BCL6

BCL6
Käytettävissä olevat rakenteet
ATEOrtologinen haku: PDBe RCSB
Tunnisteet
Symbolit BCL6 , BCL5, BCL6A, LAZ3, ZBTB27, ZNF51, B-solu CLL/lymfooma 6, B-solu CLL/lymfooma 6, transkription repressori, BCL6 transkription repressori
Ulkoiset tunnukset OMIM: 109565 MGI: 107187 Homologi: 7640 GeneCards: 604
RNA-ekspressioprofiili


Lisää tietoa
ortologit
Erilaisia Ihmisen Hiiri
Entrez

604

12053

Yhtye

ENSG00000113916

ENSMUSG00000022508

UniProt

P41182

P41183

RefSeq (mRNA)

NM_001130845
NM_001134738
NM_001706
NM_138931

NM_009744
NM_001348026

RefSeq (proteiini)

NP_001124317
NP_001128210
NP_001697

NP_001334955
NP_033874

Locus (UCSC) Chr 3: 187,72 - 187,75 Mb Chr 16: 23,78 – 23,81 Mb
PubMed- haku [yksi] [2]
Muokkaa (ihminen)Muokkaa (hiiri)

BCL6 tai B-solulymfoomaproteiini 6 on transkriptiotekijä, jota ihmisillä koodaa BCL6 - geeni , proto-onkogeeni . Homologisia geenejä on löydetty hiiristä ( Mus musculus ) ja rotista ( Rattus norvegicus ). BCL6 tarvitaan itukeskusten muodostumiseen lymfaattisissa follikkeleissa. BCL6 :n ilmentyminen on heikentynyt noin 40 %:ssa diffuusin suurten B-solujen lymfooman tapauksista ja 5-10 %: ssa follikulaarisen lymfooman tapauksista [1] .

Geeni- ja proteiinirakenne

BCL6 - geeni löydettiin vuonna 1993 geeninä, jonka rakenne on usein häiriintynyt kromosomaalisissa translokaatioissa , jotka ovat ominaisia ​​B-solun non-Hodgkinin lymfoomille [2] . Sen löytäneet tutkijat ehdottivat nimeä BCL6 ( englanniksi  B-solulymfooma 6 , B-solulymfooma 6), koska he uskoivat, että geenillä on rooli joidenkin lymfoomien patogeneesissä . Samana vuonna geeni kloonattiin [3] . BCL6 on löydetty useita kertoja eri nimillä: LAZ3 [4] , BCL5 [5] jne.

BCL6 - geeni koodaa proteiinia, jonka pituus on 706 aminohappotähdettä ja jonka laskettu molekyylipaino on noin 79 kDa [6] , mutta polyakryyliamidigeelielektroforeesin aikana BCL6 käyttäytyy kuin proteiini, jonka molekyylipaino on noin 95 kDa [7] . Proteiini sisältää BTB/POZ - domeenin molekyylin N-terminaalisessa osassa ja 6 sinkkisormen (C2H2) DNA:ta sitovaa motiivia molekyylin C-terminaalisessa osassa. Tämän ansiosta voimme liittää tämän proteiinin transkriptiotekijöiden BTB/ZF-perheeseen ( BTB/POZ/sinkkisormi ) .  Proteiinimolekyylin keskiosassa on 3 PEST-motiivia, jotka säätelevät BCL6:n stabiilisuutta ja aktiivisuutta. Kuten muutkin BTB/ZF-perheen jäsenet, BCL6 muodostaa dimeerejä johtuen kahden molekyylin BTB/POZ-domeenien vuorovaikutuksesta [8] .

Jakautuminen ja solunsisäinen lokalisointi

Vaikka BCL6- mRNA:ta on löydetty monista kudoksista , proteiinia syntetisoidaan pääasiassa B- ja T-lymfosyyteissä ja primäärisissä epäkypsissä dendriittisoluissa [6] . Proteiinin määrä on suurin itukeskusten lymfosyyteissä [9] . BCL6:n ohimenevä lisääntyminen on havaittu pre-B-soluissa pre-B-solureseptorin aktivoitumisen jälkeen [10] . BCL6 on tuman fosfoproteiini [11] .

