| Von Willebrandin tekijä | |
|---|---|
| Merkintä | |
| Symbolit | VWF |
| ATX | B02BD10 |
| Entrez Gene | 7450 |
| HGNC | 12726 |
| OMIM | 193400 |
| RefSeq | NM_000552 |
| UniProt | P04275 |
| Muut tiedot | |
| Locus | 12. ch. , 12p13.3 |
| Tietoja Wikidatasta ? | |
Von Willebrand -tekijä ( VWF ) on veriplasman glykoproteiini , jolla on tärkeä rooli hemostaasissa , nimittäin verihiutaleiden kiinnittymisessä vaurioituneen suonen alueelle . Sitä koodaa VWF -geeni , joka sijaitsee 12. kromosomissa . Von Willebrand -tekijän puute tai puutteet johtavat von Willebrandin taudin ja monien muiden sairauksien kehittymiseen, mukaan lukien tromboottinen purppura , Heiden oireyhtymä ja hemolyyttinen ureeminen oireyhtymä .
VWF -geeni koodaa von Willebrandin tekijää , joka sijaitsee 12. kromosomin lyhyessä haarassa lokuksessa 13.3 (5 948 874 - 6 124 670 emäsparia ). Yli 300 VWF -geenin mutaation tiedetään aiheuttavan von Willebrandin tautia [1] .
VWF on suuri plasman multimeerinen glykoproteiini , jota endoteelisolut ( Weibel-Palade-kappaleissa ), megakaryosyytit (verihiutale-α-rakeet) ja subendoteliaalinen sidekudos tuottavat jatkuvasti ultrasuurina multimeereinä [2] .
VWF- monomeeri on proteiini , joka koostuu 2050 aminohappotähteestä . Jokainen monomeeri sisältää joukon domeeneja , jotka suorittavat tiettyjä toimintoja; niistä kannattaa korostaa:
Synteesin jälkeen monomeerit käyvät läpi N-glykosylaation , kootaan dimeereiksi endoplasmisessa retikulumissa ja multimeereiksi Golgin laitteessa muodostamalla disulfidisiltoja kysteiinitähteiden välille . Dimerisaatio suoritetaan proteiinidisulfidi-isomeraasilla [3] . VWF on yksi harvoista proteiineista, jotka kuljettavat ABO [2] veriryhmäjärjestelmän antigeenejä .
VWF-multimeerit voivat olla erittäin suuria, ja ne koostuvat yli 80 alayksiköstä, kukin 250 kDa ja joiden massa on yli 20 000 kDa . Vain suuret multimeerit ovat toimivia [2] .
Von Willebrand -tekijän biologista tuhoa ( katabolia ) suorittaa pääasiassa ADAMTS13 - metalloproteinaasi entsyymi , joka leikkaa VWF:n tyrosiini 842:n ja metioniinin 843 tähteiden väliin A2-domeenissa. Tämä johtaa multimeerien hajoamiseen pieniksi komponenteiksi, jotka muut peptidaasit tuhoavat [4] .
Von Willebrand -tekijällä on tärkeä rooli verihiutaleiden kiinnittymisessä verisuonivauriokohtiin sitoutumalla muihin proteiineihin, ensisijaisesti hyytymistekijä VIII:aan. Hyytymistekijä VIII liittyy VWF:ään, kun se kiertää verenkierrossa inaktiivisessa tilassa, ja se hajoaa nopeasti, kun se ei liity VWF:ään. Trombiinin toiminta häiritsee tekijä VIII:n yhteyttä VWF: ään . Lisäksi VWF sitoutuu kollageeniin ( tyyppi 1 alfa 1 [5] ), myös silloin, kun se joutuu kosketuksiin endoteelisolujen kanssa verisuonivaurion seurauksena. On osoitettu, että VWF:n sitoutumisessa kollageeniin on yhteistoimintavaikutus [6] . VWF sitoutuu glykoproteiiniin Ib , kun se muodostaa kompleksin glykoproteiinien IX ja V kanssa. Tämä sitoutuminen voi tapahtua missä tahansa olosuhteissa, mutta se on tehokkain olosuhteissa , joissa on suuri leikkausjännitys , eli kun veri liikkuu nopeasti kapeissa suonissa. Lopuksi VWF sitoutuu muihin verihiutaleiden reseptoreihin , kun ne aktivoituvat, esimerkiksi trombiinin vaikutuksesta (eli kun koagulaatiostimulaatio on jo tapahtunut ) [2] .
