Diels-Alder-reaktio (dieenisynteesi) on dienofiilien ja konjugoitujen dieenien [4+2]-sykloadditioreaktio kuusijäsenisen renkaan muodostamiseksi.
Sykliset ja asykliset konjugoidut dieenit , enyynit −C=C−C≡C− tai niiden heteroanalogit – yhdisteet, joissa on fragmentteja −С=С−С=О, −С=С−С≡N, tulevat reaktioon. Dienofiilit ovat yleensä alkeeneja ja alkyynejä , joissa on monisidos, jonka aktivoivat elektroneja vetävät substituentit. Yhdisteet, jotka sisältävät kaksoissidoksia heteroatomin kanssa, voivat toimia myös dienofiileina , esimerkiksi >С=О, >С=N−, −CN, −N=О, −S=O, −N=N− [1] .
Vuonna 1902 I. Thielen laboratoriossa jatko-opiskelija W. Albrecht suoritti reaktion syklopentadieenin ja bentsokinonin välillä saadakseen konjugoitua polyeeniä, mutta odotetun kondensaatiotuotteen sijasta saatiin kaksi diketonia - lisäyksen tuotteet. yhdestä tai kahdesta syklopentadieenimolekyylistä kinonin kaksoissidoksiin. Saatujen aineiden rakennetta ei selvitetty, eikä reaktiota kehitetty tässä laboratoriossa [2] .
Myös Diels-Alder-reaktion etenemistä havainnoivat vuonna 1910 S. V. Lebedev ( isopreenin dimerisoitumisen aikana ) ja vuonna 1920 G. von Euler ja C. Josephson (isopreenin ja bentsokinonin vuorovaikutuksen aikana) [2] .
Otto Diels ja Kurt Alder esittelivät vuonna 1928 Justus Liebigs Annalen der Chemie - lehdessä systemaattisen tutkimuksen 1,3 - dieenien ja konjugoitujen ketonien välisestä reaktiosta . Artikkelin kirjoittajat antoivat todisteita reaktion yleisestä luonteesta ja huomauttivat myös luottavaisesti mahdollisuudesta käyttää sitä luonnollisten yhdisteiden synteesissä, samalla kun totesivat [2] :
Varaamme nimenomaisesti oikeuden käyttää löytämäämme reaktiota näiden synteettisten ongelmien ratkaisemiseen.
Löytöä seuraavina vuosina reaktion päälakeja tutkittiin ja sen sovellettavuus esiteltiin laajasti, ja löydön tekijät palkittiin Nobelin kemianpalkinnolla vuonna 1950 [2] .
Diels-Alder-reaktio on yhtenäinen [4+2] -sykloadditio , joka tapahtuu 1,3 - dieenin ja tyydyttymättömän yhdisteen , dienofiilin, välillä. Tyypillisesti dieeni sisältää elektroneja luovuttavan substituentin, kun taas dienofiili sisältää elektroneja vetävän ryhmän. Käänteinen versio on vähemmän yleinen, kun dienofiili on elektronirikastettu yhdiste [3] .
Rajaorbitaaliteorian kannalta reaktio voidaan ajatella elektroneja luovuttavan dieenin korkeimman varatun molekyyliradan (HOMO) ja dienofiilin alimman vapaan molekyyliorbitaalin (LUMO) vuorovaikutuksena. Käänteisen variantin tapauksessa dieenin LUMO ja dienofiilin HOMO ovat vuorovaikutuksessa. Tästä syystä reagensseissa olevien substituenttien muutoksella on päinvastainen vaikutus reaktion klassisen ja käänteisen muunnelman kulkuun. Esimerkiksi klassinen Diels-Alder-reaktio kiihtyy dieenin luovutuskapasiteetin kasvaessa, kun taas käänteinen päinvastoin hidastaa [3] .
Osallistuakseen [4+2]-sykloadditioreaktioon dieeni saa tasomaisen s - cis - konformaation , jossa molemmat kaksoissidokset ovat yksittäisen C-C-sidoksen samalla puolella [4] .
