| Sibutramiini | |
|---|---|
| Sibutramiini | |
| Kemiallinen yhdiste | |
| IUPAC | (±)-1-(4-kloorifenyyli)-N,N-dimetyyli-alfa-(2-metyylipropyyli)syklobutaanimetaaniamiini ( hydrokloridina ) |
| Bruttokaava | C17H26CIN _ _ _ _ |
| Moolimassa | 279,85 g/mol |
| CAS | 106650-56-0 |
| PubChem | 5210 |
| huumepankki | ARD00456 |
| Yhdiste | |
| Luokitus | |
| Pharmacol. Ryhmä | ruokahalun säätelijät |
| ATX | A08AA10 |
| ICD-10 | E 66 |
| Farmakokinetiikka | |
| Biosaatavissa | Imeytyminen 77%, oletettavasti ensikierron vaikutus |
| Aineenvaihdunta | Maksa ( CYP3A4 :ään liittyvä) |
| Puolikas elämä |
sibutramiini noin 1 tunti metaboliitti 1: 14 tuntia metaboliitti 2: 16 tuntia |
| Erittyminen | Sappi (sibutramiini ja aktiiviset metaboliitit), munuaiset (inaktiiviset metaboliitit) |
| Annostusmuodot | |
| kapselit | |
| Muut nimet | |
| Goldline, Lindaxa, Meridia, Reduxin, Slimia, Vyötärö | |
| Mediatiedostot Wikimedia Commonsissa | |
Sibutramiini on anoreksigeeninen amfetamiinijohdannainen [ 1] , joka lisää kylläisyyttä. Se kuuluu liikalihavuuden hoitoon tarkoitettujen lääkeaineiden ryhmään ja sitä käytetään ylipainoisten potilaiden kompleksisessa ylläpitohoidossa .
Euroopan yhteisössä sibutramiinin käyttö keskeytettiin vuonna 2010, kun Euroopan lääkevirasto julkaisi lääkkeen sivuvaikutusten riskejä koskevien tutkimusten tulokset [2] . Vuonna 2010 FDA vaati valmistajaa ilmoittamaan käyttöohjeissa, että sibutramiinia ei saa käyttää potilailla, joilla on koskaan ollut sydän- ja verisuonitauti [3] .
Sibutramiinihydrokloridimonohydraatti on valkoinen tai luonnonvalkoinen kiteinen jauhe. Liukoisuus veteen: 2,9 mg/ml pH:ssa 5,2. Jakautumiskerroin (oktanoli/vesi): 30,9 (pH 5,0). Molekyylipaino 334,33.
Farmakologinen vaikutus - anoreksigeeninen. Estää välittäjäaineiden - serotoniinin ja norepinefriinin - takaisinoton synaptisesta raosta , tehostaa keskusnorepinefriinin ja serotonergisten järjestelmien synergistisiä vuorovaikutuksia. Vähentää ruokahalua ja syödyn ruoan määrää (lisää kylläisyyden tunnetta), lisää termogeneesiä (johtuen β3-adrenergisten reseptorien välitteisestä aktivoinnista), vaikuttaa ruskeaan rasvakudokseen . Se muodostaa elimistössä aktiivisia metaboliitteja (primaarisia ja sekundaarisia amiineja), jotka ovat merkittävästi parempia kuin sibutramiini kyvyssään estää serotoniinin ja norepinefriinin takaisinottoa. In vitro -tutkimuksissa aktiiviset metaboliitit estävät myös dopamiinin takaisinoton , mutta 3 kertaa heikommin kuin 5-HT ja norepinefriini. Sibutramiini tai sen aktiiviset metaboliitit eivät vaikuta monoamiinien vapautumiseen ja MAO-aktiivisuuteen, eivät ole vuorovaikutuksessa välittäjäainereseptorien kanssa, mukaan lukien serotonergiset, adrenergiset, dopaminergiset, bentsodiatsepiini ja glutamaatti (NMDA), niillä ei ole antikolinergisiä ja antihistamiinisia vaikutuksia. Estää verihiutaleiden 5-HT:n ottoa ja voi muuttaa verihiutaleiden toimintaa .
Painonpudotukseen liittyy seerumin HDL-pitoisuuden nousu ja triglyseridien, kokonaiskolesterolin , LDL:n ja virtsahapon lasku. Hoidon aikana esiintyy lievää verenpaineen nousua levossa (1-3 mm Hg) ja kohtalaista sydämen sykkeen nousua (3-7 lyöntiä / min), mutta yksittäisissä tapauksissa selvemmät muutokset ovat mahdollisia. Käytettäessä samanaikaisesti mikrosomaalisen hapettumisen estäjien kanssa syke kiihtyy (2,5 lyöntiä / min) ja QT-aika pitenee (9,5 ms).
