Cullin 4B

Cullin 4B ( englanniksi  cullin-4B, CUL4B ) on proteiini , jota ihmisissä koodaa X-kromosomissa sijaitseva CUL4B - geeni [1] [2] . CUL4B:llä on suuri aminohapposekvenssin samankaltaisuus CUL4A- proteiinin kanssa, jonka kanssa se osallistuu joihinkin E3 - ubikvitiiniligaasin toimintoihin. CUL4B ekspressoituu voimakkaasti ytimessä ja säätelee useita tärkeitä prosesseja, mukaan lukien solusyklin eteneminen ja neurologinen ja istukan kehitys hiirissä . Ihmisillä CUL4B on osallisena X-kytketyn älyllisen vamman kehittymiseen, ja se on usein mutatoitunut haimasyövässä ja pienessä määrässä tapauksia erityyppisissä keuhkosyövissä . Virukset, kuten HIV , voivat käyttää isäntäsolun CUL4B-pohjaisia ​​proteiinikomplekseja viruspatogeneesin kehittämiseen .

Rakenne

Ihmisen CUL4B on 913 aminohappoa pitkä ja jakaa korkean sekvenssin (84 %) CUL4A:n kanssa lukuun ottamatta sen ainutlaatuista N-terminaalista aluetta [3] . CUL4B:n erillinen N-pää on häiriintynyt, ja tällä hetkellä on epäselvää, mitä rakenteellisia ja toiminnallisia ominaisuuksia sillä on. CUL4B sitoutuu adapteriproteiinin [en] DDB1 beetapotkuriin , joka on vuorovaikutuksessa lukuisten DDB1-CUL4-assosioituneiden tekijöiden (DCAF ) kanssa . Tämä vuorovaikutus on kriittinen ubikitiiniligaasikompleksin substraattien rekrytoinnissa . CUL4B: n C-pää on vuorovaikutuksessa RBX1 /ROC1-proteiinin kanssa niiden RING -domeenien kautta . RBX1 on pääkomponentti RING- cullin- ubiquitin ligaasi (CRL) -kompleksissa ja värvää ubikitiinikonjugointientsyymejä E2. Siten CUL4B:n C-pää muodostaa yhdessä RBX1- ja aktivoitujen E2 - entsyymien kanssa CRL4B-kompleksien katalyyttisen ytimen. CUL4B, kuten muutkin cullin-perheen jäsenet , modifioituu NEDD8 [ en ] kovalenttisella kiinnityksellä erittäin konservoituneeseen C - terminaaliseen lysiinitähteeseen . Tämä modifikaatio ( neddylaatio ) näyttää indusoivan konformaatiomuutoksen , joka lisää culliinin RING-alueen joustavuutta ja lisää ubikvitiiniligaasiaktiivisuutta [4] .  

Toiminnot

Solusyklin säätely

CUL4B-pohjaiset E3-ubikvitiiniligaasikompleksit menevät usein päällekkäin CUL4A-pohjaisten kompleksien kanssa. Molemmat CRL4-kompleksit käyttävät Cdt2:ta ja DNA-polymeraasin prosessointitekijää PCNA indusoimaan replikaation erottelutekijän Cdt1 ja sykliinistä riippuvan kinaasi- inhibiittorin p21 ubikvitinaatiota ja hajoamista proteasomista riippuvaisella tavalla [5] [6] . Tämän seurauksena CRL4-kompleksit pystyvät kontrolloimaan DNA:n replikaation alkamista ja solusyklin etenemistä .

Nisäkkäiden alkion kehitys

CUIL4B :n menetys hiirillä aiheuttaa alkiokuolemaa ja istukan kehityksen puutteita. Näiden kehittyvien hiirten alkion ulkopuoliset kudokset osoittivat myös lisääntynyttä apoptoosia ja vähentynyttä solujen lisääntymistä . Kun CUL4B:n poisto rajoittui epiblastiin (eli vain SOX2:ta ekspressoivaan kudokseen ), voitiin syntyä eläviä hiiriä [7] .

Hiirillä, jotka eivät ilmennä CUL4B :tä epiblastikudoksessa , on normaali aivojen morfologia , mutta niille on ominaista parvalbumiini (PV) -positiivisten GABAergisten interneuronien määrän väheneminen - erityisesti hampaissa [8] . Näissä hiirissä CUL4B :n häviämiseen on liitetty useita hippokampuksen hermosolujen dendriittien piirteitä , jotka voivat selittää havaitun epilepsiaalttiuden lisääntymisen ja spatiaaliset oppimishäiriöt . Nämä fenotyypit muistuttivat potilaiden, joilla oli X-kytketty älyllinen vamma , fenotyypit ( katso alla ).

