Ataksia telangiektasia

Kokeneet kirjoittajat eivät ole vielä tarkistaneet sivun nykyistä versiota, ja se voi poiketa merkittävästi 14.1.2020 tarkistetusta versiosta . tarkastukset vaativat 5 muokkausta .
Ataksia telangiektasia
ICD-10 G 11.3
MKB-10-KM G11.3
ICD-9 334,8
MKB-9-KM 334,8 [1]
OMIM 208900
SairaudetDB 1025
Medline Plus 001394
sähköinen lääketiede derm /  691oph/319
MeSH D001260
 Mediatiedostot Wikimedia Commonsissa

Ataxia Telangiectasia ( AT), joka tunnetaan myös nimellä Louis - Barin oireyhtymä , on harvinainen hermostoa rappeuttava perinnöllinen sairaus, joka aiheuttaa vakavan vamman .  Belgialainen neurologi Denise Louis-Bar kuvaili taudin vuonna 1941. Ataksia johtaa huonoon koordinaatioon, kun taas telangiektasia johtaa  verisuonten lievästi laajentuneisiin; molemmat merkit ovat taudin tunnusmerkkejä [2] . Ataksia-telangiektasia johtuu mutaatioista ATM -geenissä [3] , joka on vastuussa solun reaktiosta DNA :n kaksoisjuostekatkoihin .  

Ataxia telangiectasia vaikuttaa kehon eri elimiin ja toimintoihin. Ensinnäkin tämä sairaus heikentää tiettyjä aivojen alueita, mukaan lukien pikkuaivot , mikä aiheuttaa vaikeuksia liikkumisessa ja koordinaatiossa. Toiseksi AT:ssa immuunijärjestelmä on heikentynyt, mikä johtaa alttiuteen infektiolle. Kolmanneksi DNA:n korjaus on heikentynyt AT:ssa, mikä lisää kasvainten kehittymisriskiä.

Oireet ilmaantuvat useimmiten varhaislapsuudessa, kun lapset alkavat kävellä. Vaikka AT-potilaat alkavat yleensä kävellä normaalissa iässä, he huojuvat kävellessään, seisoessaan tai istuessaan ja voivat vaikuttaa humalaisilta. Esikoulu- ja varhaiskouluiän lopussa heillä on vaikeuksia siirtää silmiään suunnasta toiseen ( okulomotorinen apraksia ). Heille kehittyy epäselvä tai vääristynyt puhe ja nieleminen. Joillakin niistä on lisääntynyt hengitysteiden tartuntaalttius (korvatulehdukset, poskiontelotulehdus , keuhkoputkentulehdus ja keuhkokuume ). Koska kaikki lapset eivät kehity samalla nopeudella, taudin toteaminen voi kestää useita vuosia. Useimmilla AT-lapsilla on vakaat neurologiset oireet ensimmäisten 4-5 elinvuoden aikana, mutta vielä suurempi määrä ongelmia esiintyy heidän varhaiskouluvuosinaan.

AT johtuu mutaatioista ATM-geenissä, joka on osallisena soluvasteessa DNA-vaurioille. ATM-geenin koodaama proteiini tunnistaa kaksijuosteisen katkeamisen DNA:ssa, minkä jälkeen se värvää muita DNA:n korjaukseen osallistuvia proteiineja ja saa myös solusyklin pysähtymään, kunnes korjaus on valmis [4] .

Oireet

AT:n kulussa on huomattavaa vaihtelua. Seuraavat oireet ovat joko yhteisiä eri potilaille, joilla on AT, tai ne ovat tärkeitä AT:n piirteitä:

Monilla lapsilla diagnosoidaan aluksi väärin ataksinen aivovamma. AT-diagnoosi voidaan tehdä vasta esikouluiässä, jolloin neurologiset oireet heikentyneestä kävelystä, käden koordinaatiosta, puheesta ja silmien liikkeistä alkavat ilmaantua tai pahentua. Sairaus on harvinainen, joten lääkärit eivät ole kovin perehtyneet oireisiin tai diagnoosimenetelmiin. Lisäksi oireiden myöhäinen ilmaantuminen voi olla este diagnoosille.

Ataksia ja muut neurologiset ongelmat

Ensimmäiset AT:n merkit ilmaantuvat yleensä lapsenkengissä [5] [6] . Lapset alkavat kävellä normaali-iässä, mutta ajan myötä he eivät pääse eroon kävelyn epävakaudesta. Heillä on joskus vaikeuksia heilua puolelta toiselle, eteenpäin tai taaksepäin seisoessaan tai istuessaan. Kävely vaikeutuu esikouluiässä ja lapset käyttävät usein oviaukkoja ja seiniä tukena. AT-lasten on usein helpompi liikkua nopeasti kuin liikkua hitaasti tai seistä yhdessä paikassa. Toisesta elämävuodesta alkaen lapset, joilla on tyypillisiä AT-muotoja, joutuvat yleensä käyttämään pyörätuolia liikkuakseen pitkiä matkoja. Kouluvuosina lapsilla voi olla suuria lukuvaikeuksia silmän koordinaation heikkenemisen vuoksi. Samanaikaisesti voi esiintyä muita ongelmia hienomotorisissa toiminnoissa (kirjoittaminen, värjäys ja lusikan käyttö syömisen aikana) ja epäselvä puhe ( dysartria ). Useimmat näistä neurologisista ongelmista lakkaavat kehittymästä noin 12–15 vuoden iässä, vaikka tahattomat liikkeet voivat alkaa missä tahansa iässä ja voivat pahentua ajan myötä. Nämä tahattomat liikkeet voivat esiintyä monissa muodoissa: käsien ja jalkojen pieniä nykäyksiä, jotka näyttävät heiluttelulta ( korea ), hitaita liikkeitä, joihin liittyy ylävartalon vääntyminen ( atetoosi ), jäykkissä ja kiertyneissä asennoissa ( dystonia ), joskus hallitsemattomia kouristuksia ( myoklonisia nykäyksiä ). ), sekä erilaisia ​​rytmisiä ja ei-rytmisiä liikkeitä, joissa yritellään koordinoitua toimintaa ( vapina ).

Telangiektasia

Verisuonten eristäminen ( telangiektasia ) silmän valkoisessa kovakalvossa [7] tapahtuu yleensä 5-8 vuoden iässä, mutta joskus myöhemmin tai ei esiinny ollenkaan [8] . Telangiektasian puuttuminen ei sulje pois AT:n diagnoosia. Mahdollisesti kosmeettinen ongelma, silmän telangiektasia ei vuoda tai kutita, vaikka se joskus diagnosoidaan väärin krooniseksi sidekalvotulehdukseksi . Sillä on pysyvä luonne, se ei muutu ajan, sään tai tunteiden mukaan, toisin kuin muut näkyvät verisuonivauriot. Telangiektasia voi ilmaantua auringossa altistuneelle iholle, erityisesti kasvoille ja korville. Sitä esiintyy myös virtsarakon limakalvolla myöhäisenä komplikaationa syklofosfamidi-kemoterapian jälkeen, se on myös nähty syvällä AT-potilaiden iäkkäiden ihmisten aivoissa ja toisinaan maksassa ja keuhkoissa.

Immuuniongelmat

Noin kahdella kolmasosalla AT-potilaista on immuunijärjestelmän ongelmia [9] . Yleisimpiä poikkeavuuksia ovat yhden tai useamman immunoglobuliiniluokan (alaluokat (IgG, IgA, IgM tai IgG) alhaiset tasot, rokotteiden tai infektioiden vasta-aineiden tuottokyvyttömyys ja alhainen lymfosyyttien (erityisesti T-lymfosyyttien) määrä Jotkut ihmiset kärsivät usein ylempien (vilustuminen, poskiontelo- ja korvatulehdukset) ja alempien ( keuhkoputkentulehdus ja keuhkokuume ) hengitysteiden infektioista. Kaikille AT-potilaille on tehtävä immuunijärjestelmän seulonta, jotta voidaan tunnistaa ne, joilla on vakavia hoitoa vaativia ongelmia. tartuntatautien vakavuus. Jotkut AT-potilaat tarvitsevat lisärokotuksia (erityisesti keuhkokuumetta ja influenssaa sairastavat), antibiootteja suojaamaan infektioita vastaan ​​ja/tai immunoglobuliini- (gammaglobuliini) -injektioita. Näiden hoitojen tarve määräytyy immuunipuutos- tai tartuntatautien asiantuntija.

Pahanlaatuiset kasvaimet

Ihmisillä, joilla on AT, on merkittävä riski (noin 25 %:n elämänriski) sairastua syöpään , erityisesti lymfoomiin ja leukemioihin , vaikka muitakin syöpityyppejä saattaa esiintyä [10] . Hoidossa tulee mahdollisuuksien mukaan välttää sädehoitoa ja kemoterapiaa vastaavien lääkkeiden käyttöä (radiomimeettiset lääkkeet), koska ne ovat myrkyllisiä erityisesti AT-potilaille. Syövän hallinnan ongelman erityispiirteet ovat varsin monimutkaisia, joten hoitoa tulisi suorittaa vain akateemisissa syöpäkeskuksissa ja kuultuaan lääkäreitä, jotka ovat saaneet erityistä koulutusta AT: sta. Valitettavasti ei ole mahdollista ennustaa, ketkä yksilöt saavat syövän. Koska leukemiat ja lymfoomat eroavat kiinteistä kasvaimista siinä, että ne eivät etene yksinäisistä vaiheista etäpesäkkeisiin , on vähemmän tarvetta diagnosoida ne varhaisessa vaiheessa. Leukemian ja lymfooman seurannasta on siis vain vähän hyötyä, paitsi syövän tarkastelussa diagnostisena mahdollisuutena, kun mahdollisia syövän oireita (esim. jatkuva imusolmukkeiden turvotus, kuume) ilmenee selittämättömästi.

Naisilla, jotka ovat kantajia (joilla on yksi ATM-geenin mutanttikopio), on noin kaksinkertainen riski sairastua rintasyöpään yleiseen väestöön verrattuna [11] [12] . Tämä sisältää kaikki äitien lapset ja jotkut naissukulaiset. Tällä hetkellä vallitsee yksimielisyys, että erityisistä seulontatesteistä ei ole hyötyä, mutta kaikkien naisten tulee olla rutiininomaisessa syövän seurannassa.

Skin

AT voi aiheuttaa varhaisen ikääntymisen merkkejä, kuten hiusten ennenaikaista harmaantumista. Se voi myös johtaa vitiligoon (autoimmuunisairaus, joka aiheuttaa ihon pigmentin häviämisen, mikä johtaa täpliseen ihoon) ja syyliin, jotka voivat olla suuria ja hoitamattomia. Pienelle määrälle ihmisiä kehittyy kroonisia tulehduksellisia ihosairauksia ( granulooma ) [13] .