Asetus

Transkription sääntely

BCL6:n ilmentyminen on tiukasti säädeltyä B-solujen erilaistumisen aikana . BCL6 - mRNA:ta on läsnä naiiveissa B-lymfosyyteissä, mutta proteiinia ei ole vielä syntetisoitu niissä. MRNA:n ja proteiinin määrä lisääntyy naiivien B-lymfosyyttien alapopulaatiossa, joka on kohdannut spesifiset antigeeninsä .

Transkriptiotekijöiden tiedetään aktivoivan ja tukahduttavan BCL6 -geenin transkriptiota . BCL6 :n transkription aktivaattoreita ovat IRF8 [12] , FoxO1 [13] FoxO3a [14] ja FoxO4 [15] .

BCL6- transkription repressorit sisältävät:

Sääntely transkription jälkeisellä tasolla

Kinaasit ERK-1 ja ERK-2 fosforyloivat BCL6 :ta aminohappotähteissä Ser 333 ja Ser343 vasteena antigeenireseptoristimulaatiolle , mikä johtaa sen nopeaan pilkkomiseen ubikitiini-proteasomaalisen järjestelmän toimesta [18] . Lisäksi ATM-kinaasi voi fosforyloida proteiinin vasteena DNA-vaurioille, mikä johtaa myös sen hajoamiseen proteasomin toimesta [19] .

BCL6 käy läpi säätelevän asetylaation aminohappotähteiden kohdalla PEST-motiiveissa, mikä estää sen aktiivisuutta [20] .

Toiminnot

Tietoa BCL6 :n normaaleista toiminnoista saatiin hiirillä tehdyissä kokeissa, joissa tämä geeni inaktivoitiin keinotekoisesti . B- ja T-solujen sekä lymfoidisten elinten kehitys eteni näissä hiirissä normaalisti. Kuitenkin T-riippuvainen vasta - ainesynteesi oli heikentynyt niissä, koska B-solut eivät kyenneet muodostamaan itukeskuksia. Tämän seurauksena ei ollut somaattisen hypermutageneesin prosesseja eikä vasta-aineiden affiniteetin lisääntymistä, mikä normaalisti tapahtuu osana immuunivastetta . Lisäksi hiirillä on havaittu tulehdusvasteita monissa elimissä, jotka ovat ominaisia ​​Th2-riippuvaiselle hyperimmuunivasteelle [21] [22] .

Transkriptionaalinen tukahduttaminen

BCL6 on monien geenien transkription repressori, joka osallistuu signaalinsiirtoon B - solureseptorista , CD40 :stä , maksun kaltaisista reseptoreista , apoptoosista, vasteesta DNA:ta vahingoittavaan stressiin ja muihin prosesseihin [23] . BCL6:n ZF-domeeni sitoutuu spesifisiin nukleotidisekvensseihin kohdegeenien promoottoreissa , kun taas sen muut domeenit saavat aikaan kompleksien muodostumisen muiden rinnakkaisrepressoriproteiinien, kuten NCOR1, NCOR2, BCOR, MTA3, CTBP1, kanssa. Lisäksi BCL6 voi sitoutua DNA:han ei suoraan, vaan vuorovaikutusten kautta muiden transkriptiotekijöiden kanssa. Esimerkiksi BCL6 tunnistaa CDKN1A -geenin promoottoriin liittyvän Miz-1-tekijän ja suppressoi sen transkriptiota [24] . BCL6:n transkriptiota estävän vaikutuksen mekanismiin kuuluu tyypin I ja tyypin II histonideasetylaasikompleksien värvääminen kohdegeenien promoottoreiksi joko suoraan tai korepressorien avulla [8] .

Kohdegeenit

BCL6:n säätelemien geenien etsimiseen käytetään kromatiini-immunosaostuksen ja transkriptioprofiloinnin menetelmien yhdistelmää. Eri lähteiden mukaan BCL6 säätelee useiden sadojen - tuhansien geenien transkriptiota itukeskusten B-lymfosyyteissä [8] . Erityisesti geenit CD80 [25] , PRDM1 [26] , p53 [27] , NFKB1 (p105) [28] , CD44 , CD69 , CCL3 , IFITM1 , CXCR4 , sykliini D2 ja CDKN1B (p27) [29] .

