Flupirtiini

Flupirtiini  (tuotenimet: "Katadolon" - alkuperäinen lääke, "Nolodatak", "Ardalon") - lääke , ei-huumausaine , jolla on keskusvaikutus. Sen kehitti ja markkinoi Euroopassa Asta Medica vuonna 1984 .

Toimintaperiaatteen mukaan se eroaa pohjimmiltaan muista kipulääkkeistä ja ei-steroidisista tulehduskipulääkkeistä . Lääkkeen kehittäjän mukaan flupirtiini on hermosolujen K + -kanavien selektiivinen aktivaattori . Johtuen epäsuorasta antagonismista NMDA-reseptoreihin , jotka aktivoivat kipua moduloivia ja GABA -ergisiä prosesseja, sillä on analgeettisia , lihasrelaksantteja ja hermoja suojaavia vaikutuksia.

Helmikuussa 2018 Euroopan lääkeviraston (EMA) lääketurvatoiminnan riskinarviointikomitea (PRAC ) suositteli tämän kipulääkkeen poistamista Euroopan markkinoilta. Asiantuntijoiden mukaan lääkkeen hyöty-riskisuhde on mahdoton hyväksyä [3] . Väite lääkkeestä, jolla on ollut 30 vuoden käyttöhistoria, perustuu sen maksatoksisuuden uusintatestiin vuonna 2012.

Johtopäätökset flupirtiinin lisääntyneestä maksatoksisuudesta tarkistettiin yhtäkkiä 30 vuoden jälkeen tutkimuksen perusteella, jossa koehenkilöiden keski-ikä oli 58,9±13,8 vuotta, keskimääräinen painoindeksi 28,6±5,8 kg/m2, mikä vastaa esilihavuutta. Kuuden viikon tutkimuksessa oli mukana 84 henkilöä (72 naista), flupirtiinin annos oli 600 mg päivässä. 84 koehenkilöstä 7:llä oli kohonnut maksaentsyymitaso. Näiden koehenkilöiden ikää ja painoindeksiä ei määritelty [4] .

Näitä tutkimuksia arvostellaan sekä Euroopan unionissa , jossa flupirtiiniä verrataan saatavilla oleviin opioideihin , että Venäjällä , jossa sen maksatoksisuutta verrataan parasetamolin huomattavasti korkeampaan maksatoksisuuteen ja muiden tulehduskipulääkkeiden haitallisuuteen maha- ja sydäntapahtumien osalta. [5] Kesäkuuhun 2018 mennessä flupirtiinia sisältävien lääkkeiden myyntilupia ei ole vielä peruutettu, eikä lopullista päätöstä ole vielä tehty huolimatta 23 maksatoksisuustapahtumasta vuoden 2013 jälkeen (jotkut EU:ssa) [6] . Elokuussa 2018 Venäjän terveysministeriö peruutti kaikkien flupirtiinia sisältävien lääkkeiden rekisteröinnin Venäjällä [7] [8] [9] [10] .

Farmakologinen vaikutus

Farmakologinen vaikutus - keskus kipulääke , antispastic .

Farmakodynamiikka

Flupirtiini kuuluu lääkeselektiivisten hermosolujen kaliumkanavan avaajien ( SNEPCO ) ryhmään . Lääke on farmakologisten vaikutustensa mukaan keskusvaikutteinen ei-opioidinen analgeetti, joka ei aiheuta riippuvuutta ja riippuvuutta, lisäksi sillä on lihasrelaksantti ja neuroprotektiivinen vaikutus. Flupirtiinin toiminnan perusta on jännitteestä riippumattomien kaliumkanavien aktivointi, mikä johtaa neuronin kalvopotentiaalin stabiloitumiseen. Vaikutus kalium-ionien virtaan välittyy lääkkeen vaikutuksesta säätelevään G-proteiinijärjestelmään . Analgeettinen vaikutus perustuu sekä epäsuoraan antagonismiin NMDA-reseptoreihin (N-metyyli-D-aspartaatti) että GABAergisiin järjestelmiin liittyvään kipumekanismien modulaatioon.

Terapeuttisilla pitoisuuksilla flupirtiini ei sitoudu alfa 1 -, alfa 2 -adrenergisiin reseptoreihin, serotoniinin 5HT 1 -, 5HT 2 -reseptoreihin, dopaminergisiin reseptoreihin , bentsodiatsepiiniin , opiaattiin , keskushermostoon oleviin muskarinergisiin tai nikotiinireseptoreihin.