Keuhkosairaus

Krooninen keuhkosairaus kehittyy yli 25 %:lla AT-potilaista [14] . Kolme keuhkosairauden päätyyppiä voi kehittyä: (1) toistuva ja krooninen sinopulmonaalinen infektio, (2) yskän tehottomuudesta, nielemishäiriöstä ja heikentyneestä hengitysteiden puhdistumasta johtuva keuhkosairaus, (3) rajoittava interstitiaalinen keuhkosairaus. Tämä on yleistä ihmisillä, joilla on AT, joilla on useampi kuin yksi näistä lievistä tiloista. Krooninen keuhkosairaus voi ilmaantua immuunipuutosta johtuvien toistuvien keuhkoinfektioiden vuoksi . Henkilöillä, joilla on tämä ongelma, on riski saada keuhkoputkentulehdus , tila, jossa keuhkoputket ovat pysyvästi vaurioituneet, mikä johtaa toistuviin alempien hengitysteiden infektioihin. Gammaglobuliini ihmisille, joilla on vasta-ainepuutos ja/tai krooninen antibioottihoito, voi vähentää infektio-ongelmia. Muilla AT-potilailla on vaikeuksia hengittää syvään ja heillä voi olla tehotonta yskää, joka ei poista suun ja keuhkoputkien eritteitä. Tämä voi johtaa myöhempien yleisten hengitystievirussairauksien pitkittyneisiin hengitystieoireisiin. Tekniikat, jotka poistavat liman, voivat olla hyödyllisiä joillekin henkilöille hengitystiesairauksien aikana. Joillekin ihmisille kehittyy nielemisongelmia ikääntyessään, mikä lisää aspiraatiokeuhkokuumeen riskiä. Kroonisten infektioiden tai aspiraation aiheuttamat toistuvat keuhkovauriot voivat johtaa keuhkofibroosiin ja arpeutumiseen. Tätä prosessia voidaan tehostaa ATM-puutteisten solujen riittämättömän palautumisen seurauksena. Pienelle määrälle yksilöitä kehittyy interstitiaalinen keuhkosairaus . Ne vähentävät keuhkojen varausta, vaikeuttavat hengitystä, vaativat lisähappea ja aiheuttavat kroonista yskää ilman keuhkoinfektioita. Ne voivat reagoida systeemiseen hoitoon steroideilla tai muilla tulehdusta vähentävillä lääkkeillä.

Funktionaaliset keuhkotutkimukset ( spirometria ) tulee tehdä vähintään kerran vuodessa riittävän ikäisille lapsille niiden tekemiseen, influenssa- ja pneumokokkirokotteet tulee antaa tarpeen mukaan ja aggressiivista keuhkotulehdusta tulee hoitaa kroonisen keuhkosairauden kehittymisen rajoittamiseksi.

Syöminen, nieleminen ja ruokinta

Ruokinta ja nieleminen voivat vaikeutua AT-potilaille vanhetessaan [15] . Ruokinta tarkoittaa kaikkia syömiseen ja juomiseen liittyviä näkökohtia, mukaan lukien ruoan ja nesteiden nauttiminen suun kautta; nieleminen viittaa nielemiseen tai siihen, mitä tapahtuu sen jälkeen, kun ruoka tai neste on laitettu suuhun. Ruokinnan ja nielemisen päätavoitteet ovat turvalliset, riittävät ja nautinnolliset ateriat.

Tahtomat liikkeet voivat vaikeuttaa ruokintaa ja pidentää tarpeettomasti syömisaikaa. Täällä voi olla helpompaa syöttää sormella kuin välineellä (kuten lusikalla tai haarukalla). Nesteitä on usein helpompi juoda suljetusta astiasta oljen kanssa kuin avoimesta kupista. Omaishoitajat saattavat joutua tarjoamaan ruokaa tai nestettä itseruokintaa varten, jos mahdollista, muuten heidän on ruokittava henkilö AT:lla itse. Yleensä aterioiden tulisi valmistua noin 30 minuutissa. Pidemmät ateriat voivat aiheuttaa stressiä, häiritä muita päivittäisiä toimintoja ja rajoittaa välttämättömien nesteiden ja ravintoaineiden saantia.

Jos nielemisongelmia ( dysfagia ) esiintyy, ne esiintyvät yleensä toisella elinvuosikymmenellä. Dysfagia on yleinen neurologinen muutos, joka häiritsee suun ja nielun (kurkun) liikkeiden koordinaatiota, mikä on välttämätöntä turvallisen ja tehokkaan nielemisen kannalta. Suussa esiintyvät koordinaatio-ongelmat voivat vaikeuttaa pureskelua ja pidentää aterian kestoa. Nielemisongelmat voivat aiheuttaa nesteiden, ruoan ja syljen pääsyn hengitysteihin (aspiraatio). Ihmiset, joilla on dysfagia, eivät voi yskiä aspiroituessaan (hiljainen aspiraatio). Nieleminen ja erityisesti nieleminen hiljaisella aspiraatiolla voi johtaa keuhkoongelmiin, jotka johtuvat kyvyttömyydestä yskiä ja puhdistaa ruokaa ja hengitysteiden nesteitä.

Varoitusmerkit nielemisvaikeuksista

Silmä ja näkö

Ortopedia

Monet AT-potilaat kehittävät jalkojen epämuodostumia, jotka vaikeuttavat kävelyä koordinaation heikkenemisen vuoksi. Varhainen hoito voi hidastaa tämän epämuodostuman etenemistä. Ankkurointi tai kirurginen korjaus parantaa joskus nilkan vakautta, joka on riittävä, jotta henkilö voi kävellä tuen avulla tai siirtää painoa avustajan toiselle puolelle tai toiselle puolelle. Vaikea skolioosi on suhteellisen harvinainen, mutta luultavasti yleisempi kuin niillä, joilla ei ole AT:ta. Selkärangan fuusio on harvinaista.

Patofysiologia

Kuinka ATM-proteiinin menetys aiheuttaa monisysteemihäiriöitä?

ATM-proteiinin ominaisuudet

— Lähteet [3] [17] [18] [19] [20] [21] [22] [23] [24]

AT on kuvattu genomin epävakauden oireyhtymäksi, DNA:n korjaushäiriön ja DNA - vauriovasteen (DDR) oireyhtymäksi. Tästä monisysteemisestä häiriöstä vastuussa oleva ATM -geeni koodaa samannimistä proteiinia, joka koordinoi soluvastetta DNA-kaksoisnauhakatkoille (DSB) [17] . Sädehoito, säteilyn tavoin toimiva kemoterapia (radiomimeettiset lääkkeet) ja tietyt biokemialliset prosessit ja metaboliitit voivat aiheuttaa DSB:tä. Kun nämä katkokset tapahtuvat, ATM estää solua vastaanottamasta uutta DNA:ta (solusyklin pysäytys) ja värvää ja aktivoi muita proteiineja korjaamaan vaurioita. Siten ATM sallii solun korjata DNA:nsa ennen kuin solujen jakautuminen on valmis. Jos DNA-vaurio on liian vakava, ATM välittää ohjelmoidun solukuoleman ( apoptoosin ) prosessia vaurioituneiden solujen eliminoimiseksi ja genomisen epävakauden estämiseksi [18] .

Syöpä ja säteilyherkkyys

ATM-proteiinin puuttuessa solusyklin säätelyn ja ohjelmoidun solukuoleman tarkistuspiste vasteena DSB:lle on viallinen. Tämän seurauksena esiintyy genomista epävakautta , mikä voi johtaa syövän kehittymiseen [25] .

Säteilytys ja radiomimeettiset yhdisteet aiheuttavat DSB:itä, joita ATM:n puuttuessa ei voida korjata asianmukaisesti. Siksi sellaiset aineet voivat olla erityisen sytotoksisia AT-soluille ja ihmisille, joilla on AT.

Seksuaalinen hidastuminen/Gonadaalinen dysgeneesi

Lapsettomuus kuvataan usein AT:lle ominaiseksi. Vaikka tämä varmasti pätee AT:n hiirimalliin [26] , ihmisillä voi olla tarkempaa luonnehtia lisääntymishäiriöitä seksuaalisessa atrofiassa tai dysgeneesissä, jolle on ominaista viivästynyt seksuaalinen kehitys. Koska ohjelmoidut DDR:t luodaan käynnistämään geneettinen rekombinaatio, joka liittyy siittiöiden tuotantoon munasolussa ja lisääntymiselimissä (prosessi, joka tunnetaan nimellä meioosi ), meioottisia vikoja ja pysähtymistä voi esiintyä ATM:n puuttuessa [26] [27] [28] .

Immuunijärjestelmän viat ja immuunijärjestelmään liittyvä syöpä

Pankkiautomaatti ja immuunijärjestelmä

— Lähteet [29] [30] [31] [32]

B-lymfosyytit luuytimen kantasoluista periferian kypsissä lymfosyyteissä järjestävät uudelleen erityisiä DNA -segmenttejä [V (D) J -rekombinaatioprosessit]. Tämä prosessi edellyttää, että ne tuottavat DSB:itä, joita on vaikea korjata ATM:n puuttuessa [33] [34] [35] [36] . Tämän seurauksena useimmat AT-potilaat kokevat lymfosyyttien määrän vähenemisen ja heidän toiminnan heikkenemistä (kuten heikentynyt kyky tuottaa vasta-aineita vasteena rokotteisiin tai infektioihin). Lisäksi pienet DNA - palat kromosomeissa , jotka osallistuvat edellä mainittuihin uudelleenjärjestelyihin, pyrkivät rekombinoitumaan muiden geenien kanssa (translokaatiot), mikä tekee soluista alttiita syövän ( lymfoomien ja leukemioiden ) kehittymiselle.

Progeric muutokset

AT-potilaiden solut osoittavat genomisen epävakautta , hidasta kasvua ja ennenaikaista ikääntymistä viljelmässä, lyhentyneet telomeerit ja jatkuva, alhainen stressivasteen taso [4] [37] . Nämä tekijät voivat edistää progeriaa (varhaisen ikääntymisen merkkejä), ja iho- ja hiusmuutoksia havaitaan joskus ihmisillä, joilla on AT. Esimerkiksi melanosyyttien kantasolujen (MSC) erilaistumisesta johtuva DNA -vaurio ja genomin epävakaus johtavat harmaantumiseen. Siten ATM voi olla "varren tarkistuspiste", joka suojaa MSC:n erilaistumista ja hiusten ennenaikaista harmaantumista vastaan ​​[38] .

