Ydinreseptorit

Ydinreseptorit  ovat luokka solunsisäisiä proteiineja , jotka vastaavat steroidi- ja kilpirauhashormonien sekä useiden muiden molekyylien havaitsemisesta. Tumareseptorien ainutlaatuinen ominaisuus, joka erottaa ne muista reseptoriluokista, on niiden kyky olla vuorovaikutuksessa suoraan genomisen DNA :n kanssa ja säädellä viereisten geenien ilmentymistä , mikä säätelee kehon kehitystä, homeostaasia ja aineenvaihduntaa . Siksi nämä reseptorit luokitellaan transkriptiotekijöiksi [2] . Tumareseptorien geeniekspression säätely tapahtuu yleensä vain, kun läsnä on ligandi , molekyyli, joka vaikuttaa reseptorin käyttäytymiseen. Ligandin sitoutuminen tumareseptoriin johtaa konformaatiomuutokseen reseptorissa, mikä puolestaan ​​aktivoi reseptorin, mikä johtaa geeniekspression ylös- tai alasäätelyyn.

Tumareseptoreilla on keskeinen rooli sekä alkionkehityksessä että aikuisen homeostaasissa , koska ne pystyvät olemaan vuorovaikutuksessa suoraan genomisen DNA:n kanssa ja säätelemään sen ilmentymistä.

Ydinreseptorit voidaan luokitella mekanismin [3] tai homologian [4] perusteella.

Jakelu

Ydinreseptorit ovat spesifisiä metazoaneille, eikä niitä löydy alkueläimistä, levistä, sienistä tai kasveista. Ihmisillä, hiirillä ja rotilla on 48, 49 ja 47 tumareseptoria [5] .

Ligandit

Tumareseptoreihin sitoutuvia ja aktivoivia ligandeja ovat lipofiiliset aineet, kuten endogeeniset hormonit , A- ja D -vitamiinit sekä ksenobiottiset hormonitoimintaa häiritsevät aineet . Koska tumareseptorit säätelevät useiden geenien ilmentymistä , näitä reseptoreita aktivoivilla ligandeilla voi olla voimakas vaikutus kehoon. Monet näistä säädellyistä geeneistä liittyvät erilaisiin sairauksiin, mikä selittää, miksi noin 13 %:n Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkeviraston hyväksymistä lääkkeistä molekyylikohteet kohdistuvat tumareseptoreihin.

Useilla tumareseptoreilla, joita kutsutaan orporeseptoreiksi , ei ole tunnettuja (tai ainakaan yleisesti tunnustettuja) endogeenisiä ligandeja. Jotkut näistä reseptoreista, kuten FXR , LXR ja PPAR , sitovat useita metabolisia välituotteita , kuten rasvahappoja , sappihappoja ja/tai steroleja , suhteellisen alhaisella affiniteetilla. Siksi nämä reseptorit voivat toimia metabolisina sensoreina. [6] Muut tumareseptorit, kuten CAR ja PXR , näyttävät toimivan ksenobioottisina sensoreina säätelemällä näitä ksenobiotteja metaboloivien sytokromi P450 -entsyymien ilmentymistä. [7]

Rakenne

Useimpien ydinreseptorien molekyylipaino on 50 000 - 100 000 daltonia . Ydinreseptoreilla on modulaarinen rakenne ja ne sisältävät seuraavat domeenit:

• (AB) N-terminaalinen säätelydomeeni: sisältää aktivointifunktion 1 (AF-1), jonka toiminta on riippumaton ligandin läsnäolosta. AF-1:n transkription aktivaatio on yleensä hyvin heikkoa, mutta se toimii synergistisesti AF-2:n kanssa E-domeenissa ja tarjoaa voimakkaamman geeniekspression noususäätelyn. AB-domeenin sekvenssi vaihtelee suuresti eri tumareseptorien välillä.

• (C) DNA:ta sitova domeeni (DBD): erittäin konservoitunut domeeni, joka sisältää kaksi sinkkisormea , jotka sitoutuvat tiettyihin DNA-sekvensseihin, joita kutsutaan hormonivasteelementeiksi ( HRE ) . 

• (D) Sarana-alue: Tämän oletetaan olevan joustava alue, joka yhdistää DBD:n LBD:hen. Vaikuttaa solunsisäiseen kuljetukseen ja subsellulaariseen jakautumiseen kohdepeptidisekvenssin kanssa.

