Asetyylikoliiniesteraasin estäjät

Asetyylikoliiniesteraasi  on entsyymi, joka on koliiniesteraasien entsyymien perheen pääjäsen . [1] Asetyylikoliiniesteraasi-inhibiittori ( AChEI hidastaa asetyylikoliiniesteraasin vaikutuksesta asetyylikoliinin hajoamista koliiniksi ja asetaatiksi , mikä lisää asetyylikoliinin välittäjäaineen tasoa ja vaikutusaikaa keskushermostossa , autonomisissa hermosolmuissa hermo - lihasliitoksissa , jotka ovat runsaasti. asetyylikoliinireseptoreissa _ _ [2] Asetyylikoliiniesteraasi-inhibiittorit ovat toinen kahdesta koliiniesteraasi-inhibiittorityypistä; toinen tyyppi on butyryylikoliiniesteraasin estäjät . [2]

Asetyylikoliiniesteraasin estäjät luokitellaan reversiibeliksi, irreversiibeliksi tai lähes irreversiibeliksi (kutsutaan myös pseudo-irreversiibeliksi). [3] [4]

Toimintamekanismi

Organofosfaatit, kuten TEPP ja Sarin , estävät koliiniesteraaseja , entsyymejä, jotka hydrolysoivat välittäjäaineen asetyylikoliinia . Koliiniesteraasien aktiivisessa kohdassa on kaksi tärkeää kohtaa, nimittäin anionikohta ja esteraasikohta. Kun asetyylikoliini on sitoutunut koliiniesteraasin anioniseen kohtaan, asetyylikoliinin asetyyliryhmä voi sitoutua esteraasikohtaan. Tärkeitä aminohappotähteitä esteraasialueella ovat glutamaatti, histidiini ja seriini. Nämä jäännökset välittävät asetyylikoliinin hydrolyysiä .

Esteraasikohdassa asetyylikoliini lohkeaa, mikä johtaa vapaan koliiniosan ja asetyloidun koliiniesteraasin muodostumiseen. Tämä asetyloitu tila vaatii hydrolyysin omaa regeneroitumista varten. [3] [5] Inhibiittorit, kuten TEPP, muuttavat seriinitähdettä koliiniesteraasin esteraasikohdassa.

Tämä fosforylaatio estää asetyylikoliinin asetyyliryhmän sitoutumisen koliiniesteraasin esteraasikohtaan. Koska asetyyliryhmä ei voi sitoa koliiniesteraasia, asetyylikoliinia ei voida hajottaa. Siten asetyylikoliini pysyy ehjänä ja kerääntyy synapseihin. Tämä johtaa asetyylikoliinireseptorien pysyvään aktivoitumiseen , mikä johtaa akuuteihin myrkytysoireisiin, kuten TEPP. [6] TEPP:n (tai minkä tahansa muun organofosfaatin) aiheuttama koliiniesteraasin fosforylaatio on peruuttamatonta. Tämä tekee koliiniesteraasin eston pysyväksi. [3] [5]

Koliiniesteraasi fosforyloituu irreversiibelisti seuraavan reaktiokaavion mukaisesti

Tässä reaktiokaaviossa E on koliiniesteraasi, PX on TEPP-molekyyli, E on PX on palautuva fosforyloitu koliiniesteraasi, k3 on toisen vaiheen reaktion nopeus ,  EP on fosforyloitu koliiniesteraasi ja X on TEPP:stä poistuva ryhmä.

Peruuttamaton koliiniesteraasifosforylaatio tapahtuu kahdessa vaiheessa. Ensimmäisessä vaiheessa koliiniesteraasi fosforyloituu palautuvasti. Tämä reaktio on erittäin nopea. Sitten tapahtuu toinen vaihe. Koliiniesteraasi muodostaa erittäin stabiilin kompleksin TEPP:n kanssa, jossa TEPP on sitoutunut kovalenttisesti koliiniesteraasiin. Nykyinen vaihe on hidas reaktio. Mutta tämän vaiheen jälkeen koliiniesteraasi tukahdutetaan peruuttamattomasti. [3]

Koliiniesteraasin ajasta riippuva palautumaton esto voidaan kuvata seuraavalla yhtälöllä. [3]

Tässä kaavassa E on entsyymin jäljellä oleva aktiivisuus, E 0  on entsyymin alkuaktiivisuus, t  on aikaväli koliiniesteraasin ja TEPP:n sekoittamisen jälkeen, K I  on koliiniesteraasi-TEPP-kompleksin dissosiaatiovakio (E-PX). ), ja I on TEPP:n pitoisuus.

Reaktiomekanismi ja yllä oleva kaava ovat myös yhteensopivia muiden organofosfaattien kanssa. Prosessi on täsmälleen sama.