Rotilla ja hiirillä tehdyissä kaksivuotisissa tutkimuksissa hyvänlaatuisten kasvainten ilmaantuvuus lisääntyi annoksilla, jotka lisäsivät kahden aktiivisen metaboliitin havaittua kokonaispinta-alaa pitoisuus-aika-käyrien alla (AUC:t) 0,5-21 kertaa MRDH:hen verrattuna. kivesten interstitiaalinen kudos pääasiassa urosrotilla. Hiirillä ja naarasrotilla ei havaittu karsinogeenisia vaikutuksia. Ei mutageenista vaikutusta, ei vaikuta hedelmällisyyteen. Kun rotille annettiin annoksia, joiden molempien aktiivisten metaboliittien AUC-arvot olivat 43 kertaa korkeammat kuin MRDH:ta otettaessa, ei havaittu teratogeenistä vaikutusta. Kuitenkin tutkimuksissa, jotka suoritettiin hollantilaisilla vyökaniinilla olosuhteissa, joissa sibutramiinin aktiivisten metaboliittien AUC-arvot olivat 5 kertaa korkeammat kuin käytettäessä MRDH:ta, jälkeläisissä havaittiin poikkeavuuksia fyysisessä kehityksessä (muutoksia kuonon muodossa tai koossa, korvaluun). , häntä, luun paksuus).
Suun kautta annon jälkeen se imeytyy nopeasti ruoansulatuskanavasta vähintään 77 %. Maksan "ensimmäisen läpikulun" aikana se biotransformoituu sytokromi P450:n CYP3A4-isoentsyymin vaikutuksesta ja muodostuu kaksi aktiivista metaboliittia (mono- ja didesmetyylisibutramiini). Yksittäisen 15 mg:n annoksen ottamisen jälkeen Cmax monodesmetyylisibutramiini on 4 ng / ml (3,2-4,8 ng / ml), didesmetyylisibutramiini - 6,4 ng / ml (5,6-7,2 ng / ml). Cmax saavutetaan 1,2 tunnin kuluttua (sibutramiini) ja 3-4 tunnin kuluttua (aktiiviset metaboliitit). Samanaikainen ruoan nauttiminen alentaa metaboliittien Cmax-arvoa 30 % ja pidentää sen saavuttamiseen kuluvaa aikaa 3 tunnilla muuttamatta AUC-arvoa. Se leviää nopeasti kankaille. Proteiineihin sitoutuminen on 97 % (sibutramiini) ja 94 % (mono- ja didesmetyylisibutramiini). Aktiivisten metaboliittien tasapainopitoisuus veressä saavutetaan 4 päivän kuluessa hoidon aloittamisesta, ja se on noin 2 kertaa suurempi kuin plasman pitoisuus kerta-annoksen ottamisen jälkeen. T1/2 sibutramiini - 1,1 h, monodesmetyylisibutramiini - 14 h, didesmetyylisibutramiini - 16 h. Aktiiviset metaboliitit hydroksyloituvat ja konjugoituvat muodostaen inaktiivisia metaboliitteja, jotka erittyvät pääasiassa munuaisten kautta.
Monimutkainen ylläpitohoito ylipainoisille potilaille, joilla on ruuansulatuslihavuus ja joiden painoindeksi on 30 kg/m² tai enemmän tai joiden painoindeksi on 27 kg/m² tai enemmän, mutta muiden ylipainosta johtuvien riskitekijöiden läsnä ollessa (diabetes mellitus tyyppi) 2, dyslipoproteinemia).
Yliherkkyys, liikalihavuuden orgaanisten syiden esiintyminen, anorexia nervosa tai bulimia nervosa , mielisairaus, Gilles de la Touretten oireyhtymä , sepelvaltimotauti , sydämen vajaatoiminta, synnynnäiset sydänvauriot, ääreisvaltimoiden tukossairaus, takykardia , rytmihäiriöt (aivoverisuonitaudit) , ohimenevät aivoverenkierron häiriöt), hypertensio (BP> 140/90 mm Hg. Art.), kilpirauhasen liikatoiminta, vaikea maksan tai munuaisten toimintahäiriö, hyvänlaatuinen eturauhasen liikakasvu, johon liittyy jäännösvirtsaa, feokromosytooma, sulkukulmaglaukooma , todettu farmakologinen, huume- ja alkoholiriippuvuus, MAO-estäjien tai muiden keskushermostoon vaikuttavien lääkkeiden (mukaan lukien masennuslääkkeet, psykoosilääkkeet, tryptofaani) sekä muiden painoa alentavien lääkkeiden samanaikainen nauttiminen tai alle 2 viikon ajan sen lopettamisen jälkeen .