Rooli sairauksien kehittymisessä

Akuutti lymfoblastinen leukemia

BCL6:lla on erityinen rooli kasvainsolupopulaation kehittämisessä ja ylläpidossa akuutissa lymfoblastisessa leukemiassa . Näin ollen tiedetään, että tyrosiinikinaasi-inhibiittoreiden (esimerkiksi imatinibi ) kanssa hoidon aikana BCR-ABL1 + -kasvainsolut alkavat syntetisoida BCL6:ta suurempia määriä. Tämä johtuu PI3K/AKT-signalointireitin aktiivisuuden suppressiosta ja transkriptiotekijöiden FoxO aktivaatiosta. BCL6 estää p53:n transkriptiota, mikä tekee soluista vähemmän herkkiä DNA-vaurioille, suojaa niitä apoptoosilta ja johtaa viime kädessä lääkeresistenssin kehittymiseen. Tässä suhteessa ehdotettiin käytettäväksi BCR-ABL1- ja BCL6-estäjien yhdistelmää [15] .

Muistiinpanot

  1. ↑ BCL6 OMIM-tietokannassa (linkki ei ole käytettävissä) . Haettu 3. toukokuuta 2013. Arkistoitu alkuperäisestä 18. toukokuuta 2013. 
  2. ↑ Baron BW, Nucifora G., McCabe N., Espinosa R. 3rd, Le Beau MM, McKeithan TW Toistuviin kromosomaalisiin translokaatioihin t(3;14)(q27;q32) ja t(3;22) liittyvän geenin tunnistaminen ))(q27;q11) B-solulymfoomissa  // Proc Natl Acad Sci US A. - 1993. - T. 90 , no. 11 . - S. 5262-5266 . — PMID 8506375 .
  3. ↑ Ye BH, Rao PH, Chaganti RS, Dalla-Favera R. Bcl-6:n, B-solulymfooman vyöhykkeeseen 3q27 vaikuttaviin kromosomitranslokaatioihin osallistuvan lokuksen kloonaus  // Cancer Res. - 1993. - T. 53 , no. 12 . - S. 2732-2735 . — PMID 8504412 .
  4. ↑ Kerckaert JP, Deweindt C., Tilly H., Quief S., Lecocq G., Bastard C. LAZ3, uusi sinkkisormea ​​koodaava geeni, on häiriintynyt toistuvilla kromosomin 3q27 translokaatioilla ihmisen lymfoomassa // Nat Genet. - 1993. - V. 5 , no. 1 . - S. 66-70 . — PMID 8220427 .
  5. ↑ Miki T., Kawamata N., Arai A., Ohashi K., Nakamura Y., Kato A., Hirosawa S., Aoki N. Molecular cloning of the breakpoint for 3q27 translokaatio B-solulymfoomissa ja leukemioissa  // Blood . - 83, 1994. - Numero. 1 . - S. 217-222 . — PMID 8274736 .
  6. ↑ 1 2 BCL6 UniProt-tietokannassa (linkki ei ole käytettävissä) . Haettu 3. toukokuuta 2013. Arkistoitu alkuperäisestä 18. toukokuuta 2013. 
  7. ↑ Chang CC, Ye BH, Chaganti RS, Dalla-Favera R. BCL-6, POZ/sinkkisormen proteiini, on sekvenssispesifinen transkription repressori  // Proc Natl Acad Sci US A. - 1996. - T. 93 , kysymys. 14 . - S. 6947-6952 . — PMID 8692924 . Arkistoitu 25. toukokuuta 2021.
  8. ↑ 1 2 3 4 Basso K., Dalla-Favera R. BCL6:n roolit normaaleissa ja transformoiduissa itukeskuksen B-soluissa // Immunol Rev. - 2012. - T. 247 , no. 1 . - S. 172-183 . - doi : 10.1111/j.1600-065X.2012.01112.x . — PMID 22500840 .
  9. ↑ Shaffer AL, Yu X., He Y., Boldrick J., Chan EP, Staudt LM BCL-6 tukahduttaa geenejä, jotka toimivat lymfosyyttien erilaistumisessa, tulehduksessa ja solusyklin hallinnassa // Immuniteetti. - 2000. - T. 13 , no. 2 . - S. 199-212 . — PMID 10981963 .
