyt sen segmentin (joka ei sisällä sentromeeriä ) siirtymisen vuoksi neljänteen kromosomiin. Kuvatut naaraat risteytettiin urosten kanssa, jotka ovat resessiivisiä cr- ja B -geeneille ja joilla on normaalit X- ja Y-kromosomit. Rekombinantteja jälkeläisiä (vain naaraat, koska urosten Y-kromosomi voitiin sekoittaa L-muotoiseen X-kromosomiin) tutkittiin sytologisesti ja havaittiin, että heidän X-kromosomeissa tapahtui rakenteellisia muutoksia, mikä viittaa fragmenttien siirtymiseen X-kromosomien välillä. -kromosomit, joka risteää yli [5] .

Kun ylittämisen fyysinen luonne lopulta selvisi, heräsi kysymys, missä solusyklin vaiheessa se tapahtuu. Teoreettisesti risteytys voi tapahtua ennen kromosomin replikaatiota (kaksijuosteisessa vaiheessa) ja sen jälkeen (nelijuosteisessa vaiheessa). Tähän kysymykseen vastaamiseksi käytettiin tetradianalyysiä käyttäen pussisientä  - leipähome Neurospora crassaa . Haploidisten itiöiden muodostuminen tässä organismissa tapahtuu erityisten rakenteiden - pussien (asci) sisällä ja sisältää kaksi jakoa : meioosi ja sitä seuraava mitoosi , joten kypsä itiö sisältää kahdeksan haploidista itiötä. Karan akseli meioosin aikana yhtyy askuksen pitkittäisakseliin, joten neljä paria haploidisia itiöitä on järjestetty yhteen riviin askuksessa, ja kunkin itiöparin genotyyppi on identtinen. Askuksen itiöiden järjestystä ja genotyyppiä tutkittaessa osoitettiin, että risteytys tapahtuu kromosomien kaksinkertaistumisen jälkeen, eli kun jokainen niistä koostuu neljästä kromatidista . Jos risteytys tapahtuisi ennen kromosomin replikaatiota, niin A- ja B-geeneille diheterotsygoottisen (eli AaBb-genotyypin) sienen ascus sisältää 4 itiötä, joiden genotyyppi on Ab, ja 4 itiötä, joiden genotyyppi on aB. Itse asiassa neljän genotyypin itiöt havaitaan osoitetun genotyypin omaavien sienten askuksesta, joiden järjestys askuksessa riippuu siitä, mitkä nonsister-kromatidit risteytyvät välillä . Se tosiasia, että ylitys tapahtuu neljän kromatidin vaiheessa, on myös osoitettu Drosophilassa. Tämän tekivät vuonna 1925 Calvin Bridges ja I. Anderson [6] .

Nyt tiedetään, että ylitys tapahtuu meioosin ensimmäisen jakautumisen profaasissa, joka on jaettu useisiin vaiheisiin. Ensimmäiselle vaiheelle, leptoteenille , on ominaista kaksinkertaisten kromosomien kondensaatio , minkä seurauksena ne tulevat näkyviin. Homologisten kromosomien osien pariutuminen alkaa seuraavassa vaiheessa, tsygoteenissa, ja seuraavassa vaiheessa, pakyteeni, homologiset kromosomit pariutuvat koko pituudeltaan. Tällaisia ​​rakenteita, jotka koostuvat kahdesta toisiinsa kytketystä homologisesta kromosomista, kutsutaan bivalentteiksi , ja homologien pariliitosprosessia kutsutaan myös synapsiksi. Homologisia kromosomeja pitää yhdessä monimutkainen proteiinikompleksi, jota kutsutaan synaptonemaaliseksi kompleksiksi . Seuraavassa vaiheessa, diploteenissa, kromosomit erottuvat, mutta ne pysyvät edelleen chiasmatassa, jossa ylitys tapahtuu. Meioosin ensimmäisen jakautumisen profaasin, diakineesin, viimeiseen vaiheeseen liittyy vielä suurempi kromosomien kondensaatio, jossa kaikki neljä kromatidia erottuvat, mutta kiasmit säilyvät [7] .

