Kemiallinen karsinogeneesi on monimutkainen monivaiheinen kasvainten muodostumisprosessi , joka tapahtuu pitkäaikaisessa altistumisessa kemikaaleille - karsinogeeneille ja joka perustuu geenivaurioihin ja epigeneettisiin muutoksiin.
Kemialliset karsinogeenit aiheuttavat jopa 80-90 % kaikista ihmisen pahanlaatuisista kasvaimista Vaikka kemiallinen karsinogeneesi on usein jaettu kolmeen vaiheeseen - aloitus, stimulaatio ja eteneminen - tärkeiden geneettisten muutosten lukumäärää ei tunneta.
Kävi ilmi, että useimmilla "vahvilla" karsinogeeneillä (esimerkiksi DMBA ) on sekä aloitus- että promoottoriominaisuuksia, ja kaikki promoottorit , harvoja poikkeuksia lukuun ottamatta, eivät osoita karsinogeenista aktiivisuutta, jos niitä käytetään suurina annoksina ja pitkään. Jako initiaattoreihin ja promoottoriin vastaa jossain määrin karsinogeenien jakoa genotoksisiin ja ei-genotoksisiin [1] .
Vuonna 1775 tohtori Percival Pott tajusi ensimmäisen kerran, että kemiallinen karsinogeneesi oli syövän etiologian perusta . Hän kuvasi kivespussisyövän syitä useilla potilailla. Lähes kaikki heistä olivat nuohoja, mikä sai Pottin toteamaan, että pitkäaikainen ihokosketus noen kanssa voi johtaa syövän kehittymiseen.
Noin sata vuotta myöhemmin saksalaisilla työntekijöillä havaittiin suuri ihosyövän ilmaantuvuus, joka altistui pitkään kivihiilitervalle , noen pääainesosalle. Paljon myöhemmin todettiin ja todistettiin kokeellisesti, että kivihiilitervan ja noen sisältämät syöpää aiheuttavat aineet ovat polysyklisiä aromaattisia hiilivetyjä (PAH).
Vuonna 1935 suoritettiin lukuisia kokeita, jotka osoittivat useiden atsovärien syöpää aiheuttavan vaikutuksen. Vuonna 1937 koirilla tehdyissä kokeissa pystyttiin osoittamaan, että aromaattiset amiinit , ja erityisesti 2-naftyyliamiini , voivat aiheuttaa virtsarakon kasvaimia. Tämän kasvaimen suuri esiintyvyys tietyille väriaineille altistuneilla työntekijöillä osoitettiin jo 1800-luvulla.
Tämän luokan yhdisteet ovat vuorovaikutuksessa solugenomin komponenttien kanssa aiheuttaen DNA - mutaatioita . Mutaatiot johtavat geenituotteiden ominaisuuksien muutokseen, mikä lopulta aiheuttaa näiden solujen jälkeläisten säätelemätöntä kasvua. Genotoksiset aineet voidaan jakaa kahteen ryhmään: suoraan vaikuttavat karsinogeenit ja yhdisteet, jotka eivät ole syöpää aiheuttavia alkuperäisessä muodossaan, mutta aktivoituvat solussa vastaavien entsyymien vaikutuksesta - epäsuorat karsinogeenit.
Suoravaikutteiset karsinogeenit tai suorat syöpää aiheuttavat aineet ovat erittäin reaktiivisia kemiallisia yhdisteitä, kuten laktonit , kloorietyyliamiinit , epoksidit (erityisesti epoksibentsantraseeni ). Ne pystyvät olemaan suoraan vuorovaikutuksessa solurakenteiden kanssa ja aiheuttamaan kasvainten kehittymistä . Nämä yhdisteet eivät vaadi mitään muutoksia elimistössä karsinogeenisen vaikutuksensa ilmentymiseksi [2] .
Elektrofiilinen ryhmä on vuorovaikutuksessa DNA-molekyylin negatiivisesti varautuneiden (nukleofiilisten) ryhmien kanssa muodostaen vakaan kovalenttisen sidoksen . DNA-polymeraasi voi replikoida nukleotidin , joka liittyy syöpää aiheuttavaan tähteeseen , mikä voi johtaa mutaatioon .
Epäsuorat karsinogeenit ovat ei-reaktiivisia yhdisteitä. Se tosiasia, että näiden yhdisteiden jäännökset sisältyvät solun makromolekyyleihin , hämmentyi tutkijoita, kunnes vuonna 1956 Millerin puolisot (J. ja E. Miller) ehdottivat, että nämä aineet käyvät läpi entsymaattisen aktivoitumisen aineenvaihdunnan aikana, jolloin muodostuu erittäin aktiivisia elektrofiilisiä metaboliitteja , jotka pystyvät. vuorovaikutuksessa DNA:n nukleofiilisten ryhmien kanssa .