Flupirtiinin keskeinen vaikutus perustuu kolmeen päävaikutukseen:

Analgeettinen vaikutus

Flupirtiini aktivoi (avaa) jännitteestä riippumattomia kaliumkanavia, mikä johtaa hermosolun kalvopotentiaalin stabiloitumiseen . Tässä tapauksessa NMDA-reseptorien aktiivisuus estyy ja sen seurauksena hermosolujen kalsiumionikanavien salpaus, kalsiumionien solunsisäisen virran väheneminen. Koska hermosolujen virittymisen kehittyvä suppressio vasteena nosiseptiivisille ärsykkeille, nosiseptiivisen aktivaation esto, toteutuu analgeettinen vaikutus . Tässä tapauksessa hermosolujen vasteen kasvu toistuville kivuliaille ärsykkeille estyy. Tämä toimenpide estää kivun lisääntymisen ja sen siirtymisen krooniseen muotoon, ja jo olemassa olevan kroonisen kipuoireyhtymän kanssa se johtaa sen voimakkuuden vähenemiseen. Flupirtiinin moduloiva vaikutus kivun havaitsemiseen laskevan noradrenergisen järjestelmän kautta on myös osoitettu.

Lihaksia rentouttava vaikutus

Antispastinen vaikutus lihaksiin liittyy stimulaation siirtymisen estoon motorisiin hermosoluihin ja välihermosoluihin, mikä johtaa lihasjännityksen poistamiseen. Tämä flupirtiinin vaikutus ilmenee monissa kroonisissa sairauksissa, joihin liittyy kivuliaita lihaskouristuksia (niskan ja selän tuki- ja liikuntaelimistön kipu, artropatia, jännityspäänsärky, fibromyalgia).

Neuroprotektiivinen toiminta

Lääkkeen neuroprotektiiviset ominaisuudet määräävät hermorakenteiden suojan suurien solunsisäisten kalsiumionipitoisuuksien toksisilta vaikutuksilta, mikä liittyy sen kykyyn estää hermosolujen kalsiumionikanavia ja vähentää kalsiumionien solunsisäistä virtaa.

Farmakokinetiikka

Oraalisen annon jälkeen lääke imeytyy nopeasti ja lähes täydellisesti (90 %) maha- suolikanavasta . Jopa 75 % annetusta annoksesta metaboloituu maksassa , jolloin muodostuu metaboliitteja M1 ja M2. Aktiivinen metaboliitti M1 (2-amino-3-asetamino-6-(4-fluori)-bentsyyliaminopyridiini) muodostuu uretaanirakenteen hydrolyysin (reaktion 1. vaihe) ja sitä seuraavan asetylaation (reaktion 2. vaihe) seurauksena. ) ja tarjoaa keskimäärin 25 % flupirtiinin analgeettisen aktiivisuuden. Toinen metaboliitti M2 ei ole biologisesti aktiivinen, vaan se muodostuu p-fluoribentsyylin hapetusreaktion (1. vaihe) seurauksena, jota seuraa p-fluoribentsoehapon konjugaatio (2. vaihe) glysiinin kanssa.

T 1/2  lääkkeestä veriplasmasta on noin 7 tuntia (10 tuntia pääaineelle ja metaboliitille M1), mikä riittää antamaan analgeettisen vaikutuksen.

Vaikuttavan aineen pitoisuus veriplasmassa on verrannollinen annokseen. Vanhuksilla (yli 65-vuotiaat) nuoriin potilaisiin verrattuna T 1/2  (jopa 14 tuntia kerta-annoksella ja jopa 18,6 tuntia 12 päivän ajan) ja Cmax suurenevat  . plasmassa, vastaavasti 2-2,5 kertaa suurempi.

Enimmäkseen erittyy munuaisten kautta (69%): 27% - muuttumattomana, 28% - M1-metaboliitina (asetyylimetaboliitina), 12% - M2-metaboliitina (p-fluorihippurihappo); 1/3 annetusta annoksesta erittyy metaboliitteina, joiden rakenne on tuntematon. Pieni osa annoksesta erittyy elimistöstä sapen ja ulosteiden mukana .

Lääkkeen käyttöaiheet

• Akuutti ja krooninen kipu seuraavissa olosuhteissa:
• Lihasspasmit (niskan ja selän tuki- ja liikuntaelimistön kipu, niveltulehdus, fibromyalgia);
• päänsärkyä ;
• pahanlaatuiset kasvaimet ;
• Dysmenorrea ;
• Posttraumaattinen kipu ;
• Kipuoireyhtymä traumatologisten/ortopedisten leikkausten ja interventioiden aikana.

Vasta-aiheet

• Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai jollekin muulle lääkkeen aineosalle;
• Maksasairaushistoria ;
• kolestaasi ;
• vaikea myasthenia gravis ;
• alkoholismi ;
• Korvien soiminen (mukaan lukien äskettäin parantunut);
• Raskaus ;
• imetysaika ; _
• Lasten ikä enintään 18 vuotta.