Molekyylimekanismi

Useimmiten risteytys tapahtuu, kun Spo11 -proteiini tekee kohdennettuja kaksoisleikkauksia DNA-juosteeseen [8] hyvin määritellyllä tavalla, pääasiassa promoottoreissa ja GC-rikkailla alueilla [9] . Tyypillisesti nämä alueet sijaitsevat niin kutsutuissa rekombinaatiopisteissä, noin 1000-2000 emäsparin alueilla , joilla on korkea rekombinaatiotaajuus. Kuumien pisteiden puuttuminen kahden geenin vierestä samassa kromosomissa tarkoittaa usein sitä, että tulevat sukupolvet perivät nämä geenit yhtä suuressa suhteessa [10] . Crossing over perustuu homologiseen rekombinaatioon , jolla on myös tärkeä rooli kaksisäikeisten katkeamien korjaamisessa [11] .

Homologisen rekombinaation kaksi päämekanismia tunnetaan: kaksisäikeisen katkeamisen korjausreitti (DSBR), joka tunnetaan myös Holliday-kaksoisrakennemallina, ja synteesistä riippuvainen juosteiden annealing (SDSA) -reitti [12] . Ylitys tapahtuu DSBR-polun aikana. Molemmat alkavat samalla tavalla. Kun ketjussa havaitaan kaksijuosteinen katkeaminen, MRX-proteiinikompleksi (ihmisen MRN :ssä ) seisoo katkaisun kummallakin puolella, mitä seuraa 5'-pään katkaisu kahdessa erillisessä vaiheessa. Ensimmäinen askel on, että Sae2-proteiinin kanssa pariksi liitetty MRX leikkaa säikeen 5'-päät lähellä katkosta jättäen 3'-päät esiin. Toista 5' → 3'-leikkauksen vaihetta jatkavat helikaasi Sgs1 ja nukleaasit Exo1 ja Dna2 . Sgs1 "purkaa" kaksoiskierteen, kun taas Exo1 ja Dna2 luovat katkoksia Sgs1:n vapauttamaan yksijuosteiseen DNA:han [13] .

Replikatiivinen proteiini A (RPA), jolla on korkea affiniteetti yksijuosteiseen DNA:han, sitoo ulkonevat 3'-päät [14] ja useiden muiden prosessia välittävien proteiinien, kuten Rad51 avulla. (ja Dmc1 meioosissa) muodostaa kompleksin yksijuosteisen DNA:n kanssa peittäen sen. Nukleoproteiinijuoste etsii sitten samanlaista tai identtistä DNA-juostetta ja sijoittaa itsensä siihen löydettyään. Mitoosin kautta jakautuvissa soluissa sisäänoton "uhri" (vastaanottaja-DNA-dupleksi) on yleensä sisarkromatidi, joka on identtinen vaurioituneen DNA:n kanssa, jota käytetään useimmiten templaattina korjaukseen. Meioosissa vastaanottaja-DNA-dupleksi on kuitenkin homologinen kromosomi, joka on hyvin samanlainen kuin vaurioitunut kromosomi, mutta ei välttämättä identtinen sen kanssa [12] .

Säikeen invaasion aikana muodostuu D-silmukka tunkeutuvan juosteen ulkonevan 3'-pään ja homologisen kromosomin väliin . DNA - polymeraasi pidentää sitten 3'-päät. Tuloksena olevaa ristirakennetta kutsutaan Holliday-rakenteeksi . Tämän jälkeen DNA- synteesi tapahtuu insertoidussa juosteessa (eli yhdessä ulkonevista 3'-päistä) palauttaen sen tehokkaasti komplementaariseksi homologiselle kromosomille paikassa, josta D-silmukka siirtyi [12] .

DSBR-reitti on ainutlaatuinen siinä mielessä, että toinen ulkoneva 3'-pää (joka ei osallistunut insertioon) muodostaa myös Holliday-rakenteen, jossa on homologinen kromosomiketju. Lisäksi Holliday-kaksoisrakenteesta tulee rekombinaatiotuote nicking endonukleaasien  - restriktaasien vaikutuksesta , jotka rikkovat vain yhden DNA-juosteen [15] [16] . Se, meneekö DSBR yli vai ei, määräytyy sen mukaan, miten Holliday-rakenne leikataan tai "selvitetään". Ristikkäisyyttä voi tapahtua, jos yksi Holliday-rakenne leikataan risteävien säikeiden mukaan ja toista ei. Tuote, joka ei ole läpikäynyt crossoveria, saadaan vain, jos molemmat rakenteet erotetaan risteävien säikeiden mukaan [17] .

