Fosfasidi

Vakaa versio tarkistettiin 8.9.2022 . Malleissa tai malleissa on vahvistamattomia muutoksia .
Fosfasidi
Kemiallinen yhdiste
IUPAC

3'-atsido-3'-deoksitymidiini-5'-

natriumfosfonaatti; 3'-atsido-3'-deoksitymidiini-5'-fosfonaattinatrium
Bruttokaava C10H13N5O6P Na _ _ _ _ _ _ _ _
Moolimassa 353,21
CAS 124930-59-2
PubChem 6334639
Yhdiste
Luokitus
Pharmacol. Ryhmä Keinot HIV-infektion hoitoon
ATX J05AX
ICD-10 B 20 , B 21 , B 22 , B 23 , B 24
Farmakokinetiikka
Biosaatavissa 83,7 %
Puolikas elämä 3-4 tuntia
Erittyminen munuaiset
Annostusmuodot
Tabletit
Antomenetelmät
oraalinen
Muut nimet
Nikavir® _
 Mediatiedostot Wikimedia Commonsissa

Fosfasidi (FAZT) , lat. - Fosfatsidi (PhAZT) - nukleosidikäänteiskopioijaentsyymin estäjä ( NRTI ), viruslääke, jota käytetään osana antiretroviraalista yhdistelmähoitoa, aktiivinen HIV :tä ja B - hepatiittia vastaan.

Historia

Fosfatsid ( monolääkkeen kauppanimi on Nikavir® ) on alkuperäinen venäläinen HIV-lääke, joka on läpäissyt kaikki prekliiniset ja kliiniset tutkimukset ja joka rekisteröitiin Venäjän federaatiossa vuonna 1999 [1] . Lääke on käytön aikana vakiinnuttanut asemansa tehokkaana antiviraalisena aineena, joka on hyvin siedetty. Lääke palkittiin Venäjän federaation valtionpalkinnolla tieteen ja teknologian alalla vuodelle 2000 .

Lääketutkimus

Fosfatsidin esirekisteröintikokeet suoritettiin vuosina 1997–1999. monikeskuskliinisenä tutkimuksena, jota koordinoi liittovaltion tiede- ja metodologinen keskus AIDSin ehkäisyyn ja valvontaan. Republikaanien kliininen tartuntatautisairaala (Leningradin alue), Tverin, Nižni Novgorodin ja Tjumenin AIDSin ja tartuntatautien ehkäisy- ja valvontakeskukset osallistuivat tutkimukseen paikallisina keskuksina.

  • Tutkimuksen ensimmäisessä vaiheessa fosfatsidia käytettiin monoterapiana. Tutkimukseen osallistui 103 potilasta (75 miestä ja 28 naista, keski-ikä 26 vuotta). Venäläisen HIV-infektion kliinisen luokituksen (Pokrovsky V.I., 1989) mukaisesti vaiheet 2B tai 2C diagnosoitiin 69,9 %:lla potilaista, ZA 23,3 %:lla, ST ja 3C 6,8 %:lla potilaista. Hoitojakson kesto oli 12 viikkoa. Potilaat saivat 0,4–1,2 g fosfatsidia päivässä. Hoidon tehokkuutta arvioitiin kliinisten kriteerien mukaan - taudin eteneminen tai sen puuttuminen; immunologinen - muutos CD4-lymfosyyttien lukumäärässä 1 μl:ssa verta; virologinen - HIV-RNA:n tason muutos 1 ml:ssa plasmaa. Hoidon aikana kukaan potilaista ei osoittanut HIV-infektion etenemistä. Kaikissa tapauksissa hoidon aikana havaittiin verihiutaleiden määrän lisääntymistä ja toksisuuden oireiden häviämistä. Biokemiallisen verikokeen parametreissä ei tutkimuksen aikana tapahtunut merkittäviä muutoksia. Tutkimus osoitti fosfatsidimonoterapian hyvän tehokkuuden ja siedettävyyden ja mahdollisti 0,4 g:n lääkeannoksen suosittelemisen 2 kertaa päivässä.
  • Tutkimuksen seuraavassa vaiheessa tutkittiin mahdollisuutta korvata tsidovudiini fosfatsidilla 2–4 ​​toksisuusasteen haittatapahtumien kehittymisen vuoksi. Yhdellekään potilaalle ei havaittu kehittyneen vakavia haittavaikutuksia fosfatsidin käytön aikana, eikä hoitoa missään tapauksessa keskeytetty. Lisäksi 36–48 viikkoa tsidovudiinin korvaamisesta fosfatsidilla CD4-lymfosyyttien lukumäärässä havaittiin lisääntynyt 70–100 solua/µl.
Kliiniset sovellukset

