| Hyaluronidaasi | |
|---|---|
| Tunnisteet | |
| Koodi KF | 3.2.1.35 |
| CAS-numero | 37326-33-3 |
| Entsyymitietokannat | |
| IntEnz | IntEnz-näkymä |
| BRENDA | BRENDA pääsy |
| ExPASy | NiceZyme-näkymä |
| MetaCyc | metabolinen reitti |
| KEGG | KEGG-merkintä |
| PRIAM | profiili |
| ATE:n rakenteet | RCSB PDB PDBe PDBj PDBsum |
| Geeniontologia | AmiGO • EGO |
| Hae | |
| PMC | artikkeleita |
| PubMed | artikkeleita |
| NCBI | NCBI-proteiinit |
| CAS | 37326-33-3 |
| Mediatiedostot Wikimedia Commonsissa | |
Hyaluronidaasit ovat ryhmä entsyymejä, jotka hajottavat hyaluronihapon monosakkarideiksi [1] [2] ja kuuluvat endoglykosidaaseihin [1] . Hyaluronihapon lisäksi ne hajottavat muita happojen mukopolysakkarideja [1] .
Hyaluronidaasit jaetaan kolmeen toiminnalliseen tyyppiin: endo-β-N-asetyyliheksosaminidaasit (nisäkäshyaluronidaasit), endo-β-D-glukuronidaasit (löytyy iilimatoista ja sukkulamadoista), hyaluronaattilyaasit (mikrobiaaliset hyaluronidaasit) [3] .
Ihmiskehossa hyaluronidaaseja on monissa elimissä ja kehon nesteissä. Vuodelta 2020 tunnetaan 6 ihmisen hyaluronidaasia [3] .
Hyaluronidaaseja on käytetty lääketieteessä 1960-luvun alusta lähtien [4] .
Hyaluronidaaseja löytyy kiveksistä, pernasta, ihosta, silmistä, maksasta, munuaisista, kohtusta ja istukasta [3] ..
Hyaluronidaasit jaetaan kolmeen ryhmään riippuen entsymaattisen reaktion tuotteista niiden osallistuessa [3] . Ensimmäistä tyyppiä, nisäkkään hyaluronidaaseja, jotka katkaisevat β-1,4-glykosidisia sidoksia tetrasakkarideiksi, kutsutaan hyaluronoglukosidaaseiksi tai endo-β-N-asetyyliheksosaminidaasiksi. Toinen tyyppi ovat iilimatoista ja sukkulamadoista peräisin olevat hyaluronidaasit, jotka katkaisevat β-1,3-glykosidisidoksia, mikä johtaa pentasakkarideihin ja heksasakkarideihin, nämä ovat endo-β-D-glukuronidaaseja. Kolmas tyyppi - mikrobien hyaluronidaasit - ovat hyaluronaattilyaaseja, ne eivät katalysoi hydrolyysireaktioita, vaan muodostavat tyydyttymättömiä disakkarideja β-eliminaatioreaktion avulla β-1,4-glykosidisidoksissa [3] .
Vuodelta 2020 tunnetaan kuusi toiminnallista ihmisen hyaluronidaasia: Hyaluronidase-1 (koodaa HYAL1 -geeni ), Hyaluronidase-2 (koodaa HYAL2 -geeni ), Hyaluronidase-3 (koodaa HYAL3 -geeni ), Hyaluronidaasi -4 ( HYAL4 ) ja PH-20 (koodaa SPAM1 -geeni [5] ) ja Hyaluronidaasi-6 (koodaa HYALP1-geeni) [3] . Myös pseudogeeni HYAL6[ selventää ] [5] [6] . HYAL1 ja HYAL2 ovat tärkeimmät hyaluronidaasit ja niitä esiintyy useimmissa kudoksissa. HYAL2 on vastuussa suurimolekyylipainoisen hyaluronihapon hajoamisesta, joka liittyy pääasiassa CD44 -reseptoriin . Tuloksena olevat erikokoiset fragmentit hydrolysoituvat sitten edelleen HYAL1:llä endolysosomeihin sisällyttämisen jälkeen, mikä johtaa hyaluronihappooligosakkarideihin [7]
HYAL1-3-geenit ovat ryhmittyneet kolmanteen kromosomiin ja HYAL4-6-geenit seitsemänteen ihmisen kromosomiin [5] .