Epilepsia , motoris-verbaalinen tic (tahattomat lihassupistukset, heikentynyt artikulaatio), lapsuus ja vanhuus (turvallisuutta ja tehoa alle 18-vuotiailla ja yli 65-vuotiailla ei ole määritetty). Käyttö raskauden ja imetyksen aikana. Ei suositella raskauden aikana (riittäviä ja hyvin kontrolloituja tutkimuksia naisilla ei ole tehty). FDA:n sikiövaikutusluokka on C. Ei tiedetä, erittyvätkö sibutramiini ja sen metaboliitit äidinmaitoon. Imetyksen aikana käyttöä ei suositella.
Lumekontrolloiduissa tutkimuksissa 9 % sibutramiinia saaneista potilaista ja 7 % lumelääkettä saaneista potilaista keskeytti hoidon sivuvaikutusten vuoksi; lumekontrolloiduissa tutkimuksissa yleisimmät sivuvaikutukset olivat päänsärky , anoreksia , unettomuus , suun kuivuminen , ummetus .
Luettelo mahdollisista sivuvaikutuksistaSivuvaikutukset koko kehoon: päänsärky - 30,3 % (18,6 %), vatsakipu - 4,5 % (3,6 %), niskakipu - 1,6 % (1,1 %), selkäkipu - 8,2 % (5,5 %), rintakipu - 1,8 % (1,2 %), voimattomuus - 5,9 % (5,3 %), allergiset reaktiot - 1,5 % (0,8 %), tapaturmat - 5,9 % (4,1 %), influenssan kaltainen oireyhtymä - 8,2 % (5,8 %).
Mikrosomaalisen hapettumisen estäjät, mukaan lukien CYP3A4 sytokromi P450:n estäjät (ketokonatsoli, erytromysiini, syklosporiini jne.), vähentävät sibutramiinin puhdistumaa. Serotonergisesti vaikuttavat aineet lisäävät serotoniinioireyhtymän kehittymisen riskiä ( levottomuus , hikoilu, ripuli , kuume, rytmihäiriöt , kouristukset jne.).
Yliannostusoireet: lisääntynyt haittavaikutusten vakavuus, useimmiten - takykardia, kohonnut verenpaine, päänsärky ja huimaus. Hoito: aktiivihiilen ottaminen, oireenmukainen hoito, elintoimintojen seuranta, verenpaineen nousu ja takykardia - beetasalpaajien määrääminen.
Sisällä, 1 kerta päivässä (aamulla), aloitusannos on 10 mg (heikosti siedettynä voidaan ottaa 5 mg); jos teho ei ole riittävä 4 viikon jälkeen, annosta nostetaan 15 mg:aan päivässä. Hoidon kesto on 1 vuosi.
Verenpainetasoa ja pulssia on säädettävä 2 viikon välein hoidon kahden ensimmäisen kuukauden aikana ja sen jälkeen kerran kuukaudessa. Potilaille, joilla on verenpainetauti > 145/90 mmHg. Taide. valvontaa tulee tehdä huolellisemmin ja useammin, ja jos verenpaine nousee kaksinkertaisesti > 140/90 mmHg. Taide. hoito tulee lopettaa. Rintakipu, progressiivinen hengenahdistus (hengityshäiriö) ja alaraajojen turvotus hoidon aikana voivat viitata keuhkoverenpainetaudin kehittymiseen (tässä tapauksessa on tarpeen kääntyä lääkärin puoleen). Ei ole suositeltavaa ottaa samanaikaisesti QT-aikaa pidentäviä lääkkeitä (astemitsoli, terfenadiini, rytmihäiriölääkkeet ja muut lääkkeet), efedriiniä, fenyylipropanoliamiinia, pseudoefedriiniä jne. sisältäviä lääkkeitä (verenpaineen nousun ja sykkeen nousun vaara) sekä muita anoreksigeeniset lääkkeet, joilla on keskeinen vaikutusmekanismi. Sitä tulee käyttää varoen hypokalemian ja hypomagnesemian taustalla, jos maksan ja munuaisten toiminta on heikentynyt lievästä kohtalaiseen. Hedelmällisessä iässä olevien naisten tulee käyttää asianmukaista ehkäisyä hoidon aikana. On pidettävä mielessä, että sibutramiini voi vähentää syljeneritystä ja edistää karieksen, parodontaalisen taudin, kandidiaasin ja suun epämukavuuden kehittymistä. Hoidon aikana on suositeltavaa rajoittaa alkoholin käyttöä. Ajoneuvojen kuljettajat ja henkilöt, joiden ammatti liittyy lisääntyneeseen huomion keskittymiseen, eivät saa käyttää sitä työn aikana.