  10. ↑ Duy C., Yu JJ, Nahar R., Swaminathan S., Kweon SM, Polo JM, Valls E., Klemm L., Shojaee S., Cerchietti L., Schuh W., Jäck HM, Hurtz C., Ramezani -Rad P., Herzog S., Jumaa H., Koeffler HP, de Alborán IM, Melnick AM, Ye BH, Müschen M. BCL6 on kriittinen monipuolisen primaarisen B-soluvalikoiman kehittämisessä  // J Exp Med. - 2010. - T. 207 , no. 6 . - S. 1209-1221 . - doi : 10.1084/jem.20091299 . — PMID 20498019 .
  11. ↑ Onizuka T., Moriyama M., Yamochi T., Kuroda T., Kazama A., Kanazawa N., Sato K., Kato T., Ota H., Mori S. BCL-6 geenituote, 92-to 98 kD:n ydinfosfoproteiini, ekspressoituu voimakkaasti itukeskuksen B-soluissa ja niiden neoplastisissa vastineissa  // Veri. - 1995. - T. 86 , no. 1 . - S. 28-37 . — PMID 7795234 .
  12. ↑ Lee CH, Melchers M., Wang H., Torrey TA, Slota R., Qi CF, Kim JY, Lugar P., Kong HJ, Farrington L., van der Zouwen B., Zhou JX, Lougaris V., Lipsky PE, Grammer AC, Morse HC 3. Sukukeskuksen geeniohjelman säätely interferonin (IFN) säätelytekijän 8/IFN-konsensussekvenssiä sitovan proteiinin avulla  // J Exp Med. - 2006. - T. 203 , no. 1 . - S. 63-72 . — PMID 16380510 .
  13. ↑ Nahar R., Ramezani-Rad P., Mossner M., Duy C., Cerchietti L., Geng H., Dovat S., Jumaa H., Ye BH, Melnick A., Müschen M. Pre-B-solureseptori -välitteinen BCL6:n aktivaatio indusoi pre-B-solujen hiljentymistä MYC:n transkription repression kautta // Blood. - 2011. - T. 118 , no. 15 . - S. 4174-8 . - doi : 10.1182/blood-2011-01-331181 . — PMID 21856866 .
  14. ↑ Fernández de Mattos S., Essafi A., Soeiro I., Pietersen AM, Birkenkamp KU, Edwards CS, Martino A., Nelson BH, Francis JM, Jones MC, Brosens JJ, Coffer PJ, Lam EW FoxO3a ja BCR-ABL säätele sykliini D2:n transkriptiota STAT5/BCL6-riippuvaisen mekanismin kautta  // Mol Cell Biol. - 2004. - T. 24 , no. 22 . - S. 10058-71 . — PMID 15509806 .
  15. ↑ 1 2 Duy C., Hurtz C., Shojaee S., Cerchietti L., Geng H., Swaminathan S., Klemm L., Kweon SM, Nahar R., Braig M., Park E., Kim YM, Hofmann WK, Herzog S., Jumaa H., Koeffler HP, Yu JJ, Heisterkamp N., Graeber TG, Wu H., Ye BH, Melnick A., Müschen M. BCL6 mahdollistaa Ph+ akuutin lymfoblastisen leukemiasolujen selviytymisen BCR-ABL1-kinaasista esto  // Luonto. - 2011. - T. 473 , no. 7347 . - S. 384-8 . - doi : 10.1038/luonto09883 . — PMID 21593872 .
  16. ↑ Saito M., Gao J., Basso K., Kitagawa Y., Smith PM, Bhagat G., Pernis A., Pasqualucci L., Dalla-Favera R. Signalointireitti, joka välittää BCL6:n alasäätelyä itukeskuksen B-soluissa on estäneet BCL6-geenin muutokset B-solulymfoomassa // Cancer Cell. - 2007. - T. 12 , no. 3 . - S. 280-292 . — PMID 17785208 .
  17. ↑ Walker SR, Nelson EA, Frank DA STAT5 tukahduttaa BCL6:n ilmentymisen sitoutumalla säätelyalueeseen, joka on usein mutatoitunut lymfoomissa // Onkogeeni. - 2007. - T. 26 , no. 2 . - S. 224-233 . — PMID 16819511 .
  18. ↑ Niu H., Ye BH, Dalla-Favera R. Antigeenireseptorisignalointi indusoi MAP-kinaasivälitteistä fosforylaatiota ja BCL-6-transkriptiotekijän hajoamista  // Genes Dev. - 1998. - T. 12 , no. 13 . - S. 1953-1961 . — PMID 9649500 .