Epäsuorat karsinogeenit sisältävät:
Alhaisen kemiallisen aktiivisuutensa vuoksi näillä aineilla on biokertyviä ominaisuuksia , ne kerääntyvät ympäristöön ja aiheuttavat siksi suuren vaaran ihmisille.
Ei-genotoksisia karsinogeeneja ovat yhdisteet, joilla on erilaisia kemiallisia rakenteita ja eri vaikutusmekanismeja: kaksivaiheisen karsinogeneesin edistäjät , torjunta -aineet , hormonit , kuitumateriaalit ja muut yhdisteet (on huomioitava, että sekä torjunta-aineet että hormonit voivat olla karsinogeneesin edistäjiä).
Promoottorit aiheuttavat solujen lisääntymistä , estävät apoptoosia , häiritsevät solujen välistä vuorovaikutusta ( soluadheesiota ).
Ensimmäistä kertaa kemiallisten karsinogeenien kovalenttinen vuorovaikutus kohdekudosten proteiinien kanssa havaittiin 1900-luvun puolivälissä. Varhaisin raportti nukleiinihappojen reaktiosta alkyloivien aineiden kanssa in vivo ilmestyi vuonna 1957.
Yksi yleisimmistä syöpää aiheuttavista aineista, monet niistä ovat melko vahvoja. Ne ovat osa ilmaa, vettä, saastuttavat voimakkaasti ympäristöä, niillä on biokertyviä ominaisuuksia . Yhdisteillä, kuten bents[a]antraseeni , bentspyreeni ja ovaleeni , on myös mutageenisia ja teratogeenisiä ominaisuuksia. Lähes kaikki ihmisen tekemät PAH-lähteet perustuvat lämpöprosesseihin, jotka liittyvät orgaanisten raaka-aineiden palamiseen ja käsittelyyn: öljytuotteet , kivihiili , puu , roskat, ruoka, tupakka jne.
Aineilla, joissa on 4-7 sulautunutta bentseenirengasta, on suurin syöpää aiheuttava vaikutus. Polysyklisten aromaattisten hiilivetyjen rakenteessa erotetaan vyöhykkeitä, jotka antavat yhdisteelle syöpää aiheuttavan aktiivisuuden: ns. "lahti" ja "vuonoalueet".
PAH-yhdisteiden aiheuttama karsinogeneesi ja mutageneesi Bay teoria"lahden alueen" teoria ehdottaa, että jos PAH-diolepoksidit sijaitsevat kulman bentseenirenkaissa ja epoksiryhmä muodostaa osan syöpää aiheuttavan PAH:n "lahden aluetta", niillä on oltava erittäin korkea biologinen aktiivisuus. Teoria esitettiin ensimmäisen kerran vuonna 1980.
Viime vuosina on vahvistettu, että "lahden alueen" teoria on erittäin kätevä erilaisten PAH-yhdisteiden lopullisten karsinogeenien rakenteiden ennustamiseen [3] .
Adduktien muodostuminen DNA:n kanssaFluoresenssispektrianalyysillä osoitettiin, että bentso(a)pyreenillä modifioitu DNA sisältää 1-10 5 -106 emästä . Lopullisten syöpää aiheuttavien aineiden kemiallinen synteesi useista PAH -yhdisteistä suoritettiin , erityisesti bentso(a)pyreenin ja bentso(a)-antraseenin lahtialueen dihydrodiolepoksideista .
Monia aromaattisia amiineja ja amideja tuotetaan laajalti väriaineteollisuudessa ja niitä käytetään eri teollisuudenaloilla ja jokapäiväisessä elämässä. Siksi niiden mahdollisen karsinogeenisuuden tutkimus on kiireellisesti tarpeen [4] . Aromaattisten amiinien karsinogeenisuus (syy virtsarakon syöpään väriaineiden tuotantoon osallistuvilla työntekijöillä) todettiin ensimmäisen kerran viime vuosisadan lopulla Saksassa [4] .
Tämä ryhmä sisältää seuraavat yhdisteet:
Nyt on todistettu, etteivät kaikki aromaattiset amiinit ole syöpää aiheuttavia. Aromaattisten amiinien syöpää aiheuttavien metaboliittien muodostumista tapahtuu vain tietyssä aminoryhmän kohdassa aromaattisessa renkaassa, esimerkiksi 2-naftyyliamiini (2-HA) on yksi vahvimmista syöpää aiheuttavista aineista ihmiskeholle, kun taas 1-naftyyliamiinilla on ei lainkaan karsinogeenista vaikutusta [5] .
Aromaattisten amiinien syöpää aiheuttava vaikutusAromaattiset amiinit kuuluvat syöpää aiheuttavien aineiden luokkaan, joilla on resorptiivinen vaikutus [4] .