Telangiektasia

Syytä telangiektasiaan tai verisuonten laajentumiseen ATM-proteiinin puuttuessa ei vielä tunneta.

Alfafetoproteiinin (AFP) tason nousu

Noin 95 %:lla AT-potilaista on kohonnut seerumin AFP -taso kahden vuoden jälkeen, ja mitatut AFP-tasot osoittavat hidasta nousua ajan myötä [39] . AFP-tasot ovat erittäin korkeat vastasyntyneillä ja tyypillisesti laskevat aikuisten tasoille ensimmäisen vuoden ja 18 kuukauden aikana. Syytä siihen, miksi AT-potilailla on kohonnut AFP-taso, ei vielä tiedetä.

Neurodegeneraatio

AT on yksi monista DNA-korjaushäiriöistä , jotka johtavat neurologisiin vaurioihin tai rappeutumiseen. Ehkä jotkut AT:n tuhoisimmista oireista johtuvat pikkuaivojen asteittaisesta rappeutumisesta , jolle on ominaista Purkinje-solujen ja vähemmässä määrin rakeisten solujen häviäminen (löytyy yksinomaan pikkuaivoista) [5] . Tämän soluhäviön syytä ei tunneta, ja on olemassa monia hypoteeseja, jotka perustuvat sekä soluviljelmässä että AT:n hiirimallissa suoritettuihin kokeisiin. Nykyiset hypoteesit AT:hen liittyvän neurodegeneraation selittämiseksi ovat seuraavat:

Nämä hypoteesit eivät voi olla toisiaan poissulkevia, ja useampi kuin yksi näistä mekanismeista ei voi olla taustalla hermosolujen kuolemalle, kun ATM ei ole läsnä tai se on puutteellinen. Lisäksi pikkuaivojen vauriot ja Purkinje-solujen ja rakeisten solujen menetys eivät selitä kaikkia neurologisia puutteita, joita esiintyy ihmisillä, joilla on AT. ATM-puutoksen vaikutuksia muilla aivoalueilla pikkuaivojen ulkopuolella tutkitaan aktiivisesti.

Altistuminen säteilylle

AT-potilailla on lisääntynyt herkkyys ionisoivalle säteilylle (röntgen- ja gammasäteilylle). Siksi röntgensäteilylle altistuminen tulisi rajoittaa vain siihen, mikä on lääketieteellisesti välttämätöntä, koska ionisoiva säteily voi vahingoittaa soluja siten, että elimistö ei pysty korjaamaan niitä. Solut pystyvät yleensä käsittelemään muunlaista säteilyä, kuten ultraviolettisäteitä, joten auringonvalolta ei tarvita erityisiä varotoimia.

Genetiikka ja tiedot AT-kantajista

AT johtuu mutaatioista ATM -geenissä , joka eristettiin vuonna 1995 [ 3] . ATM sijaitsee ihmisen kromosomissa 11 (11q22.3) ja koostuu 69 eksonista , jotka ovat jakautuneet 150 kb:lle genomista DNA :ta [52] .

AT periytyy autosomaalisesti resessiivisesti . Jokainen vanhempi on kantaja, mikä tarkoittaa, että heillä on yksi normaali kopio AT (ATM) -geenistä ja yksi mutatoitu kopio. AT esiintyy, jos lapsi perii mutatoituneen AT-geenin kummaltakin vanhemmalta, joten perheessä, jossa molemmat vanhemmat ovat kantajia, on yksi neljästä todennäköisyys, että vanhemmille syntyneellä lapsella on sairaus. Prenataalinen diagnoosi (ja kantajatunnistus) voidaan suorittaa perheissä, jos sairaan lapsen kahdessa ATM-geenissä on havaittu virheitä (mutaatioita). Tämän tunnistamisprosessi voi olla hankala, ja koska se vie aikaa, se tulisi järjestää ennen hedelmöitystä.

Mutaatioiden tunnistaminen ei-sukulaisen henkilön ATM-geenissä (esim. onko puoliso AT-kantaja) on huomattavia vaikeuksia. Geeneillä on usein eri kirjoitusasuja [53] ( polymorfismeja ), jotka eivät vaikuta toimintaan. ATM:n kaltaisessa geenissä voi esiintyä mitä tahansa kirjoitusasua, eivätkä lääkärit aina pysty ennustamaan, voiko tietty kirjoitustapa aiheuttaa sairauden. Geneettinen neuvonta voi auttaa AT-potilaan perheenjäseniä ymmärtämään, mitä saa tai ei saa testata ja miten testituloksia tulisi tulkita.

AT-kantajilla, kuten AT-potilaan vanhemmilla, on yksi ATM-geenin mutanttikopio ja yksi normaalikopio. He ovat yleensä terveitä, mutta naisilla on lisääntynyt rintasyövän riski . Tämä johtopäätös on vahvistettu useilla tavoilla, ja se on tällä hetkellä tutkimuksen kohteena. Säännöllinen seuranta (mukaan lukien kuukausittaiset rintojen itsetutkimukset ja rutiini ikään liittyvä mammografia) on suositeltavaa, ellei lisätutkimuksia ole aiheellista, koska henkilöllä voi olla muita riskitekijöitä (esim. suvussa rintasyöpää).

Diagnostiikka

AT:n diagnoosi sisältää yleensä neurologisten kliinisten oireiden (ataksia, heikentynyt näönhallinta ja asennon epävakaus) yhdistelmän telangiektasiaan ja joskus tartuntatautien lisääntymiseen, ja sen vahvistavat tietyt laboratorioarvojen poikkeavuudet (kohonneet AFP-tasot , lisääntyneet kromosomivauriot ). tai leukosyyttisolujen kuolema röntgensäteille altistumisen jälkeen, ATM-proteiinin puuttuminen valkosoluista tai mutaatio yksilön kussakin ATM -geenissä

Useimmilla AT-potilailla esiintyy erilaisia ​​laboratoriopoikkeavuuksia, mikä mahdollistaa alustavan diagnoosin tekemisen tyypillisten kliinisten oireiden yhteydessä. Kaikkia poikkeavuuksia ei esiinny kaikilla potilailla. Näitä rikkomuksia ovat mm.

Diagnoosi voidaan vahvistaa laboratoriossa määrittämällä ATM-proteiinin puuttuminen tai puutos viljellyissä verisoluissa [55] [56] , ATM:n (kinaasi) toiminnan puuttuminen tai puute tai mutaatiot molemmissa ATM-geenin kopioissa. Nämä erikoistuneet testit eivät aina ole tarpeellisia, mutta ovat erityisen hyödyllisiä, jos lapsen oireet ovat epätyypillisiä.

Erotusdiagnoosi

On olemassa useita muita häiriöitä, joilla on samankaltaisia ​​oireita tai laboratoriolöydöksiä, jotka lääkäreiden tulee ottaa huomioon diagnosoidessaan AT:ta [57] . Kolme yleisintä sairautta, jotka joskus sekoitetaan AT:hen, ovat:

Jokainen näistä voidaan erottaa AT:stä neurologisessa tutkimuksessa ja sairaushistoriassa.

Cerebraalinen halvaus (CP) kuvaa ei-progressiivista motorisen toiminnan häiriötä, joka johtuu epämuodostuksista tai aivovaurion alkamisesta. RS voi ilmetä monin tavoin edustaen erityyppisiä aivovaurioita; yhteistä kaikille häiriön merkkien ja oireiden ilmaantumiselle on se, miten lapsi kehittyy. Saavutetut virstanpylväät ja kehitetyt neurologiset toiminnot eivät kuitenkaan heikkene CP:ssä, kuten usein tapahtuu AT-lapsilla esikouluiän lopussa. Suurin osa SR:n aiheuttamasta ataksiasta kärsivistä lapsista ei kävele normaalissa iässä, kun taas useimmat AT-lapset alkavat kävellä normaalissa iässä, vaikka he usein "heilaavat" alusta alkaen. Puhdas ataksia on kuitenkin harvinainen ilmentymä varhaisista aivovaurioista tai epämuodostumista, ja okkulttisen geneettisen aivosairauden mahdollisuus tulee ottaa huomioon ja ottaa huomioon niillä, joilla ataksia on RS:n pääasiallinen ilmentymä. Lapset, joilla on ataksinen CP, eivät osoita AT:hen liittyviä laboratoriopoikkeavuuksia.

Coganin okulomotorinen apraksia on harvinainen kehityshäiriö. Vaikeudesta kärsivillä lapsilla on vaikeuksia siirtää silmiään vain uuteen visuaaliseen kohteeseen, joten he kääntävät päänsä kohdetta pidemmälle "raahaakseen" silmän uuteen mielenkiintoiseen kohteeseen ja kääntävät sitten päänsä taaksepäin. Tämä taipumus tulee ilmeiseksi vauva- ja taaperoiän loppupuolella ja yleensä paranee ajan myötä. Tämä on ristiriidassa AT-lapsilla ilmenevien silmämotoristen vaikeuksien kanssa, jotka eivät ole ilmeisiä varhaislapsuudessa, mutta kehittyvät ajan myötä. Coganin okulomotorinen apraksia on yleensä yksittäinen ongelma tai se voi liittyä laajempaan kehityksen viivästymiseen.

Friedreichin ataksia (FA) on yleisin lasten ataksian geneettinen syy. Kuten AT, FA on resessiivinen sairaus, jota esiintyy perheissä, joissa ei ole aiempia vammoja. FA:n aiheuttaa mutaatio frataksiinigeenissä , usein kolmen nukleotidiemäksen laajennettu määrä GAA-toistoja, toisin kuin tämän trinukleotidisekvenssin tavalliset 5-33 toistoa, jopa yli 65 toistoa kussakin kromosomissa. Yleisemmin ataksia ilmaantuu 10–15-vuotiaana, ja se eroaa AT:sta teleangiektasiasta ja okulomotorisesta apraksiasta, normaalista AFP :stä ja usein skolioosista , jännerefleksien puuttumisesta ja epänormaaleista EKG-ominaisuuksista. FA-potilailla näyttää olevan vaikeuksia pysyä paikallaan, mitä pahentaa suuresti silmien sulkeminen (Rombergin merkki), mikä ei ole yhtä ilmeistä AT-potilailla – vaikka AT-potilailla voi olla suuria vaikeuksia seisoa yhdessä paikassa silmät auki.

