Bis-β-kloorietyyliamiinijohdannaiset

Bis-β-kloorietyyliamiinin johdannaiset tai toisin sanoen sinappikaasun typpipitoiset analogit , typpipitoiset sinappikaasut , sinappikaasun typpianalogit , kloorietyyliamiinit , sinappityppi  ovat historiallisesti ensimmäisiä sytostaattisia kasvaimia estäviä kemoterapiaa . Vaikutusmekanismin mukaan ne ovat alkyloivia lääkkeitä, eli ne alkyloivat pahanlaatuisten solujen DNA : ta 7. typpiatomin alueella guaniininukleotidiemäksissä . Tämä puolestaan ​​johtaa DNA-adduktien ja "ristisidoksien" muodostumiseen (juosteiden väliset ja juosteiden sisäiset guaniini-guaniiniristisidokset) kaksijuosteisessa DNA- molekyylissä ja DNA-kierteen "irtikiertämisen" mahdottomuuteen. kaksijuosteisen DNA:n jakaminen säikeiksi ja sen seurauksena uuden DNA :n biosynteesin estämiseen , solujen lisääntymisen , eli jakautumisprosessien , mitoosin estämiseen . Solu, joka ei pysty jakamaan tai korjaamaan vaurioitunutta DNA:ta, puolestaan ​​laukaisee apoptoosin (ohjelmoidun solukuoleman) mekanismin. Makrotasolla tämä johtaa pahanlaatuisen kasvaimen nekroosiin ja onkologisen taudin remissioon .

Tausta

Alun perin typpisinapit tai sinappikaasun typpianalogit, sinappikaasun typpianalogit tunnettiin orgaanisten aineiden ryhmänä, jolla on yleinen kaava RN-(CH 2 -CH 2 -Cl) 2 , jossa R = joko CH 3 -, tai C2H5- tai Cl - CH2 - CH2- . Kiinnostus näitä aineita kohtaan johtui alun perin mahdollisuudesta käyttää niitä sotilaallisesti mahdollisena kemiallisena aseena. Yleisen myrkyllisen ja voimakkaan rakkuloita aiheuttavan vaikutuksen osalta nämä yhdisteet ovat samanlaisia ​​kuin sinappikaasu (rikkisinappi). Myöhemmin jotkut sinappikaasun typpianalogeista (sinappityppi) löysivät kuitenkin täysin erilaisen sovelluksen - kasvaimia estävänä sytostaattisina lääkkeinä.

Historia

Ennen alkyloivien aineiden käyttöä pahanlaatuisten kasvainten kemoterapiassa monet niistä tunnettiin jo "sinappikaasuna" ( sinappikaasu ja sen analogit), jota käytettiin läpipainopakkaustyyppisenä kemiallisena aseena ensimmäisen maailmansodan aikana . Typpipitoiset sinappikaasuanalogit olivat historiallisesti ensimmäisiä lääketieteessä käytettyjä alkyloivia aineita ja ensimmäisiä esimerkkejä modernista syövän kemoterapiasta. Goodman, Gilman ja heidän kollegansa Yalesta alkoivat tutkia sinappikaasun typpianalogeja vuonna 1942. Ja pian sen jälkeen, kun havaittiin, että näiden aineiden antaminen johtaa joskus kokeellisten pahanlaatuisten kasvainten merkittävään vähenemiseen ja jopa täydelliseen häviämiseen laboratoriohiirillä, näitä kemoterapeuttisia aineita testattiin ensimmäisen kerran ihmisillä saman vuoden lopussa. "HN2-kaasun" - metyyli-bis-(β-kloorietyyli)-amiinihydrokloridin (tunnetaan myöhemmin nimellä kloorimetiini , alias mekloretamiini tai musiini , sinappi, embikiini ) ja "HN3-kaasu" - tris-(β-kloorietyyli)-amiini hydrokloridi pitkälle edenneiden lymfogranulomatoosin , lymfooman ja lymfosarkooman , leukemian ja muiden pahanlaatuisten kasvainten, erityisesti hematologisten , kasvainten kemoterapeuttiseen hoitoon vapaaehtoispotilailla, johti usein kasvainmassan nopeaan vähenemiseen tai jopa tilapäiseen täydelliseen häviämiseen. Myöhemmin kuitenkin tapahtui väistämättä uusiutumista , ja jo mekloretamiinin ("HN2-kaasu") ja "HN3-kaasun" vastustuskyky. Tätä kehitystä ympäröivän suuren salassapitoasteen vuoksi, kuten kaikessa kemiallisen sodankäynnin tutkimuksessa, Goodmanin ja Gilmanin havainnot mekloretamiinin ja "HN3-kaasun" kasvainten vastaisesta vaikutuksesta julkaistiin vasta vuonna 1946 [1] [2] . Nämä julkaisut aiheuttivat räjähdysmäisen innostuksen onkologien keskuudessa ja lisäsivät jyrkästi kiinnostusta aiemmin olematonta ihmisen pahanlaatuisten kasvainten kemoterapeuttisen hoidon alaa.