Vuonna 1928 F. Duran-Reynals raportoi ensimmäisen kerran härän kiveksistä saadun uutteen kyvystä lisätä kudosten läpäisevyyttä . Vaikuttavaa ainetta on kutsuttu leviämistekijäksi , koska se pystyy lisäämään virusrokotteiden leviämisnopeutta ihonalaisesta injektiosta. Vuonna 1931 samanlainen tekijä eristettiin siittiöistä . Vuosina 1936-37 Karl Meyer et ai. osoitti härän kiveksistä peräisin olevan jakautumistekijän kyvyn hajottaa silmän lasiaisesta , napanuorasta ja Streptococcus -suvun bakteereista eristettyjä polysakkaridihappoja ja osoitti, että sen vaikutus on samankaltainen kuin autolyyttisen entsyymin vaikutus. ne ovat peräisin Pneumococcus -suvun bakteereista . Useilla tuon ajan kirjoittajilla oli tälle entsyymille eri nimet: diffuusiotekijä , mukolyyttinen entsyymi, musinaasi . Vuonna 1949 K. Meyer et ai. termi hyaluronidaasi otettiin käyttöön tarkoittamaan ryhmää eri alkuperää olevia entsyymejä, jotka kykenevät hajottamaan happamia mukopolysakkarideja. Siitä lähtien useat kirjoittajat ovat käyttäneet termiä "hyaluronidaasi" synonyyminä "levitystekijälle", mikä ei ole täysin oikein, koska vaikka kaikki hyaluronidaasit toimivat diffuusiotekijänä, kaikki diffuusiotekijät eivät ole hyaluronidaaseja.
Vuonna 1971 Karl Meyer ryhmitteli hyaluronidaasit entsymaattisen reaktion tuotteiden mukaan [8] .
Karl Meyerin [9] antaman luokituksen mukaan hyaluronidaasit voidaan jakaa tyyppeihin käyttämällä sellaisia ominaisuuksia kuin entsyymin lähde, käytetyt substraatit , katalysoidun reaktion olosuhteet ja tyyppi sekä muodostuneet tuotteet.
Hyaluronidaasisubstraatteja voivat olla seuraavat mukopolysakkaridit : hyaluronihappo , kondroitiini , kondroitiinisulfaatit , dermataanisulfaatti sekä niiden oligosakkaridijohdannaiset (heksasakkarideista ja edellä) [10] .
Hyaluronidaasit hydrolysoivat dermataanisulfaattia vähemmässä määrin, koska se toimii sekä tämän entsyymin substraattina että estäjänä . Hyaluronidaasien toimintaa estävät myös jotkin polyanionit , jotka ovat rakenteeltaan samanlaisia kuin substraatit (esim . hepariini , kerataanisulfaatti ) ja raskasmetallien suolat (useimmiten kupari ja rauta ).
Hydrolysoi substraatin β-N-asetyyliheksosamiinisidokset. Hydrolyysin lopputuotteet ovat tetrasakkarideja , joiden molekyylin pelkistävässä päässä on aminosokeri .
Lisäksi kivesten (Ia) ja lysosomaaliset (Ib) hyaluronidaasit kykenevät transglykosylaasiaktiivisuuteen, mikä ilmenee disakkaridifragmenttien siirtymisenä substraattimolekyylien välillä.
Kiveshyaluronidaasin entsymaattinen aktiivisuus on pH-alueella 4,0-7,0. Lysosomaalisten ja submandibulaaristen (Ic) hyaluronidaasien osalta tämä alue on kapeampi (3,5–4,5).
Itse asiassa kivesten hyaluronidaasilla, toisin kuin kaikilla muilla hyaluronidaasilla, on korkea lämpöstabiilisuus ja se säilyttää entsymaattisen aktiivisuuden 50 °C:seen asti.
Tyyppi IIHydrolysoi β-glukuronidisidoksia yksinomaan hyaluronihapossa. Hydrolyysin lopputuotteet ovat tetrasakkarideja, joiden molekyylin pelkistävässä päässä on glukuronihappoa .
Tämän tyyppisten hyaluronidaasien optimaalinen pH-arvo on 6,0.
Tyyppi IIISubstraatin β-N-asetyyliheksosamiinisidokset hydrolysoituvat ja samalla dehydratoivat uronihappojäännöksen molekyylin ei-pelkistävässä päässä neljättä sidosta pitkin .