Mitoottinen ylitys

Vaikka valtaosassa tapauksista risteytyminen liittyy meioosiin, on myös kuvattu mitoottista risteytymistä, jota voi esiintyä somaattisissa soluissa mitoottisen jakautumisen aikana sekä sukupuolisissa organismeissa että aseksuaalisissa organismeissa (esim. jotkut yksisoluiset sienet , joissa seksuaalista prosessia ei tunneta ). Aseksuaalisten organismien tapauksessa mitoottinen rekombinaatio on ainoa avain geenisidoksen ymmärtämiseen , koska tällaisissa organismeissa tämä on ainoa tapa geneettiseen rekombinaatioon [18] . Lisäksi mitoottinen rekombinaatio voi johtaa resessiivisten alleelien mosaiikkiekspressioon heterotsygoottisessa yksilössä. Tällainen ilmentyminen on tärkeä onkogeneesissä , se mahdollistaa myös tappavien resessiivisten mutaatioiden tutkimuksen [18] [19] .

Crossing over ja geenikartoitus

Morganin oppilas Alfred Sturtevant ehdotti ensimmäisenä tietojen käyttöä tiettyjen lokusten välisen risteytymistiheydestä niiden välisen etäisyyden määrittämiseksi kromosomissa ja suhteellisessa sijaintijärjestyksessä, eli geenien kartoittamiseksi. Vuonna 1913 hän risteytti kärpäsiä , jotka olivat homotsygoottisia X-kromosomiin lokalisoituneiden keltaisten (keltainen runko), valkoisten (valkoiset silmät) ja miniatyyrimutaatioiden (pienet, alikehittyneet siivet ) suhteen . Rekombinaatiofrekvenssi valkoisten ja miniatyyrilokusten sekä keltaisten ja miniatyyrilokusten välillä oli suunnilleen sama (34,5 % ja 35,4 %), mutta keltaisten ja valkoisten geenien välillä rekombinaatiota tapahtui vain 0,5 %:n taajuudella. . Sturtevant ehdotti, että mitä lähempänä lokukset sijaitsevat fyysisesti kromosomissa, sitä harvemmin ne rekombinoituvat, joten nämä geenit ovat todennäköisimmin järjestyksessä kelta  - valkoinen  - miniatyyri kromosomissa . Rekombinaatiotaajuuksien perusteella Sturtevant rakensi Drosophilan X-kromosomin geneettisen kartan , ja yksi tavanomainen karttayksikkö vastaa 1 % rekombinaatiosta. Geneettinen karttayksikkö nimettiin centimorganiksi (cM) Morganin kunniaksi. Lisätutkimukset osoittivat, että risteytys ei ole ominaista vain X-kromosomille, vaan myös autosomeille . Kummallista kyllä, Drosophilassa, toisin kuin useimmat muut eläimet , risteytystä ei tapahdu miehillä [20] .

Ei-sisarkromatidien välillä tapahtuu usein useampi kuin yksi risteytys, esimerkiksi niin sanottu kaksoisristeytys on laajalle levinnyt. Monien risteytysten olemassaolo rikkoo geenien välisen rekombinaatiotaajuuden tarkkaa additiivisuutta: kolmesta lineaarisesti sijaitsevasta geenistä äärimmäisten geenien välinen rekombinaatiotaajuus on itse asiassa jonkin verran pienempi kuin ensimmäisen ja toisen geenin välisten rekombinaatiotaajuuksien summa. toinen ja kolmas [21] . Kun kahden geenin välinen etäisyys kasvaa, kromosomikartasta tulee vähemmän tarkka, koska lukemattomat tapaukset, joissa näitä geenejä jakavat lokukset risteytyvät, jäävät huomioimatta. Usein risteytyksen vuoksi rekombinaatioiden tiheys on aliarvioitu ja kokeellisesti määritetty geenien välinen etäisyys on pienempi kuin todellinen [22] .