On olemassa muita harvinaisia ​​sairauksia, jotka voidaan sekoittaa AT:hen samankaltaisten kliinisten ominaisuuksien, joidenkin laboratorioominaisuuksien samankaltaisuuden tai molempien vuoksi. Nämä sisältävät:

Harvinaisten geneettisten sairauksien kliinisten ja laboratoriolöydösten vertailu, jotka voidaan sekoittaa AT:hen (katso kuva 3)

AT AOA1 AOA2 ATLD NBS
Gene Pankkiautomaatti APTX SETX MRE11 NBS1
Radioherkkyys DSB SSB Ei DSB DSB
Immuunipuutos Joo Ei Ei Ei Joo
neurodegeneraatio Joo Joo Joo Joo Ei
Hermoston varhainen kehitys Yleensä normaali Normaali Normaali Normaali Mikrokefalia ja kognitiiviset häiriöt
Syövän riski Joo Ei Ei tuntematon Joo
Albumen Normaali Lyhyt Normaali Normaali Normaali
AFP Korkea Normaali Korkea Normaali Normaali

DSB — kaksisäikeisen katkoksen korjausvika, SSB — yksisäikeisen katkeamisen korjausvika.

Oculomotor apraxia ataxia tyyppi 1 (AOA1) on autosomaalinen resessiivinen häiriö, joka muistuttaa AT:tä, ja siihen liittyy lisääntyviä koordinaatioongelmia ja silmämotorista apraksiaa, usein samassa iässä kuin AT. Se johtuu aprataksiiniproteiinia koodaavan geenin mutaatiosta . Sairaat yksilöt eroavat AT-potilaista perifeerisen neuropatian varhaisessa puhkeamisessa, katseen siirtymisen aloittamisvaikeuden varhaisessa osoittamisessa ja silmän telangiektasiassa , mutta laboratoriopiirteet ovat keskeisiä heidän eroissaan. AOA1-potilailla on normaali AFP, normaali immuunitoiminta ja 10-15 vuoden iän jälkeen alhainen seerumin albumiinitaso . Aprataksiinigeenin geneettinen analyysi voi vahvistaa diagnoosin. Heillä ei ole lisääntynyttä syöpäriskiä .

Silmänmotorisen apraksian tyypin 2 (AOA2) ataksia on autosomaalinen resessiivinen häiriö, joka on myös AT:n kaltainen lisääntyvissä koordinaatio-ongelmissa ja perifeerisessä neuropatiassa, mutta okulomotorista apraksiaa esiintyy vain puolella sairastuneista. He eivät kehitä silmän telangiektasiaa. AOA2:n laboratoriopoikkeavuudet, kuten AT, toisin kuin AOA1, koostuvat AFP:n kohonneista seerumipitoisuuksista, mutta toisin kuin AOA1 ja AT, normaaleissa immuunitoiminnan markkereissa. Senataxin (SETX) -geenin geneettinen testaus voi vahvistaa diagnoosin. Syövän riskiä ei ole lisääntynyt.

Ataksia-telangiectasia-like disorder (ATLD) on erittäin harvinainen sairaus, jonka aiheuttaa hMre11 -geenin mutaatio, joka voidaan ottaa huomioon AT:n erotusdiagnoosissa. Potilaat, joilla on ATLD, ovat hyvin samankaltaisia ​​kuin AT-potilaat, koska heillä on progressiivinen pikkuaivojen ataksia, lisääntynyt herkkyys ionisoivalle säteilylle ja genominen epävakaus . Ne harvat hyvin kuvatut ATLD:tä sairastavat ihmiset eroavat AT:tä sairastavista telangiektasiaan puuttumisen, normaalien immunoglobuliinitasojen myöhemmällä iällä ja oireiden hitaamman etenemisen vuoksi. Harvinaisuutensa vuoksi ei vielä tiedetä, onko ATLD:llä lisääntynyt syöpäriski. Koska Mre11-mutaatiot, jotka heikentävät vakavasti MRE11- proteiinia , eivät ole yhteensopivia elämän kanssa, ihmisillä, joilla on ATLD, on osittainen Mre11-proteiinin toiminta, ja siksi kaikilla on todennäköisimmin oma sairauden vaikeusaste.

Nijmegen Damage Syndrome (NBS) on harvinainen geneettinen sairaus, joka muistuttaa kromosomaalista epävakautta ihmisillä, joilla on AT, mutta siihen liittyvät ongelmat ovat hyvin erilaisia. NBS:ää sairastavilla lapsilla on merkittävää mikrokefaliaa, näkyvä kasvojen ulkonäkö, lyhytkasvuisuus ja lievä kognitiivinen vajaatoiminta, mutta he eivät koe neurologista heikkenemistä ajan myötä. Kuten henkilöillä, joilla on AT, NBS:ää sairastavilla lapsilla on lisääntynyt herkkyys säteilylle, taipumus lymfoomaan ja leukemiaan , ja jotkut laboratoriolöydökset ovat heikentyneet immuunitoiminnassa, mutta ei silmän telangiektasiaa tai kohonnutta AFP:tä.

Mielenkiintoista on, että geenien hMre11 (puutteellinen ATLD:ssä) ja Nbs1 (puutteellinen NBS:ssä) ekspressoimat proteiinit esiintyvät solussa kompleksina yhdessä kolmannen h Rad50 -geenin ilmentämän proteiinin kanssa . Tällä kompleksilla, joka tunnetaan nimellä MRN-kompleksi , on tärkeä rooli vaurioiden korjaamisessa ja signaloinnissa, ja sitä tarvitaan ATM :n rekrytoinnissa DNA :n kaksisäikeisten katkaisukohtiin . Mre11 ja Nbs1 kohdistuvat myös ATM -kinaasin fosforylaatioon. Siten näiden kolmen taudin samankaltaisuus voidaan osittain selittää sillä tosiasialla, että näiden sairauksien kolmen mutatoituneen geenin proteiinituotteilla on yhteiset vuorovaikutusreitit solussa.

Nämä häiriöt voidaan usein erottaa ottamalla huomioon kliiniset piirteet ja tekemällä erilliset laboratoriotutkimukset. Jos ero on epäselvä, kliiniset laboratoriot voivat havaita ATM:n, aprataksiinin ja senataksiinin geneettiset poikkeavuudet, ja erikoistuneet keskukset voivat tunnistaa mahdollisesti vastuussa olevien geenien, kuten ATM:n, MRE11:n, nibriinin, TDP1:n, aprataksiinin ja senataksiinin sekä muiden geenien proteiinipoikkeavuuksia. tärkeitä proteiineja ATM-ominaisuuksille, kuten ATR, DNA-PC ja RAD50.

Ylläpito

Ataksia ja muut neurologiset ongelmat

Ei ole tunnettua hoitoa, joka hidastaisi tai pysäyttäisi neurologisten ongelmien etenemisen. AT:n hoito on vain oireenmukaista ja tukevaa. Fyysinen, työ- ja puheterapia ja liikunta voivat auttaa säilyttämään toimintakykynsä, mutta eivät hidasta hermoston rappeuman kulkua. Terapeuttisia harjoituksia ei tule käyttää väsymykseen asti, eivätkä ne saa häiritä jokapäiväistä elämää. Jotkut Parkinsonin taudin ja epilepsialääkkeet voivat olla hyödyllisiä oireiden hallinnassa, mutta niitä tulee määrätä neurologin kanssa.

Immuuniongelmat

Kaikilla AT-potilailla tulee olla vähintään yksi kattava immunologinen testi, joka mittaa veren lymfosyyttien lukumäärän ja tyypin (T-lymfosyytit ja B-lymfosyytit), seerumin immunoglobuliinitasoja (IgG, IgA, IgM ja vasta-aineet) ja vasta-ainevasteita T-riippuvaiset (esim. tetanus-, influenssa Hemophilus b) ja T-riippumattomat (23-valenttiset pneumokokkipolysakkaridi) rokotteet. Suurimmaksi osaksi se, mikä immuunipuutosmalli havaitaan AT-potilaalla varhaisessa elämässä (ennen viiden vuoden ikää), on sama koko henkilön eliniän ajan. Testejä ei siis tarvitse toistaa, ellei henkilöllä ole lisääntyvä infektio-ongelma. Immuniteettiongelmat voidaan joskus voittaa rokottamalla. Rokotteet yleisiä hengitysteiden bakteeripatogeenejä, kuten Hemophilus influenzaa, pneumokokkeja ja influenssavirusta ("flunssa") vastaan, ovat kaupallisesti saatavilla ja auttavat usein tehostamaan immuunivasteita jopa henkilöillä, joilla on alhainen immunoglobuliinitaso. Jos rokotteet eivät auta ja potilaalla on edelleen tartunta-ongelmia, gammaglobuliinihoito (IV tai ihonalainen vasta-aineiden infuusio terveiltä henkilöiltä) voi olla hyödyllinen. Joillekin AT-potilaille kehittyy poikkeavuuksia, joissa yksi tai useampi immunoglobuliinityyppi on kohonnut selvästi normaalin alueen yläpuolelle. Joissakin tapauksissa immunoglobuliinien tasoja voidaan nostaa niin paljon, että veri sakeutuu ja menettää tarvittavan juoksevuuden. Tämän ongelman hoito on mukautettava havaittujen sairauksien ja niiden vakavuuden mukaan.

Jos yksittäisen potilaan alttius tartuntataudeille kasvaa, on tärkeää harkita hoidon suuntaa uudelleen immuunitoimintojen heikkeneessä. Jos keuhkoissa esiintyy tartunta-ongelmia, nielemisen häiriön mahdollisuus keuhkoihin imemisen yhteydessä on tutkittava (katso Oireet: Keuhkosairaudet ja Oireet: Ravitsemus, nieleminen ja ruokinta yllä ).

Useimmilla AT-potilailla on alhainen lymfosyyttitaso veressä. Tämä ongelma näyttää olevan suhteellisen vakaa iän myötä, sillä vain pienellä määrällä ihmisiä lymfosyyttien määrä vähenee vähitellen iän myötä. Yleisellä väestöllä erittäin alhainen lymfosyyttimäärä liittyy lisääntyneeseen infektioriskiin. Näille ihmisille kehittyy komplikaatioita elävien virusrokotteiden (tuhkarokkoa, sikotautia, vihurirokkoa ja vesirokkoa vastaan), kroonisia tai vakavia virusinfektioita, ihon ja emättimen hiivainfektioita ja opportunistisia infektioita (kuten pneumocystis-keuhkokuume). Vaikka lymfosyyttien määrä on usein aliarvioitu ihmisillä, joilla on AT, heillä on harvoin ongelmia opportunististen infektioiden kanssa. (Yksi poikkeus tähän sääntöön on kroonisten tai toistuvien syylien aiheuttamat ongelmat ovat yleisiä). T-lymfosyyttien toiminta ja määrä tulee tarkistaa, jos AT-potilasta hoidetaan kortikosteroidilääkkeillä , kuten prednisolonilla , yli muutaman viikon ajan tai häntä hoidetaan syövän kemoterapialla. Jos lymfosyyttien määrä on alhainen tällaisia ​​lääkkeitä käyttävillä ihmisillä, ennaltaehkäisevien antibioottien käyttöä suositellaan estämään altistuminen opportunistisille infektioille.