Entsymaattisen reaktion lopputuotteet tyypin IIIa hyaluronidaasin tapauksessa ovat disakkarideja , joissa on aminosokeri molekyylin pelkistävässä päässä.
Tyypin IIIb hyaluronidaasin tapauksessa substraatti on yksinomaan hyaluronihappo, ja lopputuotteet ovat tetra- ja heksasakkarideja, joissa on N-asetyyliglukosamiinia molekyylin pelkistävässä päässä.
Optimaaliset pH-arvot mikrobien hyaluronidaasien entsymaattisen aktiivisuuden ilmentymiselle vaihtelevat substraatin luonteen mukaan: rikkihappoestereillä ( kondroitiinisulfaatit , dermataanisulfaatti) pH-arvot 8,0–9,0 ovat optimaaliset, kun taas hyaluronihappo ja kondroitiini, arvot noin 6,8.
Suurin osa hyaluronidaasien toiminnoista villieläimissä liittyy niiden kykyyn lisätä kudosten läpäisevyyttä vähentämällä niitä muodostavien mukopolysakkaridien viskositeettia .
Kivesten hyaluronidaasi, joka sisältyy nisäkkäiden siittiöiden akrosomeihin , edistää munasolujen hedelmöittymistä . Käärme- ja hyönteismyrkkyjen hyaluronidaasit sekä iilimatosylki lisäävät kapillaarien läpäisevyyttä puremakohdassa.
Hyaluronidaasit toimivat myös ruoansulatusentsyyminä (bakteerihyaluronidaasi, nisäkkään sylki ).
Hyaluronidaasin lisääntynyt aktiivisuus on ominaista monille metastaattisten pahanlaatuisten kasvainten solulinjoille ; Tätä aktiivisuutta tukahduttavia lääkkeitä yritetään käyttää kasvainten vastaisina aineina [11] .
Hyaluronidaasit on Yhdysvalloissa ja Euroopan maissa hyväksytty käytettäväksi ihonalaisen nesteen resorptiossa hypodermolyysissä, nopeuttamaan lääkkeiden imeytymistä ja hajoamista ihonalaiseen kudokseen (adjuvanttina), torjumaan ekstravasaatiota, stimuloimaan varjoaineiden imeytymistä virtsassa. kanavan angiografia. Käytetään myös nopeuttamaan hematoomien resorptiota [4] .
Lisäksi niitä käytetään joskus tavallisten englanninkielisten protokollien ulkopuolella. off-label hyaluronihappotäyteaineiden (kosmetologiassa käytettyjen) liuottamiseen, vieraiden kappaleiden aiheuttamien granulomatoottisten reaktioiden hoitoon ja täyteaineinjektioiden aiheuttaman ihonekroosin hoitoon [4] .
Lääketieteessä käytetään pääasiassa kivesten hyaluronidaasivalmisteita , jotka syntetisoidaan tällä hetkellä keinotekoisesti, aiemmin karjan kiveksistä uutettua, mikä auttaa myös lisäämään nivelten liikelaajuutta ja ehkäisemään kontraktuurien muodostumista. Pääsovellus on sidekudoksen kasvuun liittyvissä sairauksissa , kosmetologiassa sekä lääkkeiden ja rokotteiden hyötyosuuden lisäämisessä . Termiä "lydaasi", joka on aiemmin hyväksytty farmakologisessa käytännössä, ei tällä hetkellä suositella käytettäväksi hyaluronidaasin synonyyminä . .
Koeputkihedelmöityksessä käytetään kivesten hyaluronidaasiliuosta poistamaan munasolua ympäröivä follikkelisolukerros . Follikulaaristen solujen kerroksen poistaminen on välttämätöntä mikrokirurgisessa inseminaatiossa - ICSI .
Streptokokki-hyaluronidaasia käytetään streptokokki - infektioiden diagnosointiin .
Viime aikoina on kehitetty valmisteita, joissa hyaluronidaasin entsymaattisen aktiivisuuden pidentäminen saavutetaan immobilisoimalla entsyymi suurimolekyylisille kantajille.
Virtsan kohonneita hyaluronidaasitasoja käytetään yhtenä virtsarakon syövän biokemiallisista merkkiaineista.
Hyaluronidaasien käytöstä nahkateollisuudessa on tietoa. .
| Hydrolaasit ( EC 3): glykosyylihydrolaasit ( EC 3.2.1) | |
|---|---|
| |