Kahden geenin välinen risteytys kuitenkin estää joissain tapauksissa vaihtoa vierekkäisten alueiden välillä. Tätä ilmiötä kutsutaan interferenssiksi, ja sen vakavuuden arvioimiseksi käytetään ns. koinsidenssikerrointa C, joka on yhtä suuri kuin havaittujen kaksoisristeytysten lukumäärän suhde teoreettisesti odotettujen ylitysten lukumäärään; häiriön suuruutta luonnehtii arvo I, joka on yhtä suuri kuin 1 - C. Negatiivisen häiriön tapauksessa , kun I > 0, kaksoisristeytystaajuus on odotettua suurempi; tällainen ilmiö on kuvattu erityisesti maissilla. Positiivinen häiriö on kuitenkin paljon yleisempää, jossa I < 0 ja ylitys kahden lokuksen välillä estää ylityksen vierekkäisten paikkojen välillä. Yleensä mitä lähempänä geenit ovat, sitä suurempi on positiivinen häiriö [23] .

Rekombinaatiotaajuuksien analyysin perusteella oli mahdollista laatia geneettisiä karttoja joistakin organismeista, mutta joissain tapauksissa, esimerkiksi ihmisten tapauksessa , tällainen menettely on erittäin vaikeaa. DNA - sekvensointimenetelmien kehittymisen myötä ihmisgeenien kartoitus on tullut mahdolliseksi, ja tähän käytetään ns. DNA-markkereita  - lyhyitä DNA-fragmentteja, joiden sekvenssi tunnetaan ja lokalisoituminen kromosomeihin, jotka ovat käteviä maamerkkejä kromosomikarttojen rakentamisessa. Restriktiofragmenttien pituuden polymorfismit ja mikrosatelliitit olivat ensimmäisten DNA-markkereiden joukossa , myöhemmin markkereina alettiin käyttää yhden nukleotidin polymorfismeja [24] .

Ylittämiseen vaikuttavat tekijät

Useat ympäristötekijät vaikuttavat meioottisten ja mitoottisten risteytysten tiheyteen. Erilaiset säteilytyypit ( UV - röntgen ja y-säteily ) lisäävät useimmissa tapauksissa risteytystaajuutta, koska ne aiheuttavat yhden - ja kaksisäikeisen katkeamisen DNA:ssa. Säteily voi vaikuttaa rekombinaatioon vain joissakin kromosomien osissa; Siten Drosophilassa säteilyn vaikutuksesta pericentromeerisilla alueilla ylitystaajuus kasvaa, kun taas sentromeeristä kaukana olevilla se pienenee. Ristikkäisyyttä lisäävät monet aineet, jotka häiritsevät DNA:n rakennetta ja estävät normaalia replikaatiota, kuten nitrosoyhdisteet sekä aineet, jotka alkyloivat ja deaminoivat typpipitoisia emäksiä . Lämpötila voi myös vaikuttaa rekombinaatiotaajuuteen [25] .

Ylitystiheys liittyy kehon fysiologiseen tilaan. Mitä vanhempi Drosophila-naaras on, sitä harvemmin ne risteytyvät. Toukkien nälkä lisää ylitystiheyttä, kun taas veden puute päinvastoin vähentää sitä. On myös olemassa geneettinen kontrolli ylittämistiheydestä. Esimerkiksi, kuten edellä todettiin, risteytystä ei esiinny urospuolisilla hedelmäkärpäsillä eikä naaraspuolisilla silkkiäistoukilla . Yleisesti ottaen risteytys tapahtuu harvemmin heterogameettisessa sukupuolessa . Tietyt kromosomaaliset uudelleenjärjestelyt ja tietyt mutaatiot vaikuttavat risteytysten tiheyteen [26] .