Siten VWF:llä on tärkeä rooli veren hyytymisessä (koagulaatiossa) , minkä vuoksi sen puute tai toimintahäiriö lisää verenvuototaipumusta erityisesti kudoksissa , joissa kapeissa verisuonissa on suuri verenvirtausnopeus. Näissä olosuhteissa VWF avautuu ja vähentää verihiutaleiden liikkumisnopeutta [2] . VWF: n A2-domeenin uudelleenlaskostumisnopeus kasvaa kalsiumionien läsnä ollessa, minkä ansiosta VWF voi toimia leikkausjännitysanturina [7] .
Perinnölliset tai hankitut von Willebrand -tekijän puutteet johtavat von Willebrandin tautiin - ihon ja limakalvojen verenvuototautiin , joka ilmenee nenäverenvuotona , menorragiana ja maha-suolikanavan verenvuodona . Mutaation esiintymispiste määrää hemorragisen diateesin oireiden vakavuuden [8] . Von Willebrandin tautia on kolme tyyppiä (I, II ja III), ja tyyppi II puolestaan jaetaan useisiin alatyyppeihin. Useimmat von Willebrandin taudin tapaukset ovat perinnöllisiä, mutta tauti voidaan myös saada. Siten aorttaläpän ahtauma liittyy von Willebrandin taudin tyyppiin IIA ja johtaa siksi maha-suolikanavan verenvuotoon; tällaista liittyvää sairautta on kutsuttu Heyden oireyhtymäksi [ 9 ] .
Tromboottisessa purppurassa ja ureemis-hemolyyttisessä oireyhtymässä ADAMTS13-entsyymin puute tai sen suppressio vasta-aineilla . Tämä vähentää ultrasuurien VWF-multimeerien tuhoutumista ja mikroangiopaattista hemolyyttistä anemiaa , jossa fibriini ja verihiutaleet kerääntyvät kapeisiin suoniin aiheuttaen kapillaarinekroosia. Tromboottinen purppura vaikuttaa pääasiassa aivoihin ja ureemis-hemolyyttisessä oireyhtymässä munuaisiin [10] .
Korkea VWF-taso veressä on tyypillistä ihmisille, jotka ovat kokeneet ensimmäisen iskeemisen aivohalvauksen veren hyytymisen seurauksena. ADAMTS13 ei liity tähän, ja ainoa merkittävä geneettinen tekijä tällaisen aivohalvauksen tapauksessa voi olla potilaan veriryhmä [11] .
Tekijä on nimetty suomalaisen lääkärin Erik Adolf von Willebrandin (1870–1949) mukaan, joka vuonna 1924 kuvaili perinnöllistä verihäiriötä (myöhemmin nimeltään von Willebrandin tauti) useissa ahvenanmaalaisissa perheissä . Näiden perheiden jäsenillä oli taipumus vuotaa verenvuotoa iholta ja limakalvoilta (mukaan lukien menorrangia). Vaikka von Willebrand ei kyennyt määrittämään taudin syytä, hän pystyi erottamaan sen hemofiliasta ja muista hemorragisen diateesin muodoista [12] . 1950-luvulla von Willebrandin taudin osoitettiin johtuvan plasmatekijän puutteesta eikä verihiutaleiden toimintahäiriöstä, ja von Willebrandin tekijä eristettiin 1970-luvulla 2] .