25 vuoden aikana sen jälkeen, kun Goodman ja Gilman julkaisivat mekloretamiinin ("HN2-kaasu") ja "HN3-kaasun" kasvaimia estävästä vaikutuksesta, syntetisoitiin kymmeniä uusia alkyloivia kemoterapeuttisia aineita, joiden toksisuus oli huomattavasti pienempi (erityisesti vähemmän hematologista toksisuutta, vähemmän kykyä aiheuttaa vakavaa myelosuppressiota) ja laajempaa antituumorivaikutusta. Erityisesti monien äskettäin syntetisoitujen alkyloivien aineiden on havaittu olevan käyttökelpoisia ei vain hemoblastoosissa, vaan myös erilaisissa kiinteissä pahanlaatuisissa kasvaimissa. Tällaisia ​​menestyneitä kehityskohteita ovat esimerkiksi melfalaani ja syklofosfamidi , jotka ovat säilyttäneet merkityksensä ja joita käytetään laajalti pahanlaatuisten kasvainten kemoterapiassa tähän päivään asti [3] .

Yleinen myytti väittää, että Goodman ja Gilman oletettavasti keksivät (tai Yalen esimiehensä rohkaisivat heitä) tutkia typpisinappianalogien mahdollista soveltuvuutta syövän kemoterapiaan vuonna 1943 Italiassa Barin kaupungissa tapahtuneen tapauksen jälkeen . sotilaat ja siviilit, jotka selvisivät altistumisesta "sinappikaasulle", kärsivät pitkään vakavasta leukopeniasta. Itse asiassa kokeet pahanlaatuisten kasvainten kemoterapeuttisesta hoidosta käyttämällä sinappikaasun typpianalogeja, ensin eläimillä ja sitten vapaaehtoisilla ihmisillä, alkoivat vuotta ennen Barin tapahtumaa vuonna 1942. Gilman ei mainitse Bari-jaksolla olevan mitään merkitystä tai vaikutusta hänen ja Goodmanin tieteelliseen tutkimukseen typpisinappianalogien kasvaimia estävästä vaikutuksesta, vaikka hän varmasti tiesi tästä jaksosta [4] . Ja sinappikaasun kyky aiheuttaa voimakasta leukopeniaa, myelosuppressiota ja immunosuppressiota tiedettiin kauan ennen Goodmanin ja Gilmanin kokeita, vuodesta 1919 lähtien, ensimmäisen maailmansodan päättymisestä lähtien [3] .

Esimerkkejä

Muistiinpanot

  1. ↑ Paevski A. Tappajasta rauhantekijäksi: kuinka sinappikaasu tuhosi ihmishenkiä ja alkoi sitten pelastaa niitä . Arkistokopio 4.11.2021 Wayback Machinessa
  2. ↑ Goodman LS, Wintrobe MM, Dameshek W., Goodman MJ, Gilman AZ, McLennan MT Typpisinappihoito ( neopr  .)  // JAMA. - 1946. - T. 132 , nro 3 . - S. 126-132 . - doi : 10.1001/jama.1946.02870380008004 .
  3. ↑ 1 2 Scott RB Syövän kemoterapia - ensimmäiset kaksikymmentäviisi vuotta  (englanniksi)  // Br Med J.  : Journal. - 1970. - Voi. 4 , ei. 5730 . - s. 259-265 . - doi : 10.1136/bmj.4.5730.259 . — PMID 4319950 .
  4. ↑ Gilman A. Typpisinapin (neopr.) ensimmäinen kliininen tutkimus   // Am J Surg .. - 1963. - V. 105 , nro 5 . - S. 574-578 . - doi : 10.1016/0002-9610(63)90232-0 . — PMID 13947966 .
  Siirry Wikidata-kohteeseen  Sanakirjat ja tietosanakirjat
Bibliografisissa luetteloissa
 Alkyloivat antineoplastiset lääkkeet

Bis-β- kloorietyyliamiinijohdannaiset
Oksatsafosforiinijohdannaiset
Platinavalmisteet
Nitrosoureajohdannaiset _
Muut