| Baloksaviirimarboksiili | |
|---|---|
| baloksaviirimarboksiili | |
| Kemiallinen yhdiste | |
| IUPAC | ({(12aR ) -12-[( 11S )-7,8-difluori-6,11-dihydrodibentso[b,e]tiepin-11-yyli]-6,8-diokso-3,4,6, 8,12,12a-heksahydro-1 H- [1,4]oksatsino[3,4-c]pyrido[2,1-f][1,2,4]triatsin-7-yyli}oksi)metyylimetyylikarbonaatti |
| Bruttokaava | C27H23F2N3O7S _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ |
| CAS | 1985606-14-1 |
| PubChem | 124081896 |
| huumepankki | 13997 |
| Yhdiste | |
| Luokitus | |
| Pharmacol. Ryhmä | antiviraaliset aineet |
| ATX | J05AX25 |
| Annostusmuodot | |
| tabletteja | |
| Antomenetelmät | |
| suullisesti | |
| Muut nimet | |
| Xofluza | |
Baloxavir marboxil ( englanniksi baloxavir marboxil , S-033188 ) on viruslääke influenssan hoitoon ja ehkäisyyn , viruksen lähetti-RNA:ta syntetisoivan entsyymin estäjä [1] . Se on ensimmäinen tässä lääkeluokassa [2] . Se otetaan suun kautta kerran, aikuisilla influenssan hoidossa, se pysäyttää viruksen vapautumisen 1 päivässä, lievittää influenssan oireita 2 päivän kuluttua. [3] .
Baloksaviirimarboksiili kehitettiin aihiolääkkeeksi , ja sen metabolia vapauttaa vaikuttavaa ainetta, baloksaviirihappoa (BXA). BXA toimii sitten entsyymi-inhibiittorina ja vaikuttaa influenssaviruksen cap - riippuvaiseen endonukleaasiaktiivisuuteen , jota käytetään viruksen elinkaaren kannalta tärkeän viruksen polymeraasikompleksin "cap-kaappaukseen" [4] .
Influenssavirukseen kohdistuvan spesifisen vaikutuksensa vuoksi sillä on suotuisa turvallisuusprofiili - kliinisissä tutkimuksissa baloksaviirin käytön yhteydessä havaittiin kvantitatiivisesti vähemmän haittavaikutuksia kuin lumeryhmässä. [5] .
Baloxaviirin (Baloxavir marboxil) on kehittänyt japanilainen Shionogi & Co. ( Eng. Shionogi & Co. ). Sitä valmistaa sveitsiläinen lääkeyhtiö Roche , joka solmi vuonna 2016 lisenssisopimuksen Sionogi and Co :n kanssa. Kehittäjä pitää sen luotettavana työkaluna A- ja B-tyyppisiä influenssaviruksia vastaan [1] .
Lääkettä valmistetaan tuotenimellä Xofluza. Se on hyväksytty influenssan hoitoon Japanissa helmikuusta 2018 lähtien [6] [1] , Yhdysvalloissa lokakuusta 2018 lähtien [2] .
Syyskuussa 2020 Xofluza rekisteröitiin Venäjällä 12-vuotiaiden influenssan hoitoon. [6] .
Baloxavir marboxil hyväksyttiin myyntiin Japanissa helmikuussa 2018 [7] . Lokakuussa 2018 FDA hyväksyi sen akuutin komplisoitumattoman influenssan hoitoon yli 12-vuotiailla ihmisillä, joilla on ollut oireita alle 48 tuntia [8] [9] . FDA:n baloksaviirimarboksiilin hakemus on asetettu etusijalle Yhdysvalloissa, ja Xofluzan hyväksyntä on myönnetty Shionogi & Co., Ltd:lle. lokakuussa 2018 [8] [9] . Erityisesti FDA on hyväksynyt baloksaviirimarboksiilin käytön ihmisille, joilla on suuri riski saada influenssaan liittyviä komplikaatioita [10] . Lokakuussa 2019 FDA hyväksyi päivitetyn käyttöaiheen akuutin komplisoitumattoman influenssan hoitoon yli 12-vuotiailla ihmisillä, joilla on riski saada influenssan komplikaatioita [11] . Marraskuussa 2020 FDA hyväksyi päivitetyn käyttöaiheen, joka sisältää influenssan (flunssa) altistuksen jälkeisen ennaltaehkäisyn 12-vuotiaille ja sitä vanhemmille ihmisille altistumisen jälkeen influenssaa sairastavalle henkilölle [5] .