Jos testeissä ilmenee merkittävää immuunijärjestelmän heikkenemistä, immuunikato- tai tartuntatautien erikoislääkärillä on mahdollisuus keskustella erilaisista hoitovaihtoehdoista. Immunoglobuliini- tai vasta-ainevasteen puute rokotteelle voidaan hoitaa gammaglobuliinikorvausinfuusioilla, tai sitä voidaan hoitaa profylaktisilla antibiooteilla ja minimoimaan altistuminen infektiolle. Jos vasta-ainetoiminta on normaali, kaikki rutiininomaiset lasten rokotukset tulee suorittaa, mukaan lukien elävien virusrokotteet (tuhkarokkoa, sikotautia, vihurirokkoa ja vesirokkoa vastaan). Lisäksi useita "erityisiä" rokotteita (eli joita ei ole hyväksytty normaaleille terveille lapsille ja nuorille aikuisille) tulisi käyttää vähentämään riskiä, ​​että AT-potilaalla sairastua keuhkoinfektioita. Potilaan ja kaikkien perheenjäsenten tulee saada influenssarokote joka syksy. Alle kahden vuoden ikäisten AT-potilaiden tulee saada kolme (3) annosta pneumokokkikonjugaattirokotetta ( Prevnar ) kahden kuukauden välein. Yli kaksivuotiaiden, joita ei ole aiemmin rokotettu Prevnarilla, tulee saada kaksi (2) annosta Prevnaria. Vähintään 6 kuukautta viimeisen Prevnar-rokotuksen jälkeen vähintään 2-vuotiaalle lapselle tulee antaa 23-valenttinen pneumokokkirokote. Rokotus 23-valenttisella pneumokokkirokotteella tulee toistaa noin viiden vuoden välein ensimmäisen annoksen jälkeen.

Ihmisillä, joilla on AT ja joilla on alhainen IgA, on tehtävä lisätestejä sen määrittämiseksi, onko IgA alhainen vai ei. Jos sitä ei ole, verensiirtoreaktion riski on hieman lisääntynyt. "Medical Alert" -rannekorut eivät ole välttämättömiä, mutta perheen ja hoitavan lääkärin tulee huomioida, että jos valittu leikkaus edellyttää punasolujen siirtoa , solut on pestävä allergisen reaktion riskin vähentämiseksi.

AT-potilailla on myös lisääntynyt riski sairastua autoimmuuni- tai kroonisiin tulehdussairauksiin. Tämä riski on todennäköisesti heidän immuunipuutoksensa sivuvaikutus pikemminkin kuin suora vaikutus ATM-proteiinin puutteesta. Yleisimpiä esimerkkejä tällaisista immuunihäiriöistä AT:ssa ovat trombosytopenia (ITP), useat niveltulehduksen muodot ja vitiligo .

Keuhkosairaus

Toistuvat poskiontelo- ja keuhkoinfektiot voivat johtaa kroonisen keuhkosairauden kehittymiseen [14] . Tällaisia ​​infektioita tulee hoitaa asianmukaisilla antibiooteilla keuhkovaurioiden ehkäisemiseksi ja rajoittamiseksi. Antibioottien käyttöä tulee harkita, jos lapsilla ja aikuisilla on pitkittyneitä hengitystieoireita (yli 7 päivää) jopa virusinfektion viittauksen jälkeen. Vuosittaiset influenssa- ja pneumokokkirokotteet tulee antaa tarpeen mukaan yleisten hengitysteiden taudinaiheuttajien aiheuttamien hengitystiesairauksien ehkäisemiseksi. Antibioottihoitoa tulee harkita myös lapsille, joilla on krooninen löysä yskä, jotka eivät reagoi voimakkaaseen keuhkojen puhdistusmenetelmiin sekä lapsille, joilla on limakalvojen poskiontelo- tai rintavuotoa. Märkä yskä voi liittyä myös krooniseen aspiraatioon, mikä tulee sulkea pois asianmukaisilla diagnostisilla testeillä, mutta aspiraatio ja hengitystieinfektiot eivät välttämättä sulje toisiaan pois. Lapsilla ja aikuisilla, joilla on keuhkoputkentulehdus, tulee käyttää kroonista antibioottihoitoa kroonisen keuhkosairauden etenemisen hidastamiseksi.

Sinusviljely voi olla tarpeen antibioottihoidon ohjaamiseksi. Tämä voidaan tehdä korva-, nenä- ja kurkkulääkärin (ENT) avulla. Lisäksi diagnostista bronkoskopiaa voidaan tarvita ihmisillä, joilla on meneillään oleva keuhkokuume , erityisesti niillä, jotka eivät reagoi antibioottikuuriin tai eivät täysin reagoi niihin.

Keuhkoputken eritteen puhdistuma on välttämätöntä hyvän keuhkojen terveyden kannalta ja voi auttaa vähentämään akuuttien ja kroonisten keuhkoinfektioiden aiheuttamia vammoja. Lapset ja aikuiset, joilla on kohonnut keuhkoputkien eritys, voivat hyötyä tavanomaisesta rintahoidosta manuaalisella menetelmällä, capella-laitteella tai rintakehän fysioterapialiivillä. Rintojen fysioterapia voi auttaa poistamaan liman alemmasta keuhkoputkesta, mutta eritteiden poistamiseksi tarvitaan riittävä yskiminen. Ihmisillä, joilla on heikentynyt keuhkokapasiteetti ja lievä yskä, insufflaattori-ekssufflaattori (yskäapu) -laitteen käyttö voi olla hyödyllistä ylläpitohoitona tai akuutissa hengityssairaudessa, joka auttaa poistamaan keuhkoputken eritteitä ylähengitysteistä. Ensin on kuitenkin tehtävä keuhkolääkärin arvio, jotta potilaan soveltuvuus voidaan arvioida oikein.

Lapset ja aikuiset, joilla on krooninen kuiva yskä, lisääntynyt hengitystyö (nopea hengitys, hengenahdistus levossa tai aktiivisuus) ja joilla ei ole infektiota, tulee arvioida interstitiaalisen keuhkosairauden tai muun keuhkonsisäisen sairauden varalta hengitystieoireiden selittämiseksi. Pulmonologin arviointi ja rintakehän TT tulee tehdä potilaille, joilla on interstitiaalisen keuhkosairauden tai muun ei-tarttuvan keuhkosairauden oireita. Ihmiset, joilla on diagnosoitu interstitiaalinen keuhkosairaus, voivat hyötyä systeemisistä steroideista.

Ruokinta, nieleminen ja syöminen

Suullinen keskustelu voi auttaa AT-potilaita opettamaan juomaan, pureskelemaan ja nielemään turvallisemmin. Nielemisen hoidon oikeellisuus tulee määrittää puhepatologian asiantuntijan arvioinnin jälkeen. Ravitsemusterapeutit voivat auttaa ravitsemusongelmien hoidossa suosittelemalla ruokavaliomuutoksia, mukaan lukien runsaasti kaloreita sisältäviä ruokia tai ravintolisät.

Ruokintaletkun ( gastrostomia ) käyttöä suositellaan seuraavissa tapauksissa [58] :

Ruokintaletkut voivat vähentää aspiraatioriskiä antamalla yksilöiden välttää nesteitä tai ruokia, joita on vaikea niellä, ja tarjota tarvittavan määrän kaloreita ilman stressiä ja pitkittyneitä ruokailuaikaa. Gastrostomiaputket eivät estä ihmisiä syömästä suun kautta. Kun putki on paikallaan, yleistavoitteena tulisi olla painon säilyttäminen 10–25 prosenttipisteessä .

Koulutus ja sosiaalistaminen

Useimmilla AT-lapsilla on vaikeuksia koulussa johtuen viivästyneistä vasteajoista visuaalisiin, sanallisiin tai muihin vihjeisiin, epäselvä ja hiljainen puhe ( dysartria ), heikentynyt näönhallinta (okulomotorinen apraksia ) ja heikentynyt hienomotorinen hallinta. Näistä ongelmista huolimatta AT-lapset käyvät usein koulua, jos heidän vammalleen voidaan järjestää sopivat majoitukset. Päätös erityisopetustuntien tai lisätuen tarpeesta tavallisissa luokkahuoneissa riippuu suurelta osin paikallisista resursseista. Sopivia oppilaitoksia koskevia päätöksiä tulee tarkistaa niin usein kuin olosuhteet sen edellyttävät. Monista neurologisista vammoista huolimatta useimmat AT-potilaat ovat hyvin sosiaalisia ja hyötyvät siten vahvoista vertaissuhteista koulussa. Jotkut ihmiset voivat toimia melko hyvin fyysisistä puutteistaan ​​​​huolimatta, ja jotkut heistä ovat korkeakoulututkinnon suorittaneita.

Monet erityistä huomiota vaativista asioista liittyvät usein enemmän hallittavuuteen kuin kehitysvammaisuuteen. AT-potilaiden silmien liikkeenhallinnan ongelmat vaikeuttavat lukemista, koska tekstin merkityksen ja vivahteiden havaitseminen viivästyy. Puheenaloitusviiveet ja ilmeiden puute johtavat siihen käsitykseen, että he eivät tiedä vastauksia kysymyksiin. Vastaamiseen käytettävissä olevan ajan lisääntyminen palkitaan usein suorittamalla tehtävä tosiasiallisesti. On tärkeää tunnustaa, että kehitysvamma ei ole säännöllinen osa AT:n kliinistä kuvaa, vaikka koulusuoritus saattaa olla huonompi lukuisten luku-, kirjoitus- ja puhevaikeuksien vuoksi. AT-lapset ovat hyvin usein tietoisia läsnäolostaan ​​ja ovat taipuvaisia ​​pysymään normaalien ikätoveriensa ja opettajiensa perässä. Ataksian kanssa eläminen voi olla uuvuttavaa. Ulkonäön ylläpitämiseen vaadittava lisääntynyt ponnistus ja epänormaaleihin ylimääräisiin liikkeisiin kuluva lisääntynyt energia lisäävät fyysistä ja henkistä väsymystä. Tämän seurauksena joillekin koulupäivän lyhentäminen tuo todellista hyötyä.