Ihmisten terveydelle vaarallisuuden kannalta tämä kemikaaliluokka tulee etusijalle, samoin kuin kaikkialla esiintyvät polysykliset aromaattiset hiilivedyt . Nykyään tunnetaan yli 100 syöpää aiheuttavaa nitrosamiinia.
Myrkyllisyyden ja karsinogeenisuuden ohella nämä aineet ovat myös teratogeenisiä [6] ja mutageenisia ja voivat merkittävästi vaikuttaa DNA :n , RNA :n ja proteiinin synteesiin . Yritykset selittää näitä biologisia ja biokemiallisia vaikutuksia ovat keskittyneet niiden hajoamisen mekanismeihin ja tuotteisiin sekä niiden myöhempään reaktioon solukomponenttien, erityisesti makromolekyylien , kanssa . Kuten kaikkien muiden kemiallisten syöpää aiheuttavien aineiden tapauksessa , nämä vaikutukset välittyvät elektrofiilisistä reaktioista solujen aineosien kanssa [7] ja tämän perusteella N-nitrosoyhdisteet voidaan jakaa ryhmiin II: ne, jotka tuottavat elektrofiilejä spontaanin hajoamisen aikana (esim. nitrosamidit) ja ne, jotka ovat kemiallisesti vakaampia ja vaativat metabolista aktivaatiota pilkkomisen aloittamiseksi (kuten nitrosamiinien tapauksessa ).
Tutkituimmat ovat nitrosoyhdisteiden alkylointireaktiot, joissa on nukleofiilisiä keskuksia solun makromolekyyleissä, pääasiassa nukleiinihappojen kanssa . Myös proteiinien alkylointi tapahtuu. Tiedetään, että rasvat voidaan myös alkyloida . Muut reaktiot kuin alkylointi ovat saaneet suhteellisen vähän huomiota, mutta karbomoylaatioreaktiot ja muut ovat mahdollisia joissakin tapauksissa.
Monet N-nitrosoyhdisteet ovat yhtä mutageenisia kuin syöpää aiheuttavia . Kemiallisesti epästabiilit amidijohdannaiset , erityisesti N-metyyli-N'-nitro-N-nigrosoguanidiini, ovat erittäin tehokkaita mutageeneja kaikissa yleisissä mikrobitestijärjestelmissä, mutta kemiallisesti vakaammat nitrosamiinit eivät ole. Nämä tosiasiat voidaan selittää laajalti vallitsevalla näkemyksellä, jonka mukaan nitrosoyhdisteet eivät sinänsä ole biologisesti aktiivisia, vaan ne tuottavat vaikutuksensa kemiallisesti reaktiivisten välituotteiden kautta. Jälkimmäiset voidaan muodostaa sekä entsyymien avulla että ilman niitä.
Nitrosoyhdisteiden aineenvaihdunta
Kemiallisesti vakaat nitrosoyhdisteet hajoavat elimistössä nopeasti antamisen jälkeen, ja aineenvaihdunta tapahtuu ensisijaisesti (vaikkakaan ei yksinomaan) maksassa . N-nitrosoyhdisteiden vaihtoon liittyvillä entsyymeillä on samat ominaisuudet kuin tunnetuilla entsyymiryhmillä (mikrosomaaliset hydroksylaasit ), jotka vastaavat useimpien keholle vieraiden yhdisteiden vaihdosta. Nämä reaktiot vähentävät aineiden myrkyllisyyttä ja ovat siten hyödyllisiä. Mutta joskus, kuten nitrosamiinien tapauksessa, tapahtuu päinvastoin, nimittäin: pilkkoutumistuotteet ovat myrkyllisempiä ja/tai syöpää aiheuttavampia kuin emoyhdisteet.
Jotkut metallit, erityisesti kromi , beryllium , nikkeli , koboltti ja kadmium , ovat genotoksisia syöpää aiheuttavia. Niiden karsinogeenisen aktiivisuuden aste ja kohde-elimet määräytyvät suurelta osin kudosnesteisiin liukoisuuden ja kehon erittymisreittien perusteella [1] . Tämä ominaisuus on erityisen voimakas kuusiarvoisessa kromissa . Karsinogeenisen aktiivisuuden eron määrää metallijohdannaisten biologinen hyötyosuus: potentiaalisesti aktiivisimmat yhdisteet sisältävät syöpää aiheuttavia metalli -ioneja , jotka voivat helposti päästä soluihin ja reagoida DNA -molekyylin kanssa .
Toinen karsinogeneesityyppi liittyy kehon altistumiseen luonnollisille ja synteettisille silikaateille. Ne eroavat toisistaan kidehilan rakenteessa, metalli-ionien pitoisuudessa, mutta piioksidien läsnäolo on yleistä. Kuiturakenteen omaavilla aineilla on syöpää aiheuttavia ominaisuuksia.