Baloxavir marboxil hyväksyttiin lääketieteelliseen käyttöön Australiassa helmikuussa 2020.
Baloxavir marboxil on influenssalääke, viruslääke [12] [13] yli 12-vuotiaille [12] , joilla on tämän infektion oireita enintään 48 tuntia [12] [14] . Syyskuussa 2020 Xofluza rekisteröitiin Venäjällä influenssan hoitoon 12-vuotiailla potilailla, mukaan lukien ne, joilla on riski saada influenssan komplikaatioita. Arkistoitu 28. tammikuuta 2021 Wayback Machinessa .
Lokakuussa 2019 FDA hyväksyi päivitetyn käyttöaiheen akuutin komplisoitumattoman influenssan hoitoon yli 12-vuotiailla ihmisillä, joilla on riski saada influenssan komplikaatioita [11] .
Marraskuussa 2020 FDA hyväksyi päivitetyn käyttöaiheen, joka sisältää influenssan (flunssa) altistuksen jälkeisen ennaltaehkäisyn 12-vuotiaille ja sitä vanhemmille ihmisille altistumisen jälkeen influenssaa sairastavalle henkilölle [5] .
Baloxavir markboxil on saatavana tabletteina, 20 mg ja 40 mg, 2 tabletin pakkauksessa, jotka otetaan suun kautta kerran ruumiinpainosta riippuen. [2]
Kerran, ensimmäisten 48 tunnin aikana influenssaoireiden alkamisen jälkeen [15] .
2,2 %:lla baloksaviirin saajista faasin II tutkimuksessa ja noin 10 %:lla baloksaviirin saajista faasin III tutkimuksessa tarttuva influenssakanta tuli resistentiksi lääkkeelle johtuen polymeraasiproteiinivarianteista, joissa oli isoleusiini-38-substituutioita, erityisesti I38T, I38M- tai I38F-mutaatiot [16] . Resistenttien kantojen ilmaantuminen on tyypillinen ilmiö suorille antiviraalisille lääkkeille, ja sitä seurataan jatkuvasti. [17]
Baloxavir marboxil -tabletteja ei tule ottaa, jos olet yliherkkä lääkkeen komponenteille, laksatiivien tai antasidien kanssa, jotka sisältävät moniarvoisia kationeja, eikä myöskään rautaa, sinkkiä, seleeniä, kalsiumia, magnesiumia sisältävien ravintolisien kanssa; laktoosi-intoleranssi, laktaasin puutos, glukoosi-galaktoosi-imeytymishäiriö; alle 12-vuotiaat lapset. [3]
Yleisiä sivuvaikutuksia yhden baloksaviirimarboksiilin annoksen jälkeen ovat ripuli, keuhkoputkentulehdus, vilustuminen, päänsärky ja pahoinvointi [13] [14] [8] . Influenssavirukseen kohdistuvan spesifisen vaikutuksensa vuoksi sillä on suotuisa turvallisuusprofiili - kliinisissä tutkimuksissa baloksaviirin käytön yhteydessä havaittiin kvantitatiivisesti vähemmän haittavaikutuksia kuin lumeryhmässä. [3]
Baloksaviirimarboksiilin käyttöön liittyi sellaisia haittavaikutuksia kuin: ripuli 3 %, keuhkoputkentulehdus 3 %, pahoinvointi 2 %, poskiontelotulehdus 2 % ja päänsärky 1 %. Näiden haittatapahtumien esiintymistiheys lumeryhmässä oli 4 %, 4 %, 3 %, 3 % ja 1 %. [neljä]
Baloksaviirimarboksiili on aihiolääke – aine, joka muuttuu elimistössä baloksaviiriksi – cap - riippuvaisen endonukleaasin , influenssavirukselle spesifisen entsyymin RNA-polymeraasikompleksissa , estäjä , jota tarvitaan viruksen transkriptioon . Toisin kuin neuraminidaasin estäjät ( oseltamiviiri , zanamiviiri , peramiviiri ja laniiniviiri ), jotka estävät uusien virionien irtoamisen infektoituneiden solujen pinnasta ja rajoittavat siten infektion leviämistä koko kehoon, baloksaviiri estää influenssaviruksen replikaatiota . Molekyyli estää mRNA -synteesin alkamista, viruksen lisääntymisen ensimmäistä vaihetta sen jälkeen, kun se on saapunut soluun, minkä seurauksena viruspartikkelin muodostumiseen tarvittavien proteiinien muodostaminen tulee mahdottomaksi [18] .