Vuonna 1999 hyväksyttiin fosfatsidin kliininen käyttö HIV-infektiopotilaiden kemoterapiassa Venäjän federaatiossa.

  • Fosfatsidin sisällyttäminen HAART-hoitoon mahdollisti lääkkeen tehon ja turvallisuuden arvioinnin osana antiretroviraalista yhdistelmähoitoa. Ensimmäinen fosfatsidihoitoa koskeva tutkimus, joka suoritettiin hyvän kliinisen käytännön (GCP) ohjeiden mukaisesti, oli kolmen HIV:n käänteiskopioijaentsyymin estäjän yhdistelmän koe. Tutkimuksen tavoitteena oli arvioida kahdesta nukleosidikäänteiskopioijaentsyymin estäjää (fosfatsidi ja didanosiini) ja ei-nukleosidisesta käänteiskopioijaentsyymin estäjää (nevirapiini) koostuvan yhdistelmähoidon turvallisuutta ja tehoa HIV-infektiota sairastavilla potilailla, jotka eivät ole aiemmin saaneet antiretroviraalinen hoito. Antiretroviraalisen yhdistelmähoidon, mukaan lukien fosfatsidi, didanosiini ja nevirapiini, siedettävyys oli tyydyttävä.
  • Vuosina 2001-2002 Tutkijat liittovaltion tieteellisistä ja metodologisista ja Moskovan alueellisista AIDSin ehkäisy- ja valvontakeskuksista suorittivat tutkimuksen arvioidakseen HAART:n tehokkuutta ja turvallisuutta. Tutkimukseen sisältyi kaksi nukleosidikäänteiskopioijaentsyymin estäjää (fosfatsidi ja didanosiini) ja tehostettu proteaasi-inhibiittori (sakinaviiri + ritonaviiri) HIV-infektiopotilailla, jotka eivät ole aiemmin saaneet antiretroviraalista hoitoa. Yhdistelmähoito fosfatsidin kanssa oli turvallista. Suurin osa haittavaikutuksista tuli maha-suolikanavasta, ne olivat lieviä ja ohimeneviä.
  • Vuosina 2008-2009 Permin alueellisen AIDSin ja tartuntatautien ehkäisyn ja valvonnan keskuksen pohjalta tutkittiin HAART:n kliinistä tehoa fosfatsidin kanssa. HAART-hoitojen tehokkuuden arviointia arvioitiin immunologisilla parametreillä - CD4-solujen määrällä 1 μl:ssa verta sekä viruskuormituksen vähenemisellä ennen hoidon aloittamista ja 4, 12, 24, 36 jälkeen. ja 48 viikkoa sen alkamisesta. Kaikki potilaat olivat kliinikon valvonnassa. HAART:n onnistumisen arviointi määritettiin kliinisillä, immunologisilla ja virologisilla kriteereillä.Fosfatsidia sisältävillä järjestelmillä saadut tulokset osoittivat korkeampaa tehoa anemiassa, hepatiitissa, maksakirroosissa, tuberkuloosissa ja myös tapauksissa, joissa tarvitaan nopeaa virologista vastetta.
  • Virologian tutkimuslaitoksen työntekijöiden saamat tulokset osoittavat fosfatsidin turvallisuuden. DI. Ivanovsky tutki tämän lääkkeen vaikutusta potilailla, joilla on akuutti virushepatiitti B. Fosfatsidihoito potilailla, joilla oli akuutti hepatiitti B, sai aikaan taudin suotuisan kliinisen kulun, ja siihen liittyi merkittävä lyhennys ikterisen jakson kestossa, merkittävästi nopeampi seerumientsyymien (AcAt, AlAt, alkalinen fosfataasi, GGTP) aktiivisuuden lasku ja akuutin hepatiitti B:n seerumimarkkerien (HBeAg, HBsAg, HBV DNA) aikaisempi eliminaatio.
  • Yksi fosfatsidin merkittävistä eduista on sen käytön turvallisuus potilailla, joilla on virusperäisiä maksasairaus, koska suurin osa HIV-tartunnan saaneista potilaista kärsii myös kroonisesta B- tai C-hepatiittista. Krasnojarskin alueellisen ehkäisykeskuksen perusteella ja AIDSin hallintaan, tehtiin tutkimus HAART-hoitojen tehokkuudesta ja turvallisuudesta, mukaan lukien fosfatsidi. Samassa paikassa arvioitiin myöhemmin hematologisten häiriöiden esiintymistiheys ja mahdollisuus saada nopea ja varhainen virologinen vaste (RVO ja PVR, vastaavasti) kroonisen virushepatiitti C:n hoitoon potilailla, joilla on HIV-infektio ja jotka saavat antiretroviraalista hoitoa (ARVT). oli näytetty. Tehdyt kliiniset tutkimukset ovat laajentaneet fosfatsidin soveltamisalaa, ja tällä hetkellä se on tarkoitettu virushepatiitti B:n hoitoon potilailla, joilla on lievä tai kohtalainen (ikteerinen) muoto.
  • Pietarin AIDSin ja tartuntatautien ehkäisy- ja valvontakeskuksen sekä Pietarin kaupungin tuberkuloosisairaalan nro 2:n HIV-tartunnan saaneiden potilaiden tuberkuloosin hoitoon erikoistuneen osaston pohjalta saatiin tietoja tulokset fosfatsidin käytöstä potilailla, joilla on HIV-infektio ja tuberkuloosi.