Yksi aktiivisimmista dieeneista on syklopentadieeni-1,3 , jossa s-cis- konformaatio on kiinteä. 1,3-butadieenin tapauksessa reaktionopeus on huomattavasti hitaampi, koska se esiintyy kahtena rotameerinä ( s-cis ja s-trans ). Näiden konformaatioiden välinen siirtymäenergia on kuitenkin pieni, joten butadieeniä voidaan käyttää dienofiilinä Diels-Alder-reaktiossa. 1-alkyylisubstituoidut dieenit reagoivat eri nopeuksilla riippuen kaksoissidoksen konfiguraatiosta. Joten E - piperyleeni reagoi melko aktiivisesti maleiinihappoanhydridin kanssa , kun taas Z - isomeerin saanto on vain 4 % (24 tunnin kuluttua 100 °C:ssa). Tämä käyttäytyminen selittyy Z -piperyleenin epäsuotuisalla s-cis- konformaatiolla . Kiinteässä s-trans- konformaatiossa esiintyvien dieenien tapauksessa Diels-Alder-reaktio tulee mahdottomaksi. Esimerkiksi, toisin kuin aktiivinen α - fellandreeni , β-fellandreeni ei pääse sykloadditioon maleiinihappoanhydridin kanssa ollenkaan [4] .
Aktiivisimpia dienofiilejä ovat alkeenit ja alkyynit , joissa on elektroneja vetäviä substituentteja (α,β-tyydyttymättömät aldehydit , ketonit , karboksyylihapot ja niiden johdannaiset, vinyylisulfonit, nitroalkeenit). Kun akseptoriryhmien lukumäärä kasvaa, dienofiilin aktiivisuus lisääntyy. Joten reaktiossa syklopentadieenin kanssa 1,1-disyanetyleeni on 4,5 × 10 4 kertaa aktiivisempi kuin akryylinitriili (monosyaanietyleeni). Tetrasyaanietyleeni on vielä aktiivisempi, ja siksi sitä käytetään usein käytännössä "ansana" molekyyleille, jotka syntyvät in situ 1,3-dieenifragmentilla [4] .
Usein dienofiileina käytetään disubstituoituja alkeeneja ja alkyynejä, esimerkiksi maleiinihappoa , sen estereitä, asetyleenidikarboksyylihappoa , p - bentsokinonia ja muita yhdisteitä. Tyydyttymättömiä hiilivetyjä viedään myös Diels-Alder-reaktioon, vaikka ne ovat paljon vähemmän aktiivisia ja reagoivat vain kuumennettaessa. Erityisesti eteenin ja asetyleenin reaktioita syklopentadieenin kanssa voidaan käyttää norborneenin ja norbornadieenin syntetisoimiseen [4] .
Bentsanneloitujen yhdisteiden synteesissä dehydrobentseeniä käytetään dienofiilinä , jota saadaan in situ o - bromifluoribentseenistä magnesiumin vaikutuksesta tai antraniilihapon diatsotisoinnilla [4] .
Kun epäsymmetrisiä reagensseja lisätään Diels-Alder-reaktioon, havaitaan sykloadditiotuotteiden regioselektiivistä muodostumista. Joten 1-substituoitujen dieenien reaktiossa epäsymmetristen alkeenien kanssa muodostuu pääasiassa tuotteita, joissa substituentit sijaitsevat vierekkäisissä hiiliatomeissa (ns. " orto " -tuotteet), ja tuotteita, joissa on 1,3-substituutio (" meta ") . tuotteita) saadaan pienempiä määriä. Tämä kuvio havaitaan useille substituenteille dieenimolekyylissä sekä useille dienofiileille. Sen selittämiseksi voidaan tarkastella varausten jakautumista reagoivien aineiden molekyyleissä, joka syntyy substituenttien vaikutuksesta. Tämän mallin mukaan reaktion selektiivisyyden pitäisi kasvaa dieenissä olevan substituentin luovutuskyvyn ja dienofiilin substituentin vastaanottajakyvyn kasvaessa [5] .