• (E) Ligandia sitova domeeni (LBD): sekvenssiltään kohtalaisen konservoitunut ja rakenteeltaan erittäin konservoitunut eri tumareseptorien välillä. LBD-rakennetta kutsutaan alfahelix-sandwich-taitokseksi, jossa kolme antirinnakkaista alfakierrettä ("sandwich filling") on reunustettu kahdella alfakierteellä toisella puolella ja kolmella toisella puolella ("leipä"). Ligandia sitova ontelo sijaitsee LBD:n sisällä ja juuri kolmen anti-rinnakkaisen alfakierteisen sandwich "täyteaineen" alapuolella. DBD:n ohella LBD edistää reseptorin dimerisaatiorajapintaa ja lisäksi sitoo koaktivaattori- ja korepressoriproteiineja . LBD sisältää myös aktivointifunktion 2 (AF-2), joka riippuu sitoutuneen ligandin läsnäolosta, jota kontrolloi heliksikonformaatio 12 (H12).

• (F) C-terminaalinen domeeni: Erilaisten tumareseptorien sekvenssi vaihtelee suuresti.

N-terminaaliset (A/B), DNA:ta sitovat (C) ja ligandia sitovat (E) domeenit ovat itsenäisesti hyvin laskostuneet ja rakenteellisesti stabiileja, kun taas sarana (D) ja valinnainen C-terminaalinen (F) domeenit voivat olla konformaatio - joustava ja arvaamaton. Domeenien suhteelliset orientaatiot vaihtelevat suuresti, kun verrataan kolmea tunnettua monialuekiderakennetta, joista kaksi sitoutuu DR1:een, yksi sitoutuu DR4:ään. [kahdeksan]

Toimiva mekanismi

Ydinreseptorit ovat monitoimisia proteiineja, jotka signaloivat sukulaisligandeilleen . Tumareseptorit (NR:t) voidaan jakaa kahteen laajaan luokkaan niiden vaikutusmekanismin ja solunsisäisen jakautumisen mukaan ligandin puuttuessa. Pienet lipofiiliset aineet, kuten luonnolliset hormonit, diffundoituvat solukalvon läpi ja sitoutuvat tumareseptoreihin, jotka sijaitsevat solun sytosolissa (tyyppi I NR) tai tumassa (tyyppi II NR). Sitoutuminen indusoi konformaatiomuutoksen reseptorissa, mikä reseptoriluokasta riippuen laukaisee myöhempien tapahtumien sarjan, joka ohjaa NR:n DNA:n transkription säätelykohtiin, mikä johtaa geeniekspression lisääntymiseen tai vähenemiseen. Ne toimivat yleensä homo/heterodimeereinä . [9] Lisäksi on tunnistettu kaksi muuta luokkaa: tyyppi III, joka on tyypin I variantti, ja tyyppi IV, joka sitoo DNA:ta monomeereinä .

Toimintamekanismin mukaan ydinreseptorit jaetaan neljään luokkaan:

Tyyppi I

Ligandin sitoutuminen tyypin I tumareseptoreihin sytosolissa johtaa lämpösokkiproteiinien dissosioitumiseen , homodimeroitumiseen , translokaatioon (eli aktiiviseen siirtymiseen) sytoplasmasta solun tumaan ja sitoutumiseen spesifisiin DNA-sekvensseihin, jotka tunnetaan hormonivasteelementteinä . (HRE). Tyypin I tumareseptorit sitoutuvat HRE:ihin, jotka koostuvat kahdesta puolikkaasta, jotka on erotettu vaihtelevan pituisella DNA:lla, ja toinen puolikaskohta on käännetty ensimmäisestä (käänteinen toisto). Tyypin I tumareseptoreihin kuuluu alaperheen 3 jäsentä, kuten androgeenireseptorit , estrogeenireseptorit , glukokortikoidireseptorit , progesteronireseptorit.

On havaittu, että jotkin alaperheen 2 tumareseptoreista voivat sitoutua suoraan toistoon käänteisen toiston HRE:n sijaan . Lisäksi jotkin tumareseptorit sitoutuvat joko monomeereinä tai dimeereinä, jolloin vain yksi reseptorin DNA:ta sitova domeeni on kiinnittynyt yhteen HRE-puolikohtaan. Näitä tumareseptoreita pidetään orporeseptoreina, koska niiden endogeeniset ligandit ovat vielä tuntemattomia.