Muistiinpanot

  1. ↑ Fysiologian tai lääketieteen Nobel-palkinto  1933 . Nobel Media AB 2013. Haettu 11. joulukuuta 2013. Arkistoitu alkuperäisestä 21. elokuuta 2007.
  2. ↑ 1 2 Klug et ai., 2016 , s. 227.
  3. ↑ Inge-Vechtomov, 2010 , s. 182.
  4. ↑ Inge-Vechtomov, 2010 , s. 183.
  5. ↑ Inge-Vechtomov, 2010 , s. 183-184.
  6. ↑ Inge-Vechtomov, 2010 , s. 186-188.
  7. ↑ Krebs, Goldstein, Kilpatrick, 2017 , s. 351-352.
  8. ↑ Keeney S. , Giroux CN , Kleckner N. Meioosispesifisiä DNA-kaksoisjuostekatkoja katalysoi Spo11, joka on laajalti konservoituneen proteiiniperheen jäsen.  (englanniksi)  // Solu. - 1997. - Voi. 88, nro. 3 . - s. 375-384. — PMID 9039264 .
  9. ↑ Longhese MP , Bonetti D. , Guerini I. , Manfrini N. , Clerici M. DNA:n kaksoisjuostekatkot meioosissa: niiden muodostumisen, käsittelyn ja korjaamisen tarkistaminen.  (englanniksi)  // DNA-korjaus. - 2009. - Vol. 8, ei. 9 . - s. 1127-1138. - doi : 10.1016/j.dnarep.2009.04.005 . — PMID 19464965 .
  10. ↑ Cahill LP , Mariana JC , Mauléon P. Follikulaariset kokonaispopulaatiot uuhissa, joilla on korkea ja alhainen ovulaatio.  (englanti)  // Lisääntymisen ja hedelmällisyyden lehti. - 1979. - Voi. 55, nro. 1 . - s. 27-36. — PMID 423159 .
  11. ↑ Krebs, Goldstein, Kilpatrick, 2017 , s. 352-353.
  12. ↑ 1 2 3 Sung P. , Klein H. Homologisen rekombinaation mekanismi: välittäjät ja helikaasit ottavat sääteleviä toimintoja.  (englanniksi)  // Luontoarvostelut. Molekyylisolubiologia. - 2006. - Voi. 7, ei. 10 . - s. 739-750. - doi : 10.1038/nrm2008 . — PMID 16926856 .
  13. ↑ Mimitou EP , Symington LS Nukleaasit ja helikaasit ovat homologisen rekombinaation keskipisteessä.  (englanti)  // Biokemian tieteiden suuntaukset. - 2009. - Vol. 34, nro. 5 . - s. 264-272. - doi : 10.1016/j.tibs.2009.01.010 . — PMID 19375328 .
  14. ↑ Wold MS :n replikaatioproteiini A: heterotrimeerinen, yksijuosteinen DNA:ta sitova proteiini, jota tarvitaan eukaryoottisen DNA:n metaboliaan.  (englanti)  // Biokemian vuosikatsaus. - 1997. - Voi. 66. - s. 61-92. - doi : 10.1146/annurev.biochem.66.1.61 . — PMID 9242902 .
  15. ↑ Nelson DL, Cox MM. Biokemian periaatteet  (neopr.) . – 4. - Freeman, 2005. - S. 980-981. - ISBN 978-0-7167-4339-2 .
  16. ↑ Marcon E. , Moens PB . Meioosin evoluutio: somaattisten DNA-korjausproteiinien värvääminen ja muuntaminen.  (englanniksi)  // BioEssays : uutisia ja arvosteluja molekyyli-, solu- ja kehitysbiologiasta. - 2005. - Voi. 27, nro. 8 . - s. 795-808. doi : 10.1002 / bies.20264 . — PMID 16015600 .
  17. ↑ Alberts et ai., 2013 , s. 466-484.
  18. ↑ 1 2 Hartel, Daniel L. ja Maryellen Ruvolo. Genetiikka : Genetiikan ja genomien analyysi  . - Burlington: Jones & Bartlett, 2012.
  19. ↑ Tischfield JA Heterotsygoottisuuden menetys eli: kuinka opin lopettamaan murehtimisen ja rakastamaan mitoottista rekombinaatiota.  (Englanti)  // American Journal Of Human Genetics. - 1997. - marraskuu ( osa 61 , nro 5 ) . - s. 995-999 . - doi : 10.1086/301617 . — PMID 9345110 .
  20. ↑ Klug et ai., 2016 , s. 228-229.
  21. ↑ Klug et ai., 2016 , s. 231-232.
  22. ↑ Klug et ai., 2016 , s. 240.
  23. ↑ Klug et ai., 2016 , s. 240-242.
  24. ↑ Klug et ai., 2016 , s. 242.
  25. ↑ Inge-Vechtomov, 2010 , s. 204.
  26. ↑ Inge-Vechtomov, 2010 , s. 205-206.

Kirjallisuus

  Siirry Wikidata-kohteeseen  Sanakirjat ja tietosanakirjat
Bibliografisissa luetteloissa