Yleisiä suosituksia :

Klinikat ja tuki

Yhdysvalloissa, Isossa-Britanniassa, Australiassa, Israelissa, Alankomaissa, Saksassa, Puolassa, Norjassa ja Japanissa on erikoistuneita klinikoita AT-potilaille. Näillä klinikoilla työskentelee monialaisia ​​lääketieteellisiä ryhmiä, mukaan lukien neurologit , keuhkolääkärit , immunologit ja lääkärit, jotka pystyvät hallitsemaan tämän taudin monia ilmenemismuotoja.

Epidemiologia

Kaikkiin roduihin ja etnisiin ryhmiin kuuluvat ihmiset vaikuttavat samalla tavalla. Maailmanlaajuisen ilmaantuvuuden arvioidaan olevan 1/40 000 ja 1/100 000 [4] [59] .

Ennusteet

AT-potilaiden elinajanodote vaihtelee suuresti. Keskimääräinen ikä on noin 25 vuotta, mutta paranee edelleen hoidon edistymisen myötä. Kaksi yleisintä kuolinsyytä ovat krooninen keuhkosairaus (noin kolmasosa tapauksista) ja syöpä (noin kolmasosa tapauksista).

Tutkimussuunnat

Avoimessa vaiheen II kliinisessä tutkimuksessa, jossa tutkittiin deksametasoninatriumfosfaatilla ladattujen punasolujen ( erytrosyyttien ) käyttöä, havaittiin, että se paransi oireiden hallintaa ja näytti olevan hyvin siedetty [60] . Tässä menettelyssä käytetään ainutlaatuista lääkkeenantojärjestelmää, joka käyttää potilaan omia punasoluja lääkkeenantovälineenä [61] . Koska AT-potilailla on muita immunologisia puutteita, steroidien terapeuttisen potentiaalin lisäarviointi on tarpeen , erityisesti mitä tulee hyötyjen kestoon ja pitkäaikaiseen turvallisuuteen.