Tumareseptori/DNA-kompleksi värvää sitten muita proteiineja, jotka transkriptoivat HRE:n alapuolella olevan DNA:n lähetti-RNA:ksi ja lopulta proteiiniksi, mikä aiheuttaa muutoksen solun toiminnassa.

Tyyppi II

Tyypin II reseptorit, toisin kuin tyyppi I, säilyvät tumassa ligandin sitoutumistilasta riippumatta ja lisäksi sitoutuvat DNA:han heterodimeereinä (tyypillisesti RXR:t). Ligandin puuttuessa tyypin II tumareseptorit muodostavat usein komplekseja korepressoriproteiinien kanssa. Ligandin sitoutuminen tumareseptoriin aiheuttaa corepressorin dissosiaatiota ja koaktivaattoriproteiinien kerääntymistä. Lisää proteiineja, mukaan lukien RNA-polymeraasi, värvätään sitten NR/DNA-kompleksiin, joka transkriptoi DNA:n lähetti-RNA:ksi.

Tyypin II tumareseptoreihin kuuluu pääasiassa alaryhmä 1, kuten retinoiinihapporeseptori , retinoidi-X-reseptori ja kilpirauhashormonireseptori .

Tyyppi III

Tyypin III tumareseptorit (ensisijaisesti alaryhmä 2 NR:t) ovat samanlaisia ​​kuin tyypin I reseptorit siinä mielessä, että molemmat luokat sitoutuvat DNA:han homodimeereinä. Tyypin III tumareseptorit, toisin kuin tyyppi I, sitoutuvat kuitenkin suoraan toistoon käänteisen toiston HRE:n sijaan.

Tyyppi IV

Tyypin IV tumareseptorit sitoutuvat monomeereinä tai dimeereinä, mutta vain yksi reseptorin DNA:ta sitova domeeni sitoutuu yhteen HRE-puolikohtaan. Esimerkkejä tyypin IV reseptoreista löytyy useimmista NR-alaperheistä.

Vaihtoehtoiset mekanismit

Transrepressio

Tumareseptorin yleisin toimintamekanismi käsittää sen suoran sitoutumisen DNA:n hormonaaliseen vasteelementtiin. Tätä mekanismia kutsutaan transaktivaatioksi . Joillakin tumareseptoreilla on kuitenkin kyky sitoutua suoraan DNA:n lisäksi myös muihin transkriptiotekijöihin. Tämä sitoutuminen johtaa usein toisen transkriptiotekijän deaktivoitumiseen prosessissa, joka tunnetaan nimellä transrepressio . Yksi esimerkki tumareseptorista, joka kykenee transrepressoimaan, on glukokortikoidireseptori (GR). Lisäksi jotkin GR-ligandit, jotka tunnetaan selektiivisinä glukokortikoidireseptoriagonisteina ( SEGRA )  , pystyvät aktivoimaan glukokortikoideja siten, että GR transrepressoi ennemmin kuin transaktivoituu. Tämä selektiivisyys lisää eroa näiden selektiivisten glukokortikoidien haluttujen tulehdusta ehkäisevien vaikutusten ja ei-toivottujen metabolisten sivuvaikutusten välillä. [kymmenen]

Ei-genominen mekanismi

Tumareseptorien klassinen suora vaikutus geenisäätelyyn kestää yleensä useita tunteja ennen kuin toiminnallinen vaikutus ilmenee soluissa - johtuen tumareseptorien aktivoitumisen ja proteiinien ilmentymistasojen muutosten välisistä suurista välivaiheista. On kuitenkin havaittu, että monet ydinhormonien vaikutukset, kuten muutokset ionikanavan aktiivisuudessa, tapahtuvat minuuteissa, mikä on ristiriidassa ydinreseptorien klassisen toimintamekanismin kanssa. Vaikka näiden tumareseptorien ei-genomisten vaikutusten molekyylikohdetta ei ole lopullisesti osoitettu, on oletettu, että on olemassa tumareseptorien variantteja, jotka ovat kalvoon sitoutuneita pikemminkin kuin sytosoliin tai tumaan. Lisäksi nämä kalvoon liittyvät reseptorit toimivat vaihtoehtoisten signaalinsiirtomekanismien kautta, jotka eivät liity geenisäätelyyn.