Yleistä tietoa

Vaikuttava aine fosfatsidi kuuluu retrovirusten käänteiskopioijaentsyymin (revertaasin) estäjien luokkaan, koska se on luonnollisen tymidiininukleosidin modifioitu analogi. Atsidotymidiinitrifosfaatin kilpaileva estovaikutus HIV:n käänteiskopioijaentsyymiä vastaan ​​on noin 100 kertaa suurempi kuin ihmissolun DNA-polymeraasin, joten fosfatsidi ei vaikuta ihmiskehon normaaliin aineenvaihduntaan. Fosfatsidin alhainen toksisuus ja hyvä siedettävyys mahdollistavat sen käytön erilaisissa HAART-hoito-ohjelmissa [2] , HIV-infektion hoidossa [3] [4] , yhdessä kroonisen virushepatiitti C:n [5] ja tuberkuloosin hoidon kanssa. [6] , HIV-infektion leviämisen estämiseksi äidiltä lapselle [7]

Lääke fosfatsidi - Nikavir ® (tabletit 200 mg ja 400 mg) on ​​sisällytetty elintärkeiden ja välttämättömien lääkkeiden luetteloon , joka on hyväksytty Venäjän federaation hallituksen määräyksellä 7.12.2011 nro 2199-r.

Farmakologiset ominaisuudet

Farmakodynamiikka

Infektoituneeseen soluun tunkeutunut fosfasidi fosforyloituu kahdesti aktiiviseksi metaboliitiksi, atsidotymidiinitrifosfaatiksi, joka liitetään tymidiinitrifosfaatin sijasta proviraaliseen DNA-ketjuun, joka syntetisoidaan käänteisasteen avulla, mikä johtaa reversetaasin estoon, DNA-ketjun päättymiseen ja lisääntymisen pysähtymiseen. viruspartikkeleita.Terapeuttinen vaikutus perustuu tähän mekanismiin.lääke, joka vähentää HIV:n pitoisuutta potilaan veressä.