2-substituoitujen dieenien reaktioissa yleinen malli on " para "-tuotteiden muodostuminen, mikä voidaan selittää myös reagenssien polarisaatiolla [5] .
Disubstituoitujen ja polysubstituoitujen dieenien tapauksessa tilanne muuttuu monimutkaisemmaksi ja reaktiot etenevät vähemmän selektiivisesti ja ennustettavasti [5] .
Koska Diels-Alder-reaktio etenee yhtenäisenä prosessina syklisen siirtymätilan kautta , reaktiotuotteen konfiguraatio määräytyy lähtöreagenssien konfiguraation mukaan. Siten ( Z )-alkeeneista muodostuu cis -tuotteita ja ( E ) -alkeeneista trans -tuotteita [5] . Samanlainen periaate pätee dieenin asemissa 1 ja 4 oleviin substituentteihin: jos dieenin kahden kaksoissidoksen konfiguraatiot ovat samat, niin nämä substituentit ovat tuotteessa cis - asemassa [6] .
On havaittu, että syklisten dieenien reaktio eri dienofiilien kanssa tuottaa pääasiassa toisen kahdesta mahdollisesta diastereomeeristä, jossa on endo- substituentteja dienofiilissä. Endo- ja ekso -isomeerien suhde voi saada erilaisia arvoja (3:2 - 20:1). Tätä mallia kutsutaan Alderin endo -säännöksi. Endo -sääntö täyttyy myös reaktioissa, joissa on mukana asyklisiä 1,4-disubstituoituja dieenejä. Havaitut tulokset selittyvät sekundaarisilla orbitaalisilla vuorovaikutuksilla, jotka syntyvät, kun dienofiilin akseptoriryhmä lähestyy dieenin C2- ja C3-atomeja. Nämä vuorovaikutukset stabiloivat siirtymätilaa ja edistävät endotuotteen muodostumista [5] .
Pitkään uskottiin, että mikään katalyytti ei vaikuta reaktioon , mutta vuonna 1960 osoitettiin, että antraseenin ja maleiinihappoanhydridin välinen reaktio kiihtyy merkittävästi alumiinikloridin AlCl3 läsnä ollessa . Katalyytin läsnä ollessa se etenee välittömästi huoneenlämpötilassa, kun taas ei-katalyyttisessä versiossa vaaditaan 72 tunnin keittämistä ksyleenissä (140 °C). Lisäksi katalyytin käyttö lisää reaktion regioselektiivisyyttä sekä endo- ja eksoisomeerien suhdetta [7] .
Lewis-happojen toiminta katalyytteinä selittyy niiden kyvyllä muodostaa komplekseja dienofiilien kanssa, minkä seurauksena dienofiilin LUMO:n energia pienenee ja dienofiilin vuorovaikutteisen LUMO:n ja dieenin HOMO:n energioiden välinen ero pienenee. Tämä tosiasia johtaa reaktionopeuden jyrkkään nousuun . Katalyytin vaikutus reaktion selektiivisyyteen havaitaan johtuen kiertoradan kertoimien arvojen muutoksesta dienofiilissä ja kasvavasta erosta orbitaalien vuorovaikutusten voimakkuudessa toteutettaessa vaihtoehtoisia isomeerisiin siirtymätiloja. tuotteet [7] .
Katalyyttistä Diels-Alder-reaktiota käytetään etujensa ansiosta laajalti erilaisten orgaanisten yhdisteiden laboratoriosynteesissä [7] .
Ensimmäiset Diels-Alder-reaktion stereoselektiivisten muunnelmien tutkimukset perustuivat kiraalisten dienofiilien, erityisesti tyydyttymättömien karboksyylihappojen ja kiraalisten alkoholien esterien, käyttöön . Samalla havaittiin, että reaktio-olosuhteet vaikuttavat voimakkaasti reaktion stereoselektiivisyyteen . Esimerkiksi butadieenin ja (–)-dimetyylifumaraatin välinen reaktio kuumennettaessa eteni alhaisella stereoselektiivisyydellä, ja AlCl 3 -katalyytin käyttö johti tuotteeksi, jonka optinen puhtaus oli 72–76 % [8] .