Vaikka on ehdotettu, että on olemassa useita kalvoon liittyviä ydinhormonireseptoreita, on osoitettu, että kanonisia tumareseptoreita tarvitaan moniin nopeisiin vaikutuksiin. Genomisten ja ei-genomisten mekanismien tutkimuksia in vivo haittaa kuitenkin sellaisten ei-genomisten vaikutusten spesifisten molekyylimekanismien puute, jotka voidaan estää reseptorin mutaatiolla häiritsemättä sen suoraa vaikutusta geeniekspressioon.

Ei-genomisen signaloinnin molekyylimekanismi tuman kilpirauhashormonireseptorin TRβ kautta sisältää fosfatidyyli-inositoli-3-kinaasin ( PI3K ). Tämä signalointi voidaan estää yhdellä tyrosiini - fenyylialaniini -substituutiolla TRp:ssä häiritsemättä suoraa geenisäätelyä. Tämä mekanismi näyttää säilyneen kaikissa nisäkkäissä, mutta ei TRa:ssa tai muissa tumareseptoreissa. Siten TRp:n fosfotyrosiinista riippuvainen assosiaatio PI3K:n kanssa tarjoaa potentiaalisen mekanismin kilpirauhashormoni- ja reseptorityrosiinikinaasien kehityksen ja metabolisen säätelyn integroimiseksi. Lisäksi kilpirauhashormonisignalointi PI3K:n kautta voi muuttaa geenin ilmentymistä [11] .

Dimerointi

Kuten laajamittaisissa kokeissa kaksihybridimäärityksillä osoitetaan , ihmisen tumareseptorit pystyvät dimerisoitumaan monien muiden tumareseptorien kanssa (homotyyppinen dimerisaatio). [12] [13] Spesifisyys on kuitenkin olemassa: saman alaperheen jäsenillä on hyvin samankaltaisia ​​NR-dimerisaatiopartnereita, ja taustalla olevalla dimerointiverkolla on tiettyjä topologisia piirteitä, kuten erittäin kytkettyjen keskittimien ( RXR :t ja SHP:t) läsnäolo.

Yhteissäätelyproteiinit

Hormonaalisiin vasteelementteihin liittyvät ydinreseptorit vetävät puoleensa huomattavan määrän muita proteiineja (kutsutaan transkription koregulaattoreiksi), jotka helpottavat tai estävät liittyvän kohdegeenin transkription mRNA:ksi. Näiden yhteissäätelijöiden toiminnot vaihtelevat ja sisältävät kromatiinin uudelleenmuodostamisen (tehtävä kohdegeenin enemmän tai vähemmän saataville transkriptiota varten) tai sillan muodostamisen muiden yhteissäätelyproteiinien sitoutumisen stabiloimiseksi. Ydinreseptorit voivat sitoutua spesifisesti useisiin yhteissäätelyproteiineihin ja siten vaikuttaa solun signaalinsiirtomekanismeihin sekä suoraan että epäsuorasti [14] .

Koaktivaattorit

Agonistiligandien sitoutuminen (katso jäljempänä oleva kohta) tumareseptoreihin indusoi reseptorin konformaation, joka ensisijaisesti sitoo koaktivaattoriproteiineja. Näillä proteiineilla on usein luontainen histoniasetyylitransferaasi (HAT) -aktiivisuus, mikä heikentää histonien assosiaatiota DNA:han ja siten edistää geenin transkriptiota.

Corepressors

Antagonistiligandien sitoutuminen tumareseptoreihin sitä vastoin indusoi reseptorin konformaation, joka ensisijaisesti sitoo korepressoriproteiineja. Nämä proteiinit puolestaan ​​rekrytoivat histonideasetylaaseja (HDAC), jotka lisäävät histonien assosiaatiota DNA:han ja siten tukahduttavat geenin transkription.

Agonismi ja antagonismi

Riippuen kyseessä olevasta reseptorista, ligandin kemiallisesta rakenteesta ja hoidettavasta kudoksesta, tumareseptoriligandeilla voi olla dramaattisesti erilaisia ​​vaikutuksia, jotka vaihtelevat agonismista antagonismiin käänteiseen agonismiin. [viisitoista]

Agonistit

Endogeenisten ligandien (kuten hormonien estradioli ja testosteroni ) aktiivisuus , kun ne sitoutuvat niiden tumareseptoreihin, johtaa yleensä lisääntyneeseen geeniekspressioon . Tätä ligandin aiheuttamaa geeniekspression stimulaatiota kutsutaan agonistivasteeksi . Endogeenisten hormonien agonistisia vaikutuksia voidaan jäljitellä myös jotkin synteettiset ligandit, kuten tulehdusta ehkäisevä lääke deksametasoni . Agonistiligandit toimivat indusoimalla reseptorin konformaatiota , joka edistää koaktivaattorin sitoutumista (katso kuvan yläosa oikealla).