Baloksaviirimarboksyyli on polysyklisen perheen substituoitu pyridonijohdannainen, jonka löytäjä Shionogi and Co on raportoinut syntetisoineen kemiallisesti useilla tavoilla. Japanista (sekä muut); Shionogi-raportit ilmestyivät useaan otteeseen japanilaisessa patenttikirjallisuudessa vuosina 2016-2019, ja ne antavat käsityksen mahdollisista teollisista synteesimenetelmistä, joita voidaan käyttää [19] [20] [21] [22] [23] [24] .
Baloksaviirimarboksyyli (BXM) on aihiolääke, jonka vaikuttava aine, baloksaviirihappo (BXA), vapautuu nopeasti in vivo, koska aryyliasetamidideasetylaasit katalysoivat BXM-hydrolyysiä verisoluissa, maksassa ja ohutsuolen ontelossa [25] [26 ]. ] [27] . BXM:n ja BXA:n yhdistenumerot, joita Shionogi ja muut käyttivät julkaisuissa löydön ja kehittämisen aikaan (ennen USAN-nimeä) olivat S-033188 ja S-033447, vastaavasti [28] .
Japanin terveys-, työ- ja hyvinvointiministeriö (JMHLW) ja elintarvike- ja lääkevirasto (FDA) hyväksyivät baloksaviirimarboksiilin sen tehon ja turvallisuuden todisteiden perusteella kahdessa kliinisessä tutkimuksessa aikuisilla ja yli 12-vuotiailla influenssaa sairastavilla lapsilla (CAPSTONE). -1 ja CAPSTONE-2). [3] [29]
CAPSTONE-1 oli vaiheen III satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, faasin III monikeskustutkimus, jossa arvioitiin baloksaviirin tehoa ja turvallisuutta influenssan hoidossa aikuisilla ja nuorilla ilman riskitekijöitä. CAPSTONE-1 suoritettiin Yhdysvalloissa ja Japanissa. yhteensä 1 064 potilasta. Ensisijainen tehon päätetapahtuma oli aika hoidon aloittamisesta tutkimuksen aikana siihen hetkeen, jolloin kaikki 7 flunssan oireita (yskä, kurkkukipu, päänsärky, nenän tukkoisuus, kuume tai vilunväristykset, lihas- tai nivelkipu ja heikkous) oli potilas arvioinut poissaolevaksi tai merkityksettömäksi vähintään 21,5 tunnin ajan. Tutkimuksen tuloksena baloksaviiri lievitti systeemisiä ja hengitystieoireita keskimäärin 54 tunnissa, mikä oli 33 % nopeammin kuin lumelääke (p<0,001). Mediaaniaika viruksen leviämisen lopettamiseen oli 24 tuntia baloksaviirihoitoa saaneilla potilailla verrattuna 72 tuntiin oseltamiviiriryhmässä (p < 0,001) ja 96 tuntiin lumelääkeryhmässä (p < 0,001). [3]
CAPSTONE-2 oli monikeskus, satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, vaiheen III tutkimus, jossa arvioitiin baloksaviirin tehoa ja turvallisuutta lumelääkkeeseen tai oseltamiviiriin verrattuna influenssan hoidossa potilailla, joilla oli suuri riski saada influenssan komplikaatioita. Tutkimukseen osallistui 1163 potilasta. Baloksaviirihoitoa käytettäessä aika oireiden lievittymiseen oli 73 tuntia potilailla, joilla oli riski saada influenssan komplikaatioita, 28 % nopeammin kuin lumelääke. Baloksaviiri vähensi viruksen erittymistä elimistöstä 48 tuntiin verrattuna 96 tuntiin lumelääke- ja oseltamiviiriryhmässä (p < 0,0001). Baloksaviirihoidon seurauksena influenssakomplikaatioita esiintyi 2,8 %:lla potilaista verrattuna 10,4 %:iin lumeryhmässä (p<0,0001). [29]