Kliininen merkitys

Hermosto

CUL4B :n toimintahäiriömutaatiot kuvattiin ensimmäisen kerran lukuisilla potilailla, joilla oli X-kytketty älyllinen vamma , joille on ominaista aggressiiviset purkaukset, kohtaukset, suhteellinen makrokefalia , liikalihavuus , hypogonadismi , cavus ja vapina [9] [ 10] [11] . CUL4B :n mutaatiot on yhdistetty myös aivokuoren epämuodostumisiin [12] .

Viruksen patogeneesi

Kun HIV infektoi solun, virus "sieppaa" joko CUL4B-DDB1-kompleksin tai CUL4A-DDB1-kompleksin samalla mekanismilla. HIV-proteiinit, kuten Vpr ja Vpx , sitoutuvat VPRBP : hen (DDB1:tä sitova reseptori) ja indusoivat SAMHD1 ja UNG2 ubikvitinaatiota ja hajoamista edistäen viruksen replikaatiota [13] . CRL4-kompleksit eivät hajoa näitä proteiineja viruksen puuttuessa.

Syöpä

The Cancer Genome Atlasin [14] mukaan CUL4B -geeni mutatoituu 21 %: ssa haimasyöpätapauksista ja toistuva deleetio aminohapossa 143. CUL4B on mutatoitunut myös 3–5 %:ssa keuhkosyövistä. Näiden havaittujen mutaatioiden merkitystä ei ole määritetty.

Vuorovaikutukset ja substraatit

Ihmisen CUL4B on suoraan vuorovaikutuksessa :

• RBX1 [15] ,
• CAND1 [16] ,
• DDB1 [17] ja
• COP9-signosomi [18] .

Ihmisen CUL4B-DDB1-RBX1-kompleksi edistää:

• Cdt1 [5] [19] ,
• p21 [6] [20] ,
• SAMHD1 † [13] ja
• UNG2 † [13] .

† proteiini on CRL4B:n substraatti, kun tätä kompleksia kontrolloi virus .