Antagonistit

Muilla synteettisillä tumareseptoriligandilla ei ole merkittävää vaikutusta geenin transkriptioon endogeenisen ligandin puuttuessa. Ne kuitenkin estävät agonistin toiminnan sitoutumalla kilpailevasti samaan sitoutumiskohtaan tumareseptorissa. Näitä ligandeja kutsutaan antagonisteiksi. Esimerkki ydinreseptorin antagonistilääkkeestä on mifepristoni , joka sitoutuu glukokortikoidi- ja progesteronireseptoreihin ja estää siksi endogeenisten hormonien kortisolin ja vastaavasti progesteronin toiminnan. Antagonistiligandit toimivat indusoimalla reseptorin konformaatiota, joka estää koaktivaation ja edistää corepressorin sitoutumista (katso oikeanpuoleisen kuvan alaosa)

Käänteiset agonistit

Lopuksi jotkin tumareseptorit edistävät alhaisia ​​geenitranskription tasoja agonistien puuttuessa (kutsutaan myös perus- tai konstitutiiviseksi aktiivisuudeksi). Synteettiset ligandit, jotka vähentävät tätä ydinreseptoriaktiivisuuden perustasoa, tunnetaan käänteisagonisteina. [16]

Selektiiviset reseptorimodulaattorit

Useilla tumareseptorien kautta vaikuttavilla lääkkeillä on agonistinen vaste joissakin kudoksissa ja antagonistinen vaste toisissa kudoksissa. Tällaisella käyttäytymisellä voi olla merkittäviä etuja, koska se mahdollistaa lääkkeen toivottujen hyödyllisten terapeuttisten vaikutusten säilyttämisen samalla kun minimoidaan ei-toivotut sivuvaikutukset. Lääkkeitä, joilla on tämä sekoitettu agonisti/antagonistivaikutusprofiili, kutsutaan selektiivisiksi reseptorimodulaattoreiksi (SRM). Esimerkkejä ovat selektiiviset androgeenireseptorin modulaattorit (SARM), selektiiviset estrogeenireseptorin modulaattorit (SERM ) ja selektiiviset progesteronireseptorin modulaattorit (SPRM). SRM:ien vaikutusmekanismi voi vaihdella ligandin ja mukana olevan reseptorin kemiallisesta rakenteesta riippuen, mutta monien SRM:ien uskotaan toimivan edistämällä reseptorin konformaatiota, joka on tiiviisti tasapainossa agonismin ja antagonismin välillä. Kudoksissa, joissa koaktivaattoriproteiinien pitoisuus on korkeampi kuin corepressoreiden, tasapaino siirtyy agonistien suuntaan. Sitä vastoin kudoksissa, joissa corepressorit ovat vallitsevia, ligandi käyttäytyy antagonistina. [17]