  19. ↑ Phan RT, Saito M., Kitagawa Y., Means AR, Dalla-Favera R. Genotoksinen stressi säätelee proto-onkogeenin Bcl6 ilmentymistä itukeskuksen B-soluissa // Nat Immunol. - 2007. - T. 8 , no. 10 . - S. 1132-1139 . — PMID 17828269 .
  20. ↑ Bereshchenko OR, Gu W., Dalla-Favera R. Asetylaatio inaktivoi transkription repressorin BCL6 // Nat Genet. - 2002. - T. 32 , no. 4 . - S. 606-613 . — PMID 12402037 .
  21. ↑ Ye BH, Cattoretti G., Shen Q., Zhang J., Hawe N., de Waard R., Leung C., Nouri-Shirazi M., Orazi A., Chaganti RS, Rothman P., Stall AM, Pandolfi PP, Dalla-Favera R. BCL-6-proto-onkogeeni kontrolloi itukeskuksen muodostumista ja Th2-tyypin tulehdusta // Nat Genet. - 1997. - T. 16 , no. 2 . - S. 161-170 . — PMID 9171827 .
  22. ↑ Dent AL, Shaffer AL, Yu X., Allman D., Staudt LM Tulehduksen, sytokiinien ilmentymisen ja itukeskuksen muodostumisen hallinta BCL-6:lla // Science. - 1997. - T. 276 , no. 5312 . - S. 589-592 . — PMID 9110977 .
  23. ↑ Basso K., Saito M., Sumazin P., Margolin AA, Wang K., Lim WK, Kitagawa Y., Schneider C., Alvarez MJ, Califano A., Dalla-Favera R. Integroitu biokemiallinen ja laskennallinen lähestymistapa tunnistaa BCL6:n suorat kohdegeenit, jotka ohjaavat useita reittejä normaaleissa itukeskuksen B-soluissa  // Blood. - 2010. - T. 115 , no. 5 . - S. 975-984 . - doi : 10.1182/blood-2009-06-227017 . — PMID 19965633 . Arkistoitu alkuperäisestä 8. maaliskuuta 2021.
  24. ↑ Phan RT, Saito M., Basso K., Niu H., Dalla-Favera R. BCL6 on vuorovaikutuksessa transkriptiotekijän Miz-1 kanssa tukahduttaakseen sykliinistä riippuvaisen kinaasi-inhibiittorin p21 ja solusyklin pysähtymisen itukeskuksen B-soluissa // Nat Immunol. - 2005. - T. 6 , no. 10 . - S. 1054-1060 . — PMID 16142238 .
  25. ↑ Niu H., Cattoretti G., Dalla-Favera R. BCL6 säätelee B7-1/CD80-kostimulatorisen reseptorin ilmentymistä itukeskuksen B-soluissa  // J Exp Med. - 2003. - T. 198 , numero. 2 . - S. 211-221 . — PMID 12860928 .
  26. ↑ Tunyaplin C., Shaffer AL, Angelin-Duclos CD, Yu X., Staudt LM, Calame KL Prdm1:n suora repressio Bcl-6:lla estää plasmasyyttistä erilaistumista // J Immunol. - 2004. - T. 173 , numero. 2 . - S. 1158-1165 . — PMID 15240705 .
  27. ↑ Phan RT, Dalla-Favera R. BCL6-proto-onkogeeni suppressoi p53:n ilmentymistä itukeskuksen B-soluissa // Luonto. - 2004. - T. 432 , no. 7017 . - S. 635-639 . — PMID 15577913 .
  28. ↑ Li Z., Wang X., Yu RY, Ding BB, Yu JJ, Dai XM, Naganuma A., Stanley ER, Ye BH BCL-6 säätelee negatiivisesti NF-kappaB1 p105/p50 -alayksikön ilmentymistä  // J Immunol. - 2005. - T. 174 , no. 1 . - S. 205-14 . — PMID 15611242 .
  29. ↑ Shaffer AL, Yu X., He Y., Boldrick J., Chan EP, Staudt LM BCL-6 tukahduttaa geenejä, jotka toimivat lymfosyyttien erilaistumisessa, tulehduksessa ja solusyklin hallinnassa // Immuniteetti. - 2000. - T. 13 , no. 2 . - S. 199-212 . — PMID 10981963 .