Se myös estää joidenkin muiden nisäkäsvirusten, kuten hepatiitti B -viruksen, replikaatiota.

Farmakokinetiikka

Fosfasidi imeytyy hyvin maha-suolikanavasta. Täydellisen imeytymisen aika on 3-3,5 tuntia; puoliintumisaika kehosta - 3-4 tuntia; fosfatsidin maksimipitoisuus veriplasmassa - 19-22 mcg / ml - saavutetaan 4-5 tunnin kuluttua.

Oraalisen annostelun biologinen hyötyosuus on 20 %. Fosfatsidin suhteellinen hyötyosuus on 83,7 %. Fosfasidi läpäisee veri-aivoesteen ja sitä löytyy aivo-selkäydinnesteestä pitoisuutena 15-64 % alkuperäisestä annoksesta. Vaikuttava aine tunkeutuu hyvin istukan läpi, minkä seurauksena sen pitoisuus napanuoran veressä on verrattavissa äidin vereen. Fosfatsidin metabolia tapahtuu maksassa, jolloin muodostuu glukuronidia, joka erittyy elimistöstä munuaisten kautta virtsan mukana.

Sovellus

Käyttöaiheet

HIV-infektion hoito aikuisilla yhdessä muiden antiretroviraalisten lääkkeiden kanssa.

HIV-infektion hätäehkäisy injektioiden, leikkausten, limakalvokontaktien ja ihovaurioiden aiheuttaman infektioriskin yhteydessä. Akuutin hepatiitti B:n hoito lievässä ja kohtalaisessa muodossa (ikterinen jakso).

Vasta-aiheet

Yliherkkyys fosfatsidille tai jollekin lääkkeen apuaineelle. Alle 3-vuotiaat lapset (aiheen mukaan - HIV-infektion hoito yhdessä muiden ARV-lääkkeiden kanssa), alle 18-vuotiaat (muiden indikaatioiden mukaan).

Varovasti

Vaikea pahoinvointi, oksentelu, anemia (hemoglobiinipitoisuus alle 50 g / l), lisääntynyt transaminaasiaktiivisuus (yli 5 kertaa normaalin yläraja), hyperkreatinemia, neuropenia, trombosytopenia.

Käyttö raskauden ja imetyksen aikana

HIV-tartunnan saaneiden raskaana olevien naisten ei suositella ottamaan lääkettä ennen 14. raskausviikkoa; tarvittaessa lääkkeen käyttö imetyksen aikana, on tarpeen ratkaista imetyksen lopettaminen.

Antoreitti ja annokset

Ota suun kautta. HIV-infektion vuorokausiannos on 800-1200 mg 2 tai 3 annoksena. On suositeltavaa ottaa lääke ennen ateriaa ja juoda lasillinen vettä. Lääkettä määrätään pitkäksi, lähes rajoittamattomaksi ajaksi. Kurssi voidaan tarvittaessa keskeyttää, mutta sen keston tulee olla vähintään 12 viikkoa ja kurssien välinen tauko - enintään 12 viikkoa.

Ihmisen immuunikatoviruksen aiheuttaman infektion estämiseksi on suositeltavaa aloittaa 400 mg 3 kertaa päivässä 4 viikon ajan mahdollisimman pian, kuitenkin viimeistään 72 tunnin kuluttua mahdollisesta infektiosta.

Akuutissa hepatiitissa lääkettä määrätään 400 mg 2 kertaa päivässä 20 päivän ajan.

Sivuvaikutus

Lääkkeen ensimmäisinä päivinä - pahoinvointi, päänsärky, raskaus epigastriumissa, ripuli. Hematopoieettisten elinten puolelta: anemia, granulosytopenia.

Vuorovaikutus muiden huumeiden kanssa

Fosfatsidin käyttö yhdessä tsidovudiinin ja stavudiinin kanssa johtaa molemminpuoliseen HIV-vastaisen aktiivisuuden vähenemiseen.

Yhdistetty käyttö interferoni alfan, didanosiinin, lamivudiinin ja foskarnetin kanssa lisää vastavuoroista aktiivisuutta HIV:tä vastaan.