Baloksaviiritutkimusten tulosten perusteella influenssapotilailla ilman riskitekijöitä julkaistiin meta-analyysi, johon sisältyi 22 tutkimusta, verrattuna neuraminidaasin estäjiin (oseltamiviiri, zanamiviiri, peramiviiri, laniiniviiri). Baloksaviirin on havaittu olevan tehokkaampi viruskuorman hallinnassa (aika viruksen leviämisen lopettamiseen ja virustiitterin muutos 24 tunnin jälkeen verrattuna lähtötilanteeseen) verrattuna muihin viruslääkkeisiin. Baloksaviirin turvallisuusprofiili on verrattavissa neuraminidaasin estäjien turvallisuusprofiiliin. [kolmekymmentä]
Baloksaviirimarboksiilin turvallisuutta ja tehoa kotien ehkäisyyn influenssaaltistuksen jälkeen tukee yksi satunnaistettu, kaksoislumekontrolloitu tutkimus, jossa 750 kaiken ikäistä henkilöä, mukaan lukien alle 12-vuotiaat lapset, olivat kosketuksissa sairastuneen henkilön kanssa. influenssaa perheessään, sai yhden annoksen baloksaviiria tai lumelääkettä [5] . 750 ihmisestä 374 otti baloksaviiria ja 375 lumelääkettä. [5] . Tutkimuksen ensisijainen päätetapahtuma oli sairaiden kotitalouskontaktien osuus, joilla oli vahvistettu influenssadiagnoosi päivinä 1–10 [5] . Baloksaviirimarboksiilia saaneista vain 1 % sai flunssan verrattuna 13 %:iin lumelääkeryhmässä. [5] .
Lokakuussa 2018 FDA ilmoitti hyväksyvänsä Xofluzan käytön influenssaa vastaan ja raportoi, että lääkkeen turvallisuus ja teho osoitettiin kahdessa satunnaistetussa kontrolloidussa kliinisessä tutkimuksessa 1832 potilaalla, joille määrättiin joko baloksaviirimarboksiilia, lumelääkettä tai muuta viruslääkitystä. 48 tunnin kuluessa flunssan oireiden alkamisesta. Molemmissa tutkimuksissa Xofluza-hoitoa saaneiden potilaiden aika oireiden ilmaantumiseen oli lyhyempi kuin lumelääkettä saaneilla potilailla. Toisessa tutkimuksessa oireiden ajoituksessa ei ollut eroa Xofluzaa saaneiden potilaiden ja muita flunssahoitoja saaneiden potilaiden välillä. [31]
Vaikka sitä tutkitaan COVID-19 :n varalta, 8.4.2020 mennessä sen käytöstä ei ole julkaistua näyttöä [32] [33] .
| Viruslääkkeet systeemiseen käyttöön - ATC -J05 | ||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| ATC -luokituksen mukaan | ||||||||||||||||||||||||||
| ||||||||||||||||||||||||||
| Muut luokittelemattomat lääkkeet | ||||||||||||||||||||||||||