Tuottava lähestymistapa tällä alueella oli Evansin oksatsolidiinimetodologian käyttö, jossa α,β-tyydyttymättömät N - asyylioksatsolidinonit toimivat dienofiileina. Ehdotetun mallin mukaan nämä reagenssit muodostavat kelaatteja Lewis-hapon ((C 2 H 5 ) 2 AlCl:n kanssa, jossa toinen puoli on spatiaalisesti tukkeutunut oksatsolidinonissa olevalla substituentilla, joka määrää reaktion stereoselektiivisyyden. Lisäksi saadut tuotteet voidaan hajottaa regeneroimalla oksatsolidinonifragmentteja. Tätä ja vastaavia lähestymistapoja, joissa dieenit ja dienofiilit sisälsivät irrotettavia kiraalisia apuryhmiä, on käytetty monien luonnollisten yhdisteiden synteesissä [8] .
Myöhemmin osoitettiin kiraalisten Lewis-happojen käytön tehokkuus asymmetrisinä induktoreina. Yksi tehokkaista katalyyteistä osoittautui ( R , R )-dikloori-2-naftyylisykloheksyyliboraaniksi. Sen käyttö syklopentadieenin ja akryyli- , krotoni- tai fumaarihappojen metyyliesterien reaktiossa johtaa tuotteeseen, jonka enantiomeerinen ylimäärä on 86-97 %. Luonnollisista aminohapoista syntetisoitujen kiraalisten oksatsoborolidiinien käytölle on omistettu laaja tutkimus [8] .
[4+2]-sykloadditioreaktioita esiintyy eri organismien sekundaarisessa aineenvaihdunnassa . Elävässä luonnossa tapahtuvat Diels-Alder-reaktiot liittyvät polyketidien , isoprenoidien , fenyylipropanoidien sekä alkaloidien ja muiden sekabiosynteesin tuotteiden biosynteesiprosesseihin . Näitä reaktioita katalysoivat entsyymit, dilsalderaasit, ovat joko proteiineja tai RNA:ta . Entsymaattisen katalyysin mahdollisuus tämän tyyppisissä reaktioissa näyttää olevan erittäin kiehtova näkökohta, koska siirtymätilan ja reaktiotuotteen ( adduktin ) rakenteen suuri samankaltaisuus viittaa siihen , että jälkimmäinen estää reaktiota katalysoivan spesifisen entsyymin kilpailevan eston . Todellakin, tuloksena olevat monoklonaaliset vasta-aineet , jotka osoittavat erittäin spesifistä dilsalderaasiaktiivisuutta, ovat odotetusti inhiboineet reaktiotuotteen. Ribotsyymien katalyysi on vähäspesifistä, välttämätön osa aktiivisesta ribotsyymistä on koordinoitu siirtymämetalli -ioni , joten uskotaan, että ribonukleiinihapon katalyysi on samanlainen kuin Lewis-hapon katalyysi. Oletetaan, että biosynteettisten Diels-Alder-reaktioiden tutkiminen voi johtaa uusien entsymaattisen katalyysin mekanismien löytämiseen. On mahdollista, että reaktioon joutuva dieenikomponentti ja dienofiili destabiloituvat vääntömuodonmuutoksilla , mikä osaltaan vähentää aktivaatioenergiaa ja reaktion tehokasta kulkua fysiologisissa olosuhteissa [9] .
Tällä hetkellä dilsalderaasit ovat erittäin kiinnostuneita ja niitä tutkitaan aktiivisesti.
Reaktiota käytetään polysyklisten yhdisteiden, mukaan lukien steroidien , valmistukseen . Reaktiota käyttämällä on myös mahdollista saada monia syklodieenisarjan organoklooripitoisia torjunta -aineita: aldriinia ja sen johdannaisia, heptaklooria , nonaklooria , klordaania , mireksiä jne. [10] .