Perheenjäsenet

Muistiinpanot

1. ↑ Chandra V, Huang P, Hamuro Y, Raghuram S, Wang Y, Burris TP, Rastinejad F (marraskuu 2008). "DNA:lla olevan ehjän PPAR-gamma-RXR-ydinreseptorikompleksin rakenne" . Luonto. 456 (7220): 350-6. doi :10.1038/luonto07413
2. ↑ Ronald M. Evans. Steroidi- ja kilpirauhashormonireseptorien superperhe  // Tiede (New York, NY). - 13.5.1988. - T. 240 , no. 4854 . — S. 889–895 . — ISSN 0036-8075 .
3. ↑ David J. Mangelsdorf, Carl Thummel, Miguel Beato, Peter Herrlich, Gunther Schütz. Ydinreseptoreiden superperhe: toinen vuosikymmen  // Cell. – 15.12.1995. - T. 83 , no. 6 . — S. 835–839 . — ISSN 0092-8674 .
4. ↑ V. Laudet. Tumareseptorien superperheen evoluutio: varhainen monipuolistaminen esi-isien orporeseptorista.  // Journal of Molecular Endokrinology. - 1997. - doi : 10.1677/JME.0.0190207 .
5. ↑ Yanbin Zhao, Kun Zhang, John P. Giesy, Jianying Hu. Selkärankaisten mallien ydinreseptoriperheet: tyypillinen ja vertaileva toksikologinen näkökulma  //  Tieteelliset raportit. - 25-02-2015. — Voi. 5 , iss. 1 . - s. 8554 . — ISSN 2045-2322 . - doi : 10.1038/srep08554 .
6. ↑ Vincent Giguere. Harvinaiset ydinreseptorit: geenistä toimintoon*  // Endokriiniset arviot. - 1999-10-01. - T. 20 , no. 5 . — S. 689–725 . — ISSN 0163-769X . - doi : 10.1210/edrv.20.5.0378 .
7. ↑ Yoav E. Timsit, Masahiko Negishi. CAR ja PXR: Xenobiotic-Sensing Receptors  // Steroidit. - 2007-3. - T. 72 , no. 3 . — S. 231–246 . — ISSN 0039-128X . - doi : 10.1016/j.steroids.2006.12.006 .
8. ↑ Vikas Chandra, Pengxiang Huang, Nalini Potluri, Dalei Wu, Youngchang Kim. Multi-Domain-integraatio HNF4α-ydinreseptorikompleksin rakenteessa  // Luonto. – 21.3.2013. - T. 495 , no. 7441 . — S. 394–398 . — ISSN 0028-0836 . - doi : 10.1038/luonto11966 .
9. ↑ Amoutzias GD, Pichler EE, Mian N, De Graaf D, Imsiridou A, Robinson-Rechavi M, Bornberg-Bauer E, Robertson DL, Oliver SG (heinäkuu 2007). "Proteiinien vuorovaikutuksen atlas ydinreseptoreille: solmupohjaisen dimerointiverkoston ominaisuudet ja laatu" . BMC Systems Biology . 1:34 DOI : 10.1186 / 1752-0509-1-34 . PMC 1971058 . PMID 17672894 .  
10. ↑ Robert Newton, Neil S. Holden. Transrepression ja transaktivaation erottaminen: ahdistava avioero glukokortikoidireseptorille?  // Molekyylifarmakologia. - 2007-10. - T. 72 , no. 4 . — S. 799–809 . — ISSN 0026-895X . - doi : 10.1124/mol.107.038794 .
11. ↑ Paloma Ordóñez-Morán, Alberto Muñoz. Ydinreseptorit: genomiset ja ei-genomiset vaikutukset lähentyvät  // Cell Cycle (Georgetown, Tex.). - 2009-06-01. - T. 8 , no. 11 . - S. 1675-1680 . — ISSN 1551-4005 . - doi : 10.4161/cc.8.11.8579 .
12. ↑ Rual, Jean-François; Venkatesan, Kavitha; Hao, Tong; Hirozane-Kishikawa, Tomoko; Dricot, Amelie; Li, Ning; Berriz, Gabriel F.; Gibbons, Francis D.; Dreze, Matija; Ayivi-Guedehoussou, Nono; Klitgord, Niels (2005-10-20). "Kohti proteomimittakaavaista karttaa ihmisen proteiini-proteiini-vuorovaikutusverkostosta" . luonto . 437 (7062): 1173-1178. Bibcode : 2005Natur.437.1173R . DOI : 10.1038/luonto04209 . ISSN  1476-4687 . PMID  16189514 .
13. ↑ Albers, Michael; Kranz, Harold; Kober, Ingo; Kaiser, Carmen; Klink, Martin; Suckow, George; Kern, Rainer; Koegl, Manfred (helmikuu 2005). "Automaattinen hiivan kaksihybridi-seulonta tumareseptorin kanssa vuorovaikutteisten proteiinien suhteen" . Molekyyli- ja soluproteomiikka . 4 (2): 205-213. DOI : 10.1074/mcp.M400169-MCP200 . ISSN  1535-9476 . PMID  15604093 .