Varovasti:  maksan ja/tai munuaisten toimintahäiriöt, yli 65-vuotiaat, hypoalbuminemia .

Sivuvaikutukset

• Useimmiten (> 10 % tapauksista)  - väsymys/heikkous (15 %:lla potilaista), erityisesti hoidon alussa.
• Usein (1 - 10%)  - huimaus , närästys , pahoinvointi, oksentelu , ummetus , ruoansulatushäiriöt, ilmavaivat , vatsakipu, suun kuivuminen, ruokahaluttomuus, masennus , unihäiriöt, hikoilu, ahdistus, hermostuneisuus, vapina , päänsärky, ripuli .
• Harvoin (0,1 - 1 %)  - sekavuus, näköhäiriöt ja allergiset reaktiot (ihottuma, nokkosihottuma ja kutina, joskus kuumeella).
• Hyvin harvoin (alle 0,01 %)  - ohimenevä maksan transaminaasiaktiivisuuden lisääntyminen (kun annosta pienennetään tai lääke lopetetaan, se palautuu normaalille tasolle), akuutti tai krooninen lääkkeiden aiheuttama hepatiitti (jossa on tai ei keltaisuutta, kolestaasi tai ilman niitä).

Sivuvaikutukset riippuvat pääasiassa lääkkeen annoksesta (lukuun ottamatta allergisia reaktioita). Monissa tapauksissa ne häviävät itsestään hoidon aikana tai sen jälkeen.

Vuorovaikutus

Vahvistaa alkoholin, rauhoittavien ja lihasrelaksanttien vaikutusta . Koska flupirtiini sitoutuu proteiineihin , on otettava huomioon sen yhteisvaikutus muiden samanaikaisesti otettavien lääkkeiden kanssa (esim . asetyylisalisyylihappo , bentsyylipenisilliini , digoksiini , glibenklamidi , propranololi , klonidiini , varfariini ja diatsepaami ). flupirtiini syrjäyttää proteiineihin sitoutumisen, mikä voi lisätä niiden aktiivisuutta. Erityisesti tämä vaikutus voi ilmetä käytettäessä varfariinia tai diatsepaamia flupirtiinin kanssa.

Kun flupirtiiniä ja kumariinijohdannaisia ​​määrätään samanaikaisesti , on suositeltavaa seurata protrombiiniindeksiä säännöllisesti , jotta kumariinin annosta voidaan säätää oikea-aikaisesti . Yhteisvaikutuksista muiden antikoagulanttien tai verihiutaleiden toimintaa estävien aineiden (asetyylisalisyylihappo jne.) kanssa ei ole tietoa. Kun flupirtiinia käytetään samanaikaisesti maksassa metaboloituvien lääkkeiden kanssa, maksaentsyymiarvoja on seurattava säännöllisesti. Flupirtiinin ja parasetamolia ja karbamatsepiinia sisältävien lääkkeiden yhteiskäyttöä tulee välttää .

Antoreitti ja annokset

• Sisällä , pureskelematta ja juomatta pieni määrä nestettä (100 ml).
• Aikuiset:  1 kapseli. 3-4 kertaa päivässä yhtäläisin väliajoin annosten välillä. Kovalla kivulla - 2 korkkia. 3 kertaa päivässä. Päivittäinen enimmäisannos on 600 mg (6 kapselia).
• Annokset valitaan kivun voimakkuuden ja potilaan yksilöllisen herkkyyden mukaan lääkkeelle.
• Yli 65-vuotiaat potilaat:  hoidon alussa 1 kapseli. aamulla ja illalla. Annosta voidaan nostaa 300 mg:aan kivun voimakkuudesta ja lääkkeen siedettävyydestä riippuen.
• Potilailla, joilla on vaikeita munuaisten vajaatoiminnan oireita tai hypoalbuminemiaa , vuorokausiannos ei saa ylittää 300 mg (3 kapselia).
• Potilailla, joiden maksan toiminta on heikentynyt,  vuorokausiannos ei saa ylittää 200 mg (2 kapselia).
• Jos on tarpeen määrätä suurempia lääkeannoksia, potilaita seurataan huolellisesti.
• Hoidon keston määrää hoitava lääkäri, ja se riippuu kipuoireyhtymän dynamiikasta ja toleranssista. Pitkäaikaisessa käytössä maksaentsyymien aktiivisuutta tulee seurata maksatoksisuuden varhaisten oireiden havaitsemiseksi .

Yliannostus

Oireet:  pahoinvointi, takykardia , uupumus , itkuisuus, sekavuus, suun kuivuminen.

Hoito:  oireenmukainen ( mahahuuhtelu , pakotettu diureesi , aktiivihiilen ja elektrolyyttien anto). Spesifistä vastalääkettä ei ole olemassa .

Erikoisohjeet

• Maksaentsyymejä ja virtsan kreatiniiniarvoja tulee seurata potilailla, joiden maksan tai munuaisten toiminta on heikentynyt.
• Tinnituksesta kärsivillä potilailla, mukaan lukien äskettäin parantuneet, maksaentsyymien aktiivisuuden lisääntymisen riski flupirtiinin käytön yhteydessä kasvaa, ja siksi lääkkeen käyttö on vasta-aiheista tällaisille potilaille.
• Yli 65-vuotiailla potilailla tai potilailla, joilla on vakavia munuaisten ja/tai maksan vajaatoiminnan merkkejä tai hypoalbuminemiaa, annosta on muutettava.
• Flupirtiinihoidossa virtsan bilirubiinin, urobilinogeenin ja proteiinin diagnostisten liuskaiden testin väärät positiiviset reaktiot ovat mahdollisia. Samanlainen reaktio on mahdollista bilirubiinitason kvantitatiivisessa määrittämisessä veriplasmassa.
• Kun lääkettä käytetään suurina annoksina, virtsa voi joissakin tapauksissa värjäytyä vihreäksi, mikä ei ole kliininen merkki patologiasta.

Vaikutus kykyyn ajaa ajoneuvoja ja työskennellä mekanismien kanssa.  Koska Katadolon ®  voi heikentää tarkkaavaisuutta ja hidastaa reaktionopeutta, hoidon aikana on suositeltavaa pidättäytyä ajamasta autoa ja osallistumasta mahdollisesti vaarallisiin toimiin [11] .

Muistiinpanot

1. ↑ Abrams, SML; LRI Baker; P. Crome; AST Valkoinen; A. Johnston; S.I. Ankier; SJ Warrington; P. Turner; G. Niebch (1988). "Flupirtiinin farmakokinetiikka iäkkäillä vapaaehtoisilla ja potilailla, joilla on kohtalainen munuaisten vajaatoiminta" . Jatko-opintojen lääketieteen stipendiaatti . 64 (751): 361-363. DOI : 10.1136/pgmj.64.751.361 . PMC2428663  _ _ PMID  3200777 .
2. ↑ Blackburn-Munro, G; W. Dalby-Brown; NR Mirza; JD Mikkelsen; RE Blackburn-Munro (2005). "Retigabiini: kemiallinen synteesi kliiniseen käyttöön" . Keskushermoston lääkearvostelut . 11 (1): 1-20. DOI : 10.1111/j.1527-3458.2005.tb00033.x . PMC  6741764 . PMID  15867950 .
3. ↑ Kipulääkettä flupirtiiniä ei enää myydä Euroopassa | uutisportaali . Käyttöpäivä: 12. helmikuuta 2018. Arkistoitu alkuperäisestä 13. helmikuuta 2018. (määrätön)
4. ↑ Odottamaton toistuva maksatoksisuus reseptilääke, flupirtiini, markkinoitu noin 30 vuotta . Haettu 19. helmikuuta 2018. Arkistoitu alkuperäisestä 4. toukokuuta 2022. (määrätön)
5. ↑ Mikä voisi olla vaihtoehto ei-steroidisille tulehduskipulääkkeille akuutin tuki- ja liikuntaelinkivun hallintaan potilaalla, jolla on ollut sydäninfarkti ja mahalaukku ... Haettu 22. toukokuuta 2018. Arkistoitu alkuperäisestä 22. toukokuuta 2018. (määrätön)
6. ↑ Flupirtiinia sisältävät lääkevalmisteet | Euroopan lääkevirasto
7. ↑ Arkistoitu kopio (linkki ei saatavilla) . Haettu 8. lokakuuta 2018. Arkistoitu alkuperäisestä 8. lokakuuta 2018. (määrätön) 
8. ↑ Lähde . Haettu 8. lokakuuta 2018. Arkistoitu alkuperäisestä 8. lokakuuta 2018. (määrätön)
9. ↑ Lähde . Haettu 8. lokakuuta 2018. Arkistoitu alkuperäisestä 8. lokakuuta 2018. (määrätön)
10. ↑ Lähde . Haettu 8. lokakuuta 2018. Arkistoitu alkuperäisestä 8. lokakuuta 2018. (määrätön)
11. ↑ Katadolon® (Katadolon®) Käyttöohjeet, vasta-aiheet, koostumus . Lääkkeiden ja farmaseuttisten tuotteiden tietosanakirja . Haettu 15. kesäkuuta 2014. Arkistoitu alkuperäisestä 3. heinäkuuta 2014. (määrätön)