Muistiinpanot

  1. ↑ Monarch Disease Ontology -julkaisu 2018-06-29sonu - 29-06-2018 - 2018.
  2. ↑ Boder, E. Ataksia-telangiectasia: yleiskatsaus. (neopr.)  // Kroc Foundation -sarja. - 1985. - T. 19 . - S. 1-63 . — PMID 2415689 .
  3. ↑ 1 2 3 Savitsky, K; Bar-Shira, A., Gilad, S., Rotman, G., Ziv, Y., Vanagaite, L., Tagle, DA, Smith, S., Uziel, T., Sfez, S., Ashkenazi, M. , Pecker, I., Frydman, M., Harnik, R., Patanjali, SR, Simmons, A., Clines, GA, Sartiel, A., Gatti, RA, Chessa, L., Sanal, O., Lavin, MF, Jaspers, NG, Taylor, AM, Arlett, CF, Miki, T., Weissman, SM, Lovett, M., Collins, FS, Shiloh, Y. Yksittäinen ataksia-telangiektasiageeni, jonka tuote on samanlainen kuin PI-3-kinaasi . (englanniksi)  // Tiede: lehti. - 1995. - 23. kesäkuuta ( nide 268 , nro 5218 ). - P. 1749-1753 . - doi : 10.1126/tiede.7792600 . — PMID 7792600 .
  4. ↑ 1 2 3 Shiloh, Y; Kastan, MB ATM: genomin vakaus, hermosolujen kehitys ja syöpä risteävät. (englanniksi)  // Syöpätutkimuksen edistysaskel: lehti. - 2001. - Voi. 83 . - s. 209-254 . - doi : 10.1016/s0065-230x(01)83007-4 . — PMID 11665719 .
  5. ↑ 1 2 Crawford, TO Ataxia telangiectasia. (neopr.)  // Lasten neurologian seminaarit. - 1998. - joulukuu ( osa 5 , nro 4 ). - S. 287-294 . - doi : 10.1016/s1071-9091(98)80007-7 . — PMID 9874856 .
  6. ↑ Crawford, TO; Mandir, AS, Lefton-Greif, MA, Goodman, SN, Goodman, BK, Sengul, H., Lederman, HM Ataksia -telangiectasia kvantitatiivinen neurologinen arviointi. (englanniksi)  // Neurologia. - Wolters Kluwer, 2000. - 11. huhtikuuta ( nide 54 , nro 7 ). - s. 1505-1509 . - doi : 10.1212/wnl.54.7.1505 . — PMID 10751267 .
  7. ↑ 1 2 Ilmeisesti tämä viittaa sidekalvoon , se sisältää verisuonia. (noin kääntäjä)
  8. ↑ Cabana, MD; Crawford, TO; Winkelstein, JA; Christensen, JR; Lederman, HM Ataksia-telangiectasia viivästyneen diagnoosin seuraukset. (englanniksi)  // Pediatria : päiväkirja. - American Academy of Pediatrics, 1998. - Heinäkuu ( nide 102 , nro 1, kohta 1 ). - s. 98-100 . - doi : 10.1542/peds.102.1.98 . — PMID 9651420 .
  9. ↑ Nowak-Wegrzyn, A; Crawford, TO; Winkelstein, JA; Carson, K.A.; Lederman, HM Immuunipuutos ja infektiot ataksia-telangiektasiassa  // The  Journal of Pediatrics : päiväkirja. - 2004. - Huhtikuu ( nide 144 , nro 4 ). - s. 505-511 . - doi : 10.1016/j.jpeds.2003.12.046 . — PMID 15069401 .
  10. ↑ Reiman, A; Srinivasan, V., Barone, G., Last, JI, Wootton, LL, Davies, EG, Verhagen, MM, Willemsen, MA, Weemaes, CM, Byrd, PJ, Izatt, L., Easton, DF, Thompson, DJ , Taylor, A.M. Lymfoidikasvaimet ja rintasyöpä ataksia-telangiectasiassa; ATM-kinaasijäännösaktiivisuuden merkittävä suojaava vaikutus lapsuuden kasvaimia vastaan. (englanti)  // British Journal of Cancer : päiväkirja. - 2011. - 9. elokuuta ( nide 105 , nro 4 ). - s. 586-591 . - doi : 10.1038/bjc.2011.266 . — PMID 21792198 .
  11. ↑ Thompson, D; Duedal, S; Kirner, J; McGuffog, L; Viimeinen, J; Reiman, A; Byrd, P; Taylor, M; Easton, D.F. Syöpäriskit ja kuolleisuus heterotsygoottisissa ATM-mutaation kantajissa. (englanti)  // National Cancer Instituten lehti : päiväkirja. - 2005. - 1. kesäkuuta ( nide 97 , nro 11 ). - s. 813-822 . - doi : 10.1093/jnci/dji141 . — PMID 15928302 .
  12. ↑ Renwick, A; Thompson, D., Seal, S., Kelly, P., Chagtai, T., Ahmed, M., North, B., Jayatilake, H., Barfoot, R., Spanova, K., McGuffog, L., Evans, DG, Eccles, D., Breast Cancer Susceptibility Collaboration, (UK), Easton, DF, Stratton, MR, Rahman, N. ATM-mutaatiot, jotka aiheuttavat ataksia-telangiektasiaa, ovat rintasyöpäalttiusalleeleja. (englanniksi)  // Nature Genetics  : Journal. - 2006. - elokuu ( osa 38 , nro 8 ). - s. 873-875 . - doi : 10.1038/ng1837 . — PMID 16832357 .
  13. ↑ Paller, AS; Massey, RB, Curtis, MA, Pelachyk, JM, Dombrowski, HC, Leickly, FE, Swift, M. Ihon granulomatoottiset leesiot potilailla, joilla on ataksia-telangiektasia. (englanniksi)  // The Journal of Pediatrics : päiväkirja. - 1991. - joulukuu ( nide 119 , nro 6 ). - s. 917-922 . - doi : 10.1016/s0022-3476(05)83043-4 . — PMID 1960607 .
  14. ↑ 1 2 McGrath-Morrow, SA; Gower, WA, Rothblum-Oviatt, C., Brody, AS, Langston, C., Fan, LL, Lefton-Greif, MA, Crawford, TO, Troche, M., Sandlund, JT, Auwaerter, PG, Easley, B ., Loughlin, GM, Carroll, JL, Lederman, HM Keuhkosairauden arviointi ja hoito ataksia-telangiektasiassa. (englanniksi)  // Pediatric pulmonology: Journal. - 2010. - syyskuu ( osa 45 , nro 9 ) - s. 847-859 . - doi : 10.1002/ppul.21277 . — PMID 20583220 .
  15. ↑ Lefton-Greif, MA; Crawford, TO, Winkelstein, JA, Loughlin, GM, Koerner, CB, Zahurak, M., Lederman, HM Orofaryngeaalinen dysfagia ja aspiraatio potilailla, joilla on ataksia-telangiektasia. (englanniksi)  // The Journal of Pediatrics : päiväkirja. - 2000. - Helmikuu ( osa 136 , nro 2 ) . - s. 225-231 . - doi : 10.1016/s0022-3476(00)70106-5 . — PMID 10657830 .
  16. ↑ Farr, A.K.; Shalev, B; Crawford, TO; Lederman, HM; Winkelstein, JA; Repka, MX Ataksia-telangiectasia silmän ilmenemismuodot. (Englanti)  // American Journal of Ophthalmology. - 2002. - joulukuu ( nide 134 , nro 6 ). - s. 891-896 . - doi : 10.1016/s0002-9394(02)01796-8 . — PMID 12470759 .
  17. ↑ 12 Derheimer , F.A.; Kastan, MB ATM:llä on useita tehtäviä DNA:n eheyden valvonnassa ja ylläpidossa. (englanniksi)  // FEBS Letters : päiväkirja. - 2010. - 10. syyskuuta ( nide 584 , nro 17 ). - P. 3675-3681 . - doi : 10.1016/j.febslet.2010.05.031 . — PMID 20580718 .
  18. ↑ 1 2 Kurz, EU; Lees-Miller, SP DNA-vaurion aiheuttama ATM- ja ATM-riippuvaisten signalointireittien aktivaatio. (englanniksi)  // DNA-korjaus : päiväkirja. — Voi. 3 , ei. 8-9 . - s. 889-900 . - doi : 10.1016/j.dnarep.2004.03.029 . — PMID 15279774 .
  19. ↑ 12 Dar , I; Biton, S; Shiloh, Y; Barzilai, A. Analyysi ataksia-telangiectasia mutatoitunut-välitteisen DNA-vauriovasteen hiiren pikkuaivojen hermosoluissa. (englanniksi)  // The Journal of neuroscience: Society for Neurosciencen virallinen lehti : Journal. - 2006. - 19. heinäkuuta ( osa 26 , nro 29 ). - P. 7767-7774 . - doi : 10.1523/JNEUROSCI.2055-06.2006 . — PMID 16855104 .
  20. ↑ Gorodetsky, E; Calkins, S; Ahn, J; Brooks, PJ ATM, Mre11/Rad50/Nbs1-kompleksi ja topoisomeraasi I ovat keskittyneet Purkinjen hermosolujen ytimeen nuoren ihmisen aivoissa. (englanniksi)  // DNA-korjaus : päiväkirja. - 2007. - marraskuu ( osa 6 , nro 11 ). - s. 1698-1707 . - doi : 10.1016/j.dnarep.2007.06.011 . — PMID 17706468 .
  21. ↑ Valentin-Vega, YA; Maclean, KH, Tait-Mulder, J., Milasta, S., Steeves, M., Dorsey, FC, Cleveland, JL, Green, DR, Kastan, MB Mitokondrioiden toimintahäiriö ataksia-telangiektasiassa. (englanniksi)  // Veri. - American Society of Hematology, 2012. - 9. helmikuuta ( nide 119 , nro 6 ). - s. 1490-1500 . - doi : 10.1182/blood-2011-08-373639 . — PMID 22144182 .
  22. ↑ Guo, Z; Kozlov, S; Lavin, M.F.; henkilö, M.D.; Paull, TT ATM:n aktivointi oksidatiivisen stressin vaikutuksesta. (englanniksi)  // Tiede. - 2010. - 22. lokakuuta ( nide 330 , nro 6003 ). - s. 517-521 . - doi : 10.1126/tiede.1192912 . — PMID 20966255 .
  23. ↑ Bakkenist, CJ; Kastan, MB :n DNA-vaurio aktivoi ATM:n molekyylien välisen autofosforylaation ja dimeerin dissosioitumisen kautta. (englanti)  // Luonto: päiväkirja. - 2003. - 30. tammikuuta ( nide 421 , nro 6922 ). - s. 499-506 . - doi : 10.1038/luonto01368 . — PMID 12556884 .
  24. ↑ Kanu, N; Behrens, A. ATMIN ATM-merkinanto: ATM:n säätely ATMIN:n toimesta. (englanti)  // Solukierto (Georgetown, Tex.) : päiväkirja. - 2008. - 15. marraskuuta ( osa 7 , nro 22 ). - P. 3483-3486 . - doi : 10.4161/cc.7.22.7044 . — PMID 19001856 .
  25. ↑ Shiloh, Y. ATM ja siihen liittyvät proteiinikinaasit: genomin eheyden turvaaminen. (englanniksi)  // Nature Reviews Cancer . - 2003. - Maaliskuu ( osa 3 , nro 3 ) - s. 155-168 . doi : 10.1038 / nrc1011 . — PMID 12612651 .
  26. ↑ 1 2 Barlow, C; Hirotsune, S., Paylor, R., Liyanage, M., Eckhaus, M., Collins, F., Shiloh, Y., Crawley, JN, Ried, T., Tagle, D., Wynshaw-Boris, A. Atm-puutteiset hiiret: ataksia-telangiectasia paradigma. (englanniksi)  // Solu . - Cell Press , 1996. - 12. heinäkuuta ( nide 86 , nro 1 ). - s. 159-171 . - doi : 10.1016/S0092-8674(00)80086-0 . — PMID 8689683 .
  27. ↑ Pistoke, A.W.; Peters, AH, Xu, Y., Keegan, KS, Hoekstra, MF, Baltimore, D., de Boer, P., Ashley, T. ATM ja RPA meioottisessa kromosomisynapsissa ja rekombinaatiossa. (englanniksi)  // Nature Genetics  : Journal. - 1997. - joulukuu ( osa 17 , nro 4 ). - s. 457-461 . - doi : 10.1038/ng1297-457 . — PMID 9398850 .
  28. ↑ Barchi, M; Roig, I., Di Giacomo, M., de Rooij, DG, Keeney, S., Jasin, M. ATM edistää pakollista XY-ristikytkentää ja sekä crossover-ohjausta että kromosomiakselin eheyttä autosomeissa. (englanniksi)  // PLOS Genetics : päiväkirja. - 2008. - 23. toukokuuta ( osa 4 , nro 5 ). — P.e1000076 . - doi : 10.1371/journal.pgen.1000076 . — PMID 18497861 . avoimen pääsyn julkaisu
  29. ↑ Lumsden, JM; McCarty, T., Petiniot, LK, Shen, R., Barlow, C., Wynn, TA, Morse HC, 3., Gearhart, PJ, Wynshaw-Boris, A., Max, EE, Hodes, RJ Immunoglobuliiniluokan kytkimen rekombinaatio on heikentynyt Atm-puutteellisilla hiirillä. (Englanti)  // Journal of Experimental Medicine : päiväkirja. - Rockefeller University Press, 2004. - 1. marraskuuta ( nide 200 , nro 9 ). - s. 1111-1121 . - doi : 10.1084/jem.20041074 . — PMID 15504820 .
  30. ↑ Franco, S; Alt, FW; Manis, JP Reittejä, jotka estävät ohjelmoituja DNA-katkoja etenemisestä kromosomikatkouksiin ja translokaatioihin. (englanniksi)  // DNA-korjaus : päiväkirja. - 2006. - 8. syyskuuta ( osa 5 , nro 9-10 ). - s. 1030-1041 . - doi : 10.1016/j.dnarep.2006.05.024 . — PMID 16934538 .
  31. ↑ Callen, E; Jankovic, M., Wong, N., Zha, S., Chen, HT, Difilippantonio, S., Di Virgilio, M., Heidkamp, ​​​​G., Alt, FW, Nussenzweig, A., Nussenzweig, M. DNA-PKcs:n olennainen rooli DNA:n kaksijuosteisen katkeamisen korjaamisessa ja apoptoosissa ATM-puutteellisissa lymfosyyteissä. (englanniksi)  // Molecular Cell : päiväkirja. - 2009. - 15. toukokuuta ( nide 34 , nro 3 ). - s. 285-297 . - doi : 10.1016/j.molcel.2009.04.025 . — PMID 19450527 .
  32. ↑ Bagley, J; Singh, G; Iacomini, J. Oksidatiivisten stressireaktioiden säätely ataksia-telangiektaasia mutatoidulla on tarpeen T-solujen lisääntymiselle. (Englanti)  // Journal of Immunology (Baltimore, Md.: 1950): aikakauslehti. - 2007. - 15. huhtikuuta ( nide 178 , nro 8 ). - P. 4757-4763 . - doi : 10.4049/jimmunol.178.8.4757 . — PMID 17404255 .