Lisäksi jotkut organofosfaatit voivat aiheuttaa OPIDN aiheuttaman viivästyneen polyneuropatian Se on sairaus, jolle on ominaista aksonien rappeutuminen ääreis- ja keskushermostossa. Tämä sairaus ilmenee muutaman viikon kuluttua organofosfaattitartunnasta. Neuropatian kohdeesteraasin uskotaan olevan riippuvainen organofosfaatista, joka aiheuttaa sairauden. Ei ole kuitenkaan löydetty todisteita siitä, että TEPP olisi yksi organofosfaateista, jotka voivat aiheuttaa OPIDN:ää. [7]

Käyttö

Asetyylikoliiniesteraasin estäjät: [3]

• luonnossa myrkkyjen ( esim _
• Käytetään aseena ( hermomyrkyt )
• Käytetään hyönteismyrkkyinä (kuten malationi )
• Lääketieteellisiin tarkoituksiin käytetään:
  • Myastenian hoitoon . Myasthenia graviksessa niitä käytetään tehostamaan hermo-lihasvälitystä
  • Glaukooman hoitoon
  • Posturaalisen _
  • Antikolinergisen myrkytyksen vastalääke _ _
  • Kääntää ei-depolarisoivien lihasrelaksanttien vaikutuksen
  • Sellaisten sairauksien, kuten Alzheimerin taudin , neuropsykiatristen oireiden , erityisesti apatian , hoitoon
  • Lisäämään selkeän unen mahdollisuuksia (pidentää REM-unia ) [8]
  • Lewyn ruumiin dementian ja Parkinsonin taudin hoitoon . Näissä neurodegeneratiivisissa sairauksissa AChEI:itä käytetään pääasiassa kognitiivisten (pääasiassa muisti- ja oppimishäiriöiden) dementian oireiden hoitoon . Näitä oireita lievittää asetyylikoliinin rooli keskushermoston kognitiivisessa toiminnassa . On olemassa näyttöä siitä, että AChEI:t voivat parantaa Parkinsonin taudin psykoottisia oireita (erityisesti visuaalisia hallusinaatioita) [9]
  • Kognitiivisen vajaatoiminnan hoitoon skitsofreniapotilailla . On olemassa todisteita, jotka tukevat positiivisten, negatiivisten ja mielialaoireiden hoitoa [10] [11] [12]
  • Autismin hoitoon ja REM-unen prosenttiosuuden lisäämiseen autistisilla lapsilla sen mekanismin mukaan, jolla he stimuloivat selkeää unta [13] [14]

Ohjeita ja suosituksia

Dementiapotilaiden lääketieteellistä hoitoa koskevat kliiniset ohjeet suosittelevat AChE-estäjän testaamista ihmisillä, joilla on varhainen tai kohtalainen dementia. Nämä ohjeet , jotka tunnetaan lääkehoidon asianmukaisuustyökaluna dementiakriteereissä , viittaavat siihen, että näiden lääkkeiden käyttöä ainakin harkitaan [viisitoista]

Sivuvaikutukset

Jotkut koliiniesteraasin estäjien tärkeimmistä vaikutuksista ovat:

• Vaikutukset parasympaattiseen hermostoon ( autonomisen hermoston parasympaattinen haara ) voivat aiheuttaa bradykardiaa , hypotensiota , liikaeritystä , bronkospasmia , ripulia ja alentunutta silmänpainetta , kohonnutta alemman ruokatorven sulkijalihaksen (LES) sävyä.
• Kolinerginen kriisi .
• Saattaa aiheuttaa pitkittynyttä lihasten supistumista . [kahdeksantoista]
• Neostigmiinin vaikutukset leikkauksen jälkeiseen pahoinvointiin ja oksenteluun ovat kiistanalaisia, eikä kliinisessä käytännössä ole selvää yhteyttä, mutta on olemassa vahvaa näyttöä, joka tukee riskin vähentämistä antikolinergisten lääkkeiden avulla. [19]

Reversiibelit koliiniesteraasin estäjät ovat vasta-aiheisia niille, joilla on virtsaputkenjohtuva

Yliannostus

Nikotiini- ja muskariinireseptorien hyperstimulaatio . [3]

Titrausvaihe

Kun kaikkia koliiniesteraasin estäjiä käytetään keskushermostossa neurologisten oireiden lievittämiseen, kuten rivastigmiinia käytettäessä Alzheimerin taudin hoitoon , kaikki koliiniesteraasin estäjät edellyttävät asteittaista annosta suurentamalla useiden viikkojen aikana, ja tätä kutsutaan yleisesti titrausvaiheeksi . Monet muut lääkehoidot voivat vaatia titraus- tai tehostusvaiheen. Tätä strategiaa käytetään sivuvaikutusten sietokyvyn rakentamiseen tai halutun kliinisen vaikutuksen saavuttamiseen. [17] Se estää myös tahattoman yliannostuksen, ja siksi sitä suositellaan aloitettaessa hoito erittäin tehokkailla ja/tai toksisilla lääkkeillä (lääkkeillä, joilla on alhainen terapeuttinen indeksi ).

Esimerkkejä

Reversiibeli estäjä

Yhdisteet, jotka toimivat palautuvina kompetitiivisina tai ei-kilpailevina inhibiittoreina , löytävät todennäköisimmin terapeuttisia sovelluksia. Ne sisältävät:

• Jotkut organofosfaatit , joita ei ole lueteltu alla kohdassa "Peruuttamattomia"
• Karbamaatit
  • Fysostigmiini
  • neostigmiini
  • Pyridostigmiini
  • Ambenonium
  • Demecarium
  • Rivastigmiini
• Fenantreenijohdannaiset _
  • Galantamiini
• Kofeiini  ei ole kilpaileva (myös adenosiinireseptorin antagonisti) [20]
• Rosmariinihappokofeiinihapon .  _ Löytyy Lamiaceae -heimon kasvilajeista. [21]
• Alfapineeni  - ei-kilpaileva palautuva [22] [23]
• Piperidiinit
  • Donepetsiili
• Tacrine , joka tunnetaan myös nimellä tetrahydroaminoakridine (THA')
• Edrophonium
• Huperzine A [24] [25]
• Ladostigil
• Ungeremin[26]
• laktukopikriini
• Akotiamidi
• Hybridi/bitooppiligandit [27]