14. ↑ Copland JA, Sheffield-Moore M, Koldzic-Zivanovic N, Gentry S, Lamprou G, Tzortzatou-Stathopoulou F, Zoumpourlis V, Urban RJ, Vlahopoulos SA (kesäkuu 2009). "Sukupuolisteroidireseptorit luuston erilaistumisessa ja epiteelin neoplasiassa: onko kudosspesifinen interventio mahdollista?". bioesseitä . 31 (6): 629-41. doi : 10.1002/ bies.200800138 . PMID 19382224 . 
15. ↑ James Devillers. Endokriinisten häiriöiden mallinnus . - CRC Press, 27.4.2009. - 420 s. - ISBN 978-1-4200-7636-3 .
16. ↑ Vincent Laudet. Johdatus ydinreseptorien superperheeseen  // Ydinreseptorit molekyylikohteena kardiometabolisille ja keskushermoston sairauksille. - 2008. - S. 5-17 .
17. ↑ Smith CL, O'Malley BW (helmikuu 2004). "Koregulaattoritoiminto: avain selektiivisten reseptorimodulaattoreiden kudosspesifisyyden ymmärtämiseen". Endocr. Rev. _ 25 (1): 45-71. DOI : 10.1210/er.2003-0023 . PMID  14769827 .
18. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 Kaur S, Jobling S, Jones CS, Noble LR, Routledge EJ, Lockyer AE (7. huhtikuuta 2015). "Biomphalaria glabratan ja Lottia gigantean ydinreseptorit: vaikutukset uusien malliorganismien kehittämiseen" . PLOS ONE . 10 (4): e0121259. Bibcode : 2015PLoSO..1021259K . doi : 10.1371/journal.pone.0121259 . PMC  4388693 . PMID  25849443 .
19. ↑ Crossgrove K, Laudet V, Maina CV (helmikuu 2002). "Dirofilaria immitis koodaa Di-nhr-7:ää, Drosophilan ekdysonin säätelemän E78-geenin oletettua ortologia." Molekyyli- ja biokemiallinen parasitologia . 119 (2): 169-77. DOI : 10.1016/s0166-6851(01)00412-1 . PMID  11814569 .
20. ↑ sukupuoli-1 (geeni) . WormBase: Nematode Information Resource . (määrätön)
21. ↑ Otte K, Kranz H, Kober I, Thompson P, Hoefer M, Haubold B, Remmel B, Voss H, Kaiser C, Albers M, Cheruvallath Z, Jackson D, Casari G, Koegl M, Pääbo S, Mous J, Kremoser C, Deuschle U (helmikuu 2003). "Farnesoidi X -reseptorin beetan tunnistaminen uudeksi nisäkkään tumareseptorin tunnistavaksi lanosteroliksi" . Molekyyli- ja solubiologia . 23 (3): 864-72. DOI : 10.1128/mcb.23.3.864-872.2003 . PMC  140718 . PMID  12529392 .
22. ↑ FlyBase-geeniraportti: Dmel\Hr96 . flybase . Haettu: 14.8.2019. (määrätön)
23. ↑ Kruse SW, Suino-Powell K, Zhou XE, Kretschman JE, Reynolds R, Vonrhein C, et ai. (syyskuu 2008). "COUP-TFII-orponukleaarisen reseptorin tunnistaminen retinoiinihapolla aktivoitavaksi reseptoriksi" . PLOS Biologia . 6 (9): e227. doi : 10.1371/journal.pbio.0060227 . PMC2535662  _ _ PMID  18798693 .
24. ↑ Markov GV, Gutierrez-Mazariegos J, Pitrat D, Billas IM, Bonneton F, Moras D, et ai. (maaliskuu 2017). "Muinaisen hormoni/reseptoriparin alkuperä paljastui esivanhempien estrogeenin ylösnousemuksella" . Tieteen edistyminen . 3 (3): e1601778. Bibcode : 2017SciA....3E1778M . DOI : 10.1126/sciadv.1601778 . PMC  5375646 . PMID28435861  . _
25. ↑ 1 2 Khalturin K, Billas I, Chebaro Y, Reitzel AM, Tarrant AM, Laudet V, Markov GV (marraskuu 2018). "NR3E-reseptorit cnidariansissa: uusi steroidireseptorisukulaisten perhe laajentaa ligandin sitoutumisen mahdollisia mekanismeja" . J Steroid Biochem Mol Biol . 184 : 11-19. DOI : 10.1016/j.jsbmb.2018.06.014 . PMC  6240368 . PMID29940311  . _
26. ↑ Huang W, Xu F, Li J, Li L, Que H, Zhang G (elokuu 2015). "Uuden ydinreseptorialaperheen kehitys painottaen Tyynenmeren osteri Crassostrea gigasin jäsentä." Gene . 567 (2): 164-72. DOI : 10.1016/j.gene.2015.04.082 . PMID  25956376 .