Muistiinpanot

1. ↑ Kipreos ET , Lander LE , Wing JP , He WW , Hedgecock EM cul-1 tarvitaan solusyklin poistumiseen C. elegansissa ja se tunnistaa uuden geeniperheen.  (englanniksi)  // Solu. - 1996. - Voi. 85, nro. 6 . - s. 829-839. — PMID 8681378 .
2. ↑ Entrez-geeni: CUL4B cullin 4B . (määrätön)
3. ↑ Fischer ES , Scrima A. , Böhm K. , Matsumoto S. , Lingaraju GM , Faty M. , Yasuda T. , Cavadini S. , Wakasugi M. , Hanaoka F. , Iwai S. , Gut H. , Sugasawa K. , Thomä NH CRL4DDB2/CSA ubikvitiiniligaasiarkkitehtuurin molekyyliperusta, kohdistus ja aktivointi.  (englanniksi)  // Solu. - 2011. - Voi. 147, nro 5 . - s. 1024-1039. - doi : 10.1016/j.cell.2011.10.035 . — PMID 22118460 .
4. ↑ Duda DM , Borg LA , Scott DC , Hunt HW , Hammel M. , Schulman BA Rakenteellisia näkemyksiä cullin-RING-ligaasien NEDD8-aktivaatiosta: konjugaation konformaatiokontrolli.  (englanniksi)  // Solu. - 2008. - Voi. 134, nro 6 . - s. 995-1006. - doi : 10.1016/j.cell.2008.07.022 . — PMID 18805092 .
5. ↑ 1 2 Hu J. , Xiong Y. Evoluutiossa konservoitunut funktio proliferoivan solun ydinantigeenin Cdt1:n hajottamiseksi Cul4-Ddb1-ubikitiiniligaasilla vasteena DNA-vauriolle.  (englanti)  // The Journal of Biological Chemistry. - 2006. - Voi. 281, nro. 7 . - P. 3753-3756. - doi : 10.1074/jbc.C500464200 . — PMID 16407242 .
6. ↑ 1 2 Nishitani H. , Shiomi Y. , Iida H. , Michishita M. , Takami T. , Tsurimoto T. CDK-inhibiittori p21 hajoaa proliferoivan solun ydinantigeeniin kytketyllä Cul4-DDB1Cdt2-reitillä S-vaiheen aikana ja UV-säteilytyksen jälkeen .  (englanti)  // The Journal of Biological Chemistry. - 2008. - Voi. 283, nro 43 . - P. 29045-29052. - doi : 10.1074/jbc.M806045200 . — PMID 18703516 .
7. ↑ Liu L. , Yin Y. , Li Y. , Prevedel L. , Lacy EH , Ma L. , Zhou P. CUL4B ubikvitiiniligaasin olennainen rooli alkion ulkopuolisessa kudoskehityksessä hiiren alkion synnyn aikana.  (englanti)  // Solututkimus. - 2012. - Vol. 22, ei. 8 . - s. 1258-1269. - doi : 10.1038/cr.2012.48 . — PMID 22453236 .
8. ↑ Chen CY , Tsai MS , Lin CY , Yu IS , Chen YT , Lin SR , Juan LW , Chen YT , Hsu HM , Lee LJ , Lin SW Geenimanipuloidun Cul4b-mutanttihiiren pelastus mahdollisena mallina ihmisen X-kytketylle ihmiselle kehitysvammaisuus.  (englanti)  // Ihmisen molekyyligenetiikka. - 2012. - Vol. 21, ei. 19 . - P. 4270-4285. doi : 10.1093 / hmg/dds261 . — PMID 22763239 .
9. ↑ Londin ER , Adijanto J. , Philp N. , Novelli A. , Vitale E. , Perria C. , Serra G. , Alesi V. , Surrey S. , Fortina P. Luovuttajien silmukointikohdan mutaatio CUL4B:ssä on todennäköinen syy X-liittyvä kehitysvamma.  (Englanti)  // American Journal of Medical Genetics. Osa A. - 2014. - Vol. 164A, no. 9 . - P. 2294-2299. - doi : 10.1002/ajmg.a.36629 . — PMID 24898194 .
10. ↑ Zou Y. , Liu Q. , Chen B. , Zhang X. , Guo C. , Zhou H. , Li J. , Gao G. , Guo Y. , Yan C. , Wei J. , Shao C. , Gong Y. Mutaatio CUL4B:ssä, joka koodaa cullin-RING ubikvitiiniligaasikompleksin jäsentä, aiheuttaa X-kytkettyä henkistä jälkeenjääneisyyttä.  (Englanti)  // American Journal of Human Genetics. - 2007. - Voi. 80, ei. 3 . - s. 561-566. - doi : 10.1086/512489 . — PMID 17273978 .
11. ↑ Tarpey PS , Raymond FL , O'Meara S. , Edkins S. , Teague J. , Butler A. , ​​Dicks E. , Stevens C. , Tofts C. , Avis T. , Barthorpe S. , Buck G. , Cole J. , Gray K. , Halliday K. , Harrison R. , Hills K. , Jenkinson A. , Jones D. , Menzies A. , Mironenko T. , Perry J. , Raine K. , Richardson D. , Shepherd R. , Small A. , Varian J. , West S. , Widaa S. , Mallya U. , Moon J. , Luo Y. , Holder S. , Smithson SF , Hurst JA , Clayton-Smith J. , Kerr B. , Boyle J. , Shaw M. , Vandeleur L. , Rodriguez J. , Slaugh R. , Easton DF , Wooster R. , Bobrow M. , Srivastava AK , Stevenson RE , Schwartz CE , Turner G. , Gecz J. , Futreal PA , Stratton MR , Partington M. Mutations in CUL4B, joka koodaa ubikvitiini E3 -ligaasialayksikköä, aiheuttavat X-kytketyn kehitysvammaisuuden oireyhtymän, joka liittyy aggressiivisiin purkauksiin, kohtauksiin, suhteelliseen makrokefaliaan, sentraaliseen liikalihavuuteen, hypogonadismiin, pes cavusin ja vapinaan.  (Englanti)  // American Journal of Human Genetics. - 2007. - Voi. 80, ei. 2 . - s. 345-352. - doi : 10.1086/511134 . — PMID 17236139 .
12. ↑ Vulto-van Silfhout AT , Nakagawa T. , Bahi-Buisson N. , Haas SA , Hu H. , Bienek M. , Vissers LE , Gilissen C. , Tzschach A. , Busche A. , Müsebeck J. , Rump P. , Mathijssen IB , Avela K. , Somer M. , Doagu F. , Philips AK , Rauch A. , Baumer A. , ​​Voesenek K. , Poirier K. , Vigneron J. , Amram D. , Odent S. , Nawara M. , Obersztyn E. , Lenart J. , Charzewska A. , Lebrun N. , Fischer U. , Nillesen WM , Yntema HG , Järvelä I. , Ropers HH , de Vries BB , Brunner HG , van Bokhoven H. , Raymond FL , Willemsen FL MA , Chelly J. , Xiong Y. , Barkovich AJ , Kalscheuer VM , Kleefstra T. , de Brouwer AP . CUL4B:n variaatiot liittyvät aivojen epämuodostumisiin.  (englanniksi)  // Ihmisen mutaatio. - 2015. - Vol. 36, nro. 1 . - s. 106-117. - doi : 10.1002/humu.22718 . — PMID 25385192 .
13. ↑ 1 2 3 Sharifi HJ , Furuya AK , Jellinger RM , Nekorchuk MD , de Noronha CM Cullin4A ja cullin4B ovat keskenään vaihdettavissa HIV Vpr- ja Vpx-toiminnalla CRL4 ubikvitiiniligaasikompleksin kautta.  (Englanti)  // Virologian lehti. - 2014. - Vol. 88, nro. 12 . - P. 6944-6958. - doi : 10.1128/JVI.00241-14 . — PMID 24719410 .
14. ↑ Syöpägenomikartasto (pääsemätön linkki