| Sirtuiinit |
|---|
Sirtuiinit ( englanniksi sirtuiinit tai Silent Information Regulator 2 -proteiinit , SIR2 ) ovat evoluutionaalisesti konservoituneiden NAD -riippuvaisten proteiinien perhe, jolla on deasetylaasi- tai ADP-ribosyylitransferaasiaktiivisuutta. Perheen nimi on annettu yhden edustajan - hiivaproteiinin SIR2 - kunniaksi. Sirtuiineja löytyy monista elävistä organismeista bakteereista nisäkkäisiin , ja ne ovat mukana tärkeiden soluprosessien ja aineenvaihduntareittien säätelyssä.
Sirtuiinit muodostavat histonien deasetylaasien kolmannen luokan, joka vaatii NAD + :n kofaktorina reaktion edetessä , mikä on perustavanlaatuinen ero luokan I ja II histonideasetylaasiin verrattuna.
Proteiinin asetylaatio säätelee monia soluprosesseja, kuten proteiini-proteiinivuorovaikutuksia , geenien ilmentymistä . Proteiinien asetylaation/deasetylaation palautuvan reaktion lysiinitähteissä suorittaa kaksi entsyymiä, joilla on vastakkainen aktiivisuus - histoniasetyylitransferaasit ja histonideasetylaasit, jotka nimestään huolimatta modifioivat sekä histoneita että muita proteiineja .
Histonideasetylaasit jaetaan kolmeen luokkaan perustuen homologiaan hiivan transkription repressorien kanssa. Luokkien I ja II histonideasetylaaseilla on merkittäviä samankaltaisuuksia keskenään ja ne ovat homologeja hiivan deasetylaaseille Rpd3p ja vastaavasti Hdalp. Kolmas histonideasetylaasiluokka, joka muodostaa sirtuiinit, on homologinen hiivan transkriptionaalisen repressorin Sir2 kanssa, mutta sillä ei ole homologiaa kahden ensimmäisen deasetylaasiluokan kanssa.
Sirtuiineja löytyy kaikista organismeista bakteereista eukaryooteihin , ja niiden sekvenssit ovat melko säilyneet. Sirtuiiniperhe on jaettu viiteen luokkaan (I-IV ja U); myös tiettyjen luokkien sisällä on jakoa. U-luokan sirtuiinit löytyvät vain grampositiivisista bakteereista . Viisi sirtuiinia on koodattu hiivan genomiin , seitsemän ihmisen genomiin , luokkien I-IV edustajia [1] . Nisäkkäiden SIRT1,2,6,7 sijaitsevat ytimessä , SIRT1,2 - sytoplasmassa , SIRT3,4,5 - mitokondrioissa , missä ne deasetyloivat ei-histoniproteiineja erilaisten aineenvaihduntaprosessien säätelyprosessissa. Sirtuiinien ilmentymistasoissa on myös eroja eri kudoksissa [2] .
Hiivasoluilla tehdyssä kokeessa havaittiin, että Sir2-geenin koodaaman proteiinin lisääntynyt ilmentyminen lisää hiivan jakautumisen määrää [3] . Jatkotutkimuksen aikana osoitettiin, että hiivan Sir2-geenin koodaama proteiini ei ainoastaan säätele geenin ilmentymistä käyttämällä epigeneettisiä mekanismeja (eli muuttamalla kromatiinin kondensaatioastetta ), vaan se on myös suoraan osallisena DNA -vaurion korjaamisessa . On myös saatu näyttöä siitä, että samanlaisia prosesseja tapahtuu nisäkässoluissa. Nisäkäsproteiini SIRT1 on samanlainen kuin hiivan Sir2-geenin ilmentymistuote. Entsyymit , joilla on samanlaiset toiminnot eri organismeissa (hiiva ja hiiret), viittaavat siihen, että sirtuiinit ovat mukana ikivanhassa solujen ikääntymismekanismissa . Tämän mekanismin ytimessä on sirtuiinien kyvyn asteittainen menetys selviytyä molemmista päätehtävistään. Ensimmäinen on se, että sirtuiinit deasetyloivat histoneja lysiinitähteiden kohdalla edistävät kromatiinin kondensaatiota ja niiden geenien sulkemista, joiden tuotteita solu ei tällä hetkellä tarvitse tai jotka voivat olla jopa haitallisia. Toinen on se, että sirtuiinit osallistuvat DNA-vaurioiden korjaamiseen. Kun sirtuiinit ilmestyvät, ne siirtyvät alkuperäisistä paikoistaan paikkoihin, joissa heidän apuaan DNA:n korjaamisessa tarvitaan. Tällaiset liikkeet lisäävät todennäköisyyttä, että geenit, joiden ilmentymistä sirtuiinit tukahduttivat aiemmin, aktivoituvat uudelleen. Tutkimus osoitti, että nuorilla eläimillä sirtuiinit selviävät onnistuneesti molemmista toiminnoista. Iän myötä soluun kertyy kuitenkin enemmän vaurioita, jotka liittyvät pääasiassa vapaiden radikaalien määrän lisääntymiseen , minkä vuoksi sirtuiinit siirtyvät pääasiassa DNA:n korjaamiseen. Tämän seurauksena solut alkavat kärsiä tarpeettomien geenien aktivoitumisesta, mikä johtaa ikääntymiseen [4] .