  33. ↑ Bredemeyer, AL; Sharma, GG, Huang, CY, Helmink, BA, Walker, LM, Khor, KC, Nuskey, B., Sullivan, KE, Pandita, TK, Bassing, CH, Sleckman, BP ATM stabiloi DNA:n kaksoissäikeen katkaisun komplekseja V(D)J-rekombinaatio. (englanti)  // Luonto: päiväkirja. - 2006. - 27. heinäkuuta ( nide 442 , nro 7101 ). - s. 466-470 . - doi : 10.1038/luonto04866 . — PMID 16799570 .
  34. ↑ Bredemeyer, AL; Huang, C.Y.; Walker, L.M.; Basso, CH; Sleckman, BP Poikkeava V(D)J-rekombinaatio ataksia-telangiektasia mutatoiduissa lymfosyyteissä on riippuvainen ei-homologisesta DNA-pään liittymisestä. (Englanti)  // Journal of Immunology (Baltimore, Md.: 1950): aikakauslehti. - 2008. - 15. elokuuta ( nide 181 , nro 4 ). - P. 2620-2625 . - doi : 10.4049/jimmunol.181.4.2620 . — PMID 18684952 .
  35. ↑ Bredemeyer, AL; Helmink, BA, Innes, CL, Calderon, B., McGinnis, LM, Mahowald, GK, Gapud, EJ, Walker, LM, Collins, JB, Weaver, BK, Mandik-Nayak, L., Schreiber, RD, Allen, PM, May, MJ, Paules, RS, Bassing, CH, Sleckman, BP DNA:n kaksoisjuostekatkot aktivoivat monitoimisen geneettisen ohjelman lymfosyyttien kehittämisessä. (englanti)  // Luonto: päiväkirja. - 2008. - 11. joulukuuta ( nide 456 , nro 7223 ). - s. 819-823 . - doi : 10.1038/luonto07392 . — PMID 18849970 .
  36. ↑ Callen, E; Jankovic, M., Difilippantonio, S., Daniel, JA, Chen, HT, Celeste, A., Pellegrini, M., McBride, K., Wangsa, D., Bredemeyer, AL, Sleckman, BP, Ried, T. , Nussenzweig, M., Nussenzweig, A. ATM estää kromosomikatkojen pysymistä ja leviämistä lymfosyyteissä. (englanniksi)  // Solu  : päiväkirja. - Cell Press , 2007. - 13. heinäkuuta ( nide 130 , nro 1 ). - s. 63-75 . - doi : 10.1016/j.cell.2007.06.016 . — PMID 17599403 .
  37. ↑ Shiloh, Y; Tabor, E; Becker, Y. Ataksia-telangiektasia-ihon fibroblastien pesäkkeitä muodostava kyky on indikaattori niiden varhaisesta vanhenemisesta ja kasvutekijöiden lisääntyneestä kysynnästä. (englanniksi)  // Kokeellinen solututkimus: lehti. - 1982. - Heinäkuu ( osa 140 , nro 1 ) . - s. 191-199 . - doi : 10.1016/0014-4827(82)90169-0 . — PMID 6213420 .
  38. ↑ Inomata, K; Aoto, T., Binh, NT, Okamoto, N., Tanimura, S., Wakayama, T., Iseki, S., Hara, E., Masunaga, T., Shimizu, H., Nishimura, EK Genotoksinen stressi kumoaa melanosyyttien kantasolujen uusiutuminen käynnistämällä niiden erilaistumisen. (englanniksi)  // Solu  : päiväkirja. - Cell Press , 2009. - 12. kesäkuuta ( nide 137 , nro 6 ). - s. 1088-1099 . - doi : 10.1016/j.cell.2009.03.037 . — PMID 19524511 .
  39. ↑ Stray-Pedersen, A; Borresen-Dale, AL, Paus, E., Lindman, CR, Burgers, T., Abrahamsen, TG Alfafetoproteiini lisääntyy iän myötä ataksia-telangiektasiassa. (Englanti)  // European Journal of Pediatric Neurology: EJPN: European Pediatric Neurology Societyn virallinen lehti : lehti. - 2007. - marraskuu ( osa 11 , nro 6 ). - s. 375-380 . - doi : 10.1016/j.ejpn.2007.04.001 . — PMID 17540590 .
  40. ↑ Biton, S; Dar, minä; Mittelman, L; Pereg, Y; Barzilai, A; Shiloh, Y. Nuclear ataxia-telangiectasia mutatated (ATM) välittää soluvastetta DNA:n kaksoisjuostekatkoille ihmisen hermosolujen kaltaisissa soluissa. (englanti)  // Journal of Biological Chemistry  : Journal. - 2006. - 23. kesäkuuta ( nide 281 , nro 25 ). - P. 17482-17491 . - doi : 10.1074/jbc.M601895200 . — PMID 16627474 .
  41. ↑ Herzog, KH; Chong, MJ; Kapsetaki, M; Morgan, JI; McKinnon, PJ Atm:n vaatimus ionisoivan säteilyn aiheuttamassa solukuolemassa kehittyvässä keskushermostossa. (englanniksi)  // Tiede: lehti. - 1998. - 15. toukokuuta ( nide 280 , nro 5366 ). - s. 1089-1091 . - doi : 10.1126/tiede.280.5366.1089 . — PMID 9582124 .
  42. ↑ Lee, Y; Chong, MJ; McKinnon, PJ Ataxia telangiectasia mutatoitunut-riippuvainen apoptoosi genotoksisen stressin jälkeen kehittyvässä hermostossa määräytyy solujen erilaistumistilan perusteella. (englanniksi)  // The Journal of neuroscience: Society for Neurosciencen virallinen lehti : Journal. - 2001. - 1. syyskuuta ( osa 21 , nro 17 ). - P. 6687-6693 . — PMID 11517258 .
  43. ↑ Sordet, O; Redon, CE, Guirouilh-Barbat, J., Smith, S., Solier, S., Douarre, C., Conti, C., Nakamura, AJ, Das, BB, Nicolas, E., Kohn, KW, Bonner, WM, Pommier, Y. Ataxia telangiectasia mutatoitunut aktivaatio transkription ja topoisomeraasi I:n aiheuttamien DNA-kaksoisjuosteiden katkosten kautta. (eng.)  // EMBO Reports : päiväkirja. - 2009. - elokuu ( osa 10 , nro 8 ). - s. 887-893 . - doi : 10.1038/embor.2009.97 . — PMID 19557000 .
  44. ↑ Das, B.B.; Anthony, S; Gupta, S; Dexheimer, T. S.; Redon, CE; Garfield, S; Shiloh, Y; Pommier, Y. DNA-korjausentsyymin TDP1 optimaalinen toiminta edellyttää sen fosforylaatiota ATM:llä ja/tai DNA-PK:lla. (englanniksi)  // The EMBO Journal : päiväkirja. - 2009. - 2. joulukuuta ( osa 28 , nro 23 ). - P. 3667-3680 . - doi : 10.1038/emboj.2009.302 . — PMID 19851285 .
  45. ↑ Iorov, IY; Vorsanova, S.G.; Liehr, T; Kolotii, AD; Yurov, YB Lisääntynyt kromosomihäiriö häiritsee äkillisesti hermoston genomin eheyttä ja välittää pikkuaivojen rappeutumista ataksia-telangiektasia-aivoissa. (englanniksi)  // Ihmisen molekyyligenetiikka : päiväkirja. - Oxford University Press , 2009. - 15. heinäkuuta ( nide 18 , nro 14 ). - P. 2656-2669 . doi : 10.1093 / hmg/ddp207 . — PMID 19414482 .
  46. ↑ Barzilai, A; Biton, S; Shiloh, Y. DNA-vauriovasteen rooli hermosolujen kehityksessä, organisoinnissa ja ylläpidossa. (englanniksi)  // DNA-korjaus : päiväkirja. - 2008. - 1. heinäkuuta ( osa 7 , nro 7 ). - s. 1010-1027 . - doi : 10.1016/j.dnarep.2008.03.005 . — PMID 18458000 .
  47. ↑ Biton, S; Barzilai, A; Shiloh, Y. Ataksia-telangiectasia neurologinen fenotyyppi: jatkuvan pulman ratkaiseminen. (englanniksi)  // DNA-korjaus : päiväkirja. - 2008. - 1. heinäkuuta ( osa 7 , nro 7 ). - P. 1028-1038 . - doi : 10.1016/j.dnarep.2008.03.006 . — PMID 18456574 .
  48. ↑ Yang, Y; Herrup, K. Hermosolujen solusyklin hallinnan menetys ataksia-telangiektasiassa: yhtenäinen sairausmekanismi. (neopr.)  // The Journal of neuroscience: Society for Neurosciencen virallinen lehti. - 2005. - 9. maaliskuuta ( osa 25 , nro 10 ). - S. 2522-2529 . - doi : 10.1523/JNEUROSCI.4946-04.2005 . — PMID 15758161 .
  49. ↑ Li, J; Han, YR; Plummer, M.R.; Herrup, K. Sytoplasminen ATM neuroneissa moduloi synaptista toimintaa. (englanniksi)  // Nykyinen biologia: CB : Journal. - 2009. - 29. joulukuuta ( osa 19 , nro 24 ). - s. 2091-2096 . - doi : 10.1016/j.cub.2009.10.039 . — PMID 19962314 .
  50. ↑ HDAC4:n nukleaariset kertymät ATM-puutoksessa edistävät hermoston rappeutumista ataksia-telangiektasiassa. (englanti)  // Nature Medicine  : Journal. - 2012. - toukokuu ( osa 18 , nro 5 ). - s. 783-790 . - doi : 10.1038/nm.2709 . — PMID 22466704 .
  51. ↑ ATM ja hermosolujen genomin epigenetiikka. (neopr.)  // Mech Aging Dev. - 2013. - lokakuu ( osa 134 , nro 10 ). - S. 434-439 . - doi : 10.1016/j.mad.2013.05.005 . — PMID 23707635 .
  52. ↑ Gatti, RA; Berkel I., Boder E., Braedt G., Charmley P., Concannon P., Ersoy F., Foroud T., Jaspers NG, Lange K. et ai. Ataksia-telangiektasiageenin lokalisointi kromosomiin 11q22-23  (englanniksi)  // Luonto. - 1988. - Voi. 336 , nro. 6199 . - s. 577-580 . - doi : 10.1038/336577a0 . — PMID 3200306 .
  53. ↑ Tekstimuunnelmien kirjoitusasuissa  - tässä ilmeisesti tarkoitetaan "transkriptiovaihtoehtoja"; on seurausta valitettavasta englanninkielisten synonyymien valinnasta termin sijasta, ilmeisesti (noin kääntäjä)
  54. ↑ Aurinko, X; Becker-Catania, SG, Chun, HH, Hwang, MJ, Huo, Y., Wang, Z., Mitui, M., Sanal, O., Chessa, L., Crandall, B., Gatti, RA Varhainen diagnoosi ataksia-telangiektasia käyttämällä säteilyherkkyystestiä. (englanniksi)  // The Journal of Pediatrics : päiväkirja. - 2002. - Kesäkuu ( nide 140 , nro 6 ). - s. 724-731 . - doi : 10.1067/mpd.2002.123879 . — PMID 12072877 .
  55. ↑ Chun, HH; aurinko, X; Nahas, SA; Teraoka, S; Lai, CH; Concannon, P; Gatti, RA Parannettu diagnostinen testaus ataksia-telangiektasialle immunoblottauksella tumalysaateista ATM-proteiinin ilmentymistä varten. (englanniksi)  // Molecular Genetics and Metabolism : päiväkirja. - 2003. - Joulukuu ( osa 80 , nro 4 ). - s. 437-443 . - doi : 10.1016/j.ymgme.2003.09.008 . — PMID 14654357 .
  56. ↑ Taylor, A.M.; Byrd, PJ Ataksia-telangiectasian molekyylipatologia. (Englanti)  // Journal of Clinical Pathology. - 2005. - lokakuu ( osa 58 , nro 10 ). - s. 1009-1015 . - doi : 10.1136/jcp.2005.026062 . — PMID 16189143 .
  57. ↑ Anheim, M; Tranchant, C; Koenig, M. Autosomaalinen resessiivinen pikkuaivojen ataksia. (englanniksi)  // The New England Journal of Medicine . - 2012. - 16. helmikuuta ( nide 366 , nro 7 ). - s. 636-646 . - doi : 10.1056/NEJMra1006610 . — PMID 22335741 .
  58. ↑ Lefton-Greif, MA; Crawford, TO; McGrath-Morrow, S; Carson, K.A.; Lederman, HM Turvallisuus ja hoitajan tyytyväisyys gastrostomiaan potilailla, joilla on Ataxia Telangiectasia. (Englanti)  // Orphanet Journal of Rare Diseases : päiväkirja. - 2011. - 15. toukokuuta ( osa 6 ). - s. 23 . - doi : 10.1186/1750-1172-6-23 . — PMID 21569628 .
  59. ↑ Swift, M; Morrell, D; Cromartie, E; Chamberlin, A.R.; Skolnick, MH; Bishop, D.T. Ataksia-telangiektasian esiintyvyys ja geenitaajuus Yhdysvalloissa. (Englanti)  // American Journal of Human Genetics : päiväkirja. - 1986. - marraskuu ( osa 39 , nro 5 ) . - s. 573-583 . — PMID 3788973 .
  60. ↑ Chessa, L; Leuzzi, V; Plebani, A; Soresina, A; Micheli, R; D'Agnano, D; Venturi, T; Molinaro, A; Fazzi, E; Marini, M; Ferremi Leali, P; Quinti, I; Cavaliere, FM; Girelli, G; Pietrogrande, M.C.; Finocchi, A; Tabolli, S; Abeni, D; Magnani, M. Deksametasonin erytrosyyttien sisäinen infuusio vähentää neurologisia oireita ataksia-teleangiektasiapotilailla: vaiheen 2 tutkimuksen tulokset. (Englanti)  // Orphanet Journal of Rare Diseases : päiväkirja. - 2014. - 9. tammikuuta ( osa 9 , nro 1 ). — s. 5 . - doi : 10.1186/1750-1172-9-5 . — PMID 24405665 .
  61. ↑ Yousefpour, P; Chilkoti, A. Biologian yhteiskäyttö lääkkeiden toimittamiseksi. (englanti)  // Biotekniikka ja biotekniikka. - 2014. - syyskuu ( osa 111 , nro 9 ). - P. 1699-1716 . - doi : 10.1002/bit.25307 . — PMID 24916780 .

Linkit