Käyttö on mahdollista vain tapauksissa, joissa kaikki muut painon alentamiseen tähtäävät toimenpiteet ovat tehottomia. Hoito tulee suorittaa liikalihavuuden korjaamiseen osana monimutkaista hoitoa (ruokavalio, ruokailutottumusten ja elämäntapojen muutokset, lisääntynyt fyysinen aktiivisuus) perehtyneen lääkärin valvonnassa. Antoaika 15 mg:n annoksella tulee olla ajallisesti rajoitettu.
24. tammikuuta 2008 lähtien sibutramiini on sisällytetty Venäjän hallituksen hyväksymään voimakkaiden lääkkeiden luetteloon [5] [6] . Aihemääräistä kirjanpitoa sovelletaan myös sibutramiinin yhdistelmissä muiden farmakologisesti aktiivisten ja inaktiivisten aineiden kanssa (edellyttäen, että ne sisältyvät luetteloon erillisenä eränä) Venäjän terveysministeriön 22. huhtikuuta 2002 antaman määräyksen nro 183n mukaisesti. 2014 [7]
Huolimatta siitä, että vuonna 2007 sibutramiinia ei sisällytetty tähän luetteloon (se ei ollut vielä olemassa ja PKKN :n luettelo oli voimassa epäselvällä oikeudellisella asemalla), Svetlana Sukhorukova pidätettiin lokakuussa 2007 ja tammikuussa 2008 hänet tuomittiin sibutramiinin myynti vuonna 2007 5 vuoden ajan Art. Venäjän federaation rikoslain 234 § - voimakkaiden aineiden laiton levitys [8] [9] [10] [11] .
Sibutramiini sisältyy myös Maailman antidopingtoimiston (2010) kiellettyjen aineiden luetteloon, ja se on luokiteltu kilpailuissa kielletyksi aineeksi [12] .
Sibutramiinia sisältävien lääkkeiden vapaata myyntiä rajoittavia toimenpiteitä toteutettiin vuosina 2008-2010 paitsi Venäjällä. Myynnin keskeyttämiskampanjat alkoivat Yhdysvalloissa, useissa EU-maissa ja Israelissa [13] . Tätä toimenpidettä sovellettiin tutkimuksen tulosten saamisen jälkeen, jossa 15 mg:n sibutramiinin pitkäaikainen (useita vuosia) käyttö hypertensiivisillä potilailla, jotka olivat kärsineet sydänkohtauksesta ja aivohalvauksesta, paljasti useita vakavia sivuvaikutuksia. Apteekkien kaupankäyntiin oikeuttavien asiakirjojen peruuttaminen on viranomaisen sanamuodon mukaan väliaikaista, kunnes erityisolosuhteet selvitetään. Ukrainassa tämä kielto ei koske ravintolisiä, jotka sisältävät suurempia annoksia (35–50 mg) sibutramiinia, koska lailliset menettelyt puuttuvat tämän komponentin esiintymisen osoittamiseksi painonpudotustuotteessa. On tutkimuksia, joissa väitetään, että sivuvaikutukset liittyvät raseemisen sibutramiinin S-isomeerin läsnäoloon. Päinvastoin, R-sibutramiinilla on kaksi kertaa pienempi riski saada ei-toivottuja vaikutuksia. . Optisesti puhtaan R-sibutramiinia sisältävän annostusmuodon läsnäololla voisi riittävällä näyttöpohjalla olla positiivinen vaikutus nykytilanteeseen.
| amfetamiinit | |
|---|---|
| Luonnollinen | |
| Yksinkertainen | |
| 3,4-metyleenidioksimetamfetamiinit | |
| 4-substituoidut amfetamiinit | |
| 4-substituoidut 2,5-dimetoksiamfetamiinit | |
| 2-amino-5-aryylioksatsoliinit | |
| Muut | |
| Liikalihavuuslääkkeet ( A08 ) | |
|---|---|
| keskeinen toiminta |
|
| Perifeerinen toiminta | |
| Muut | Rimonabantti |