Sirtuiinit edistävät solujen selviytymistä useilla tavoilla:
NF-κB on yleinen transkriptiotekijä, joka säätelee solujen ikääntymisestä ja immuunivasteesta vastaavien geenien ilmentymistä . SIRT6, joka on sitoutunut NF-KB:n RELA -alayksikköön , lähestyy geenien promoottoreita , joiden ilmentymistä säätelee NF-KB, ja deasetyloi histoni H3:n yhdeksännessä lysiinitähteessä . Histonin deasetylaatio edistää kromatiinin kondensaatiota ja siksi heikentää NF-KB:n toimintaa. Soluissa, joissa on alhainen SIRT6-taso, H3-histonin hyperasetylaatio johtaa siihen, että RELA -alayksikkö sitoutuu voimakkaammin promoottoriin , NF-κB tehostaa geeniekspressiota tästä promoottorista, mikä johtaa solujen ikääntymiseen ja apoptoosiin [6] . Siten SIRT6, vaimentamalla NF-KB:n toimintaa, estää siten solujen vanhenemista.
NF-κB on myös vuorovaikutuksessa SIRT1:n kanssa, joka deasetyloi NF-kB:n RELA-alayksikön Lys 310:ssä, mikä vaimentaa NF-KB-signalointikaskadia. Alzheimerin taudista kärsivien ihmisten soluissa olevat amyloidit lisäävät RELA-alayksikön asetylaatiota aivojen mikrogliassa ja aktivoivat siten NF-KB:tä. SIRT1 puolestaan deasetyloi NF-κB:tä ja suojaa siten hermosoluja [7] .
Sirtuiinit osallistuvat energia - aineenvaihduntaan : välittäjien, kuten AMPK (AMP-aktivoitu proteiinikinaasi ) ja maksakinaasien B1 , SIRT1 ja SIRT3 avulla säätelevät AMP / ATP -suhdetta solussa; SIRT1 on myös erittäin herkkä NAD :n hapettuneiden ja pelkistettyjen muotojen suhteelle , mikä on tärkeää protonigradientin luomiselle, jota puolestaan käytetään oksidatiivisessa fosforylaatioreaktiossa ATP -synteesin aikana [5] .
SIRT3:n on myös osoitettu aktivoivan trikarboksyylihapposyklin keskussäätelyaineita , kuten glutamaattidehydrogenaasia ja isositraattidehydrogenaasia. SIRT5 deasetyloi happimetaboliaan osallistuvan sytokromi c :n [8] .
Sirtuiinit vaikuttavat myös glukoosiaineenvaihduntaan . Kun glukoosin pitoisuus solussa on riittävän korkea, PGC-1α, transkription koaktivaattori ja energia-aineenvaihduntaan osallistuvien geenien säätelijä, on inaktiivisessa asetyloidussa tilassa. Vasteena glukoosipitoisuuden laskuun SIRT1 deasetyloi PGC-1a:n. Sen aktivaatio aktivoi glukoneogeneesin prosessia ja estää glykolyysiä [9] . SIRT1 voi myös vaikuttaa PGC-1α: aan AMPK :n , FOXO1 :n , STAT3 :n [9] [10] [11] kautta .
Sirtuiineilla on myös tärkeä rooli lipidiaineenvaihdunnassa ja rasvasolujen muodostumisessa [5] .
Nikotiiniamidi , yksi sirtuiinien katalysoimista reaktiotuotteista, sitoutuu entsyymiin ja estää sitä [12] . Tämä viittaa siihen, että kemikaalit, jotka kilpailevat nikotiiniamidin kanssa sitoutumisesta entsyymiin, voivat lisätä sirtuiinin aktiivisuutta. Sellaisten yhdisteiden etsiminen, jotka sitoutuisivat spesifisesti nikotiiniamidin sitoutumiskohtaan, voisivat auttaa syövän , sydän- ja verisuonisairauksien , hermostoa rappeuttavien ja infektiosairauksien hoidossa [13] . On myös järkevää etsiä sirtuiiniaktivaattoreita, jotka oletettavasti voisivat pidentää elinikää. Tunnetuin aktivaattori on resveratroli . Aktiivinen kehittäminen yhdisteitä rakenteellisesti samanlaisia kuin resveratrolia, mutta joilla on suurempi aktiivisuus [14] . Resveratrolianalogeja on kehitetty, kuten SRT1720 , SRT1460 , SRT2183 ja SRT2104 , jotka joidenkin tutkijoiden mukaan voivat pidentää keskimääräistä (mutta ei maksimi) elinikää ja suojata useilta ikään liittyviltä sairauksilta [15] . SIRT1-geenin polymorfiset variantit liittyvät lasten painonpudotuksen ja metabolisten ominaisuuksien vaikutuksiin [16] .
Kosmetiikka ja genetiikka: mitä niillä on yhteistä? Sirtuiinien käyttö