Yhdistetty käyttö doksorubisiinin, interferoni alfan, amfoterisiini-B:n, kotrimoksatsolin, vinblastiinin, vinkristiinin, gansiklovinormin, dapsonin, sulfadiatsiinin ja muiden sulfonamidien kanssa voi johtaa myelotoksisuuden molemminpuoliseen lisääntymiseen, joten hemoglobiini- ja granulosyyttipitoisuuksien lisäseurantaa tarvitaan.

Erikoisohjeet

Joidenkin haittatapahtumien ilmentyessä annon alkuvaiheessa sitä ei pidä peruuttaa, vaan on suositeltavaa jatkaa hoitoa lääkärin valvonnassa.

Lääkehoito-ohjelman rikkominen voi johtaa retrovirusresistenssin kehittymiseen sille, mikä johtaa hoidon tehokkuuden vähenemiseen ja lääkkeen vaihtamisen tarpeeseen.

Lääkehoito ei vähennä HIV-tartunnan riskiä muihin ihmisiin sukupuoliyhteyden tai verensiirron kautta.

Fosfasidimyrkyllisyys

Fosfasidi on vähän myrkyllinen aine. Sen toksisuus on 5-6 kertaa pienempi kuin tsidovudiinin . Lääkkeen siedettävyyttä arvioitaessa tulee ottaa huomioon, että nämä sivuvaikutukset ja muut oireet ja oireyhtymät voivat olla ilmentymiä paitsi terapiasta myös itse HIV-infektiosta ja liitännäissairauksista.

Julkaisulomake

Tabletit 200 mg ja 400 mg.

Farmaseuttiset fosfatsidivalmisteet

Tyyppi Kauppanimi Valmistaja
Monopreparaatio Nikavir ® [8] AZT Pharma K.B.

Katso myös


Muistiinpanot

  1. ↑ Fosfatsid on kotimainen lääke HIV-infektion hoitoon. Toinen syntymä _ _ _
  2. ↑ Tutkimus fosfatsidin käytöstä vaihtoehtoisissa ART-hoidoissa HIV-infektiopotilailla ( HIV-infektio ja immunosuppressio - 2013 - nro 4 - s. 57-62) Arkistokopio 8. elokuuta 2014 Wayback Machinessa
  3. ↑ Kotimaisen fosfatsidin käytön retrospektiivinen analyysi HIV-tartunnan saaneilla potilailla, joilla on vaikea immuunivajavuus ( HIV-infektio ja immunosuppressio - 2012 - nro 4 - P.57-62) Arkistoitu kopio 8. elokuuta 2014 Wayback Machinessa
  4. ↑ Fosfatsidin käyttö potilailla, joilla on pitkälle edennyt HIV - infektio
  5. ↑ Fosfatsidin käyttö ARVT-hoidoissa potilailla, joilla on HIV-infektio ja krooninen hepatiitti C ja jotka saivat CHC-hoitoa ( HIV-infektio ja immunosuppressio - 2012 - nro 2 - s. 64-73) Arkistokopio 8. elokuuta 2014 Wayback-kone
  6. ↑ Tulokset fosfatsidin (Nikavira ® ) käytöstä potilailla, joilla on HIV-infektio ja tuberkuloosi ( HIV-infektio ja immunosuppressio - 2010 - nro 2 - s. 75-80) Arkistokopio 8. elokuuta 2014 Wayback Machinessa
  7. ↑ Tuloksia retrospektiivisestä tutkimuksesta fosfatsidin ja atsidotymidiinin käytöstä HIV-tartunnan ehkäisyssä äidiltä lapselle ( HIV-infektio ja immunosuppressio - 2013 - nro 1 - s. 90-97) Arkistokopio 8. elokuuta, 2014 Wayback Machinessa
  8. ↑ Nikavir ® , 200 mg ja 400 mg tabletit ( valtion lääkerekisteri) Arkistokopio päivätty 4. maaliskuuta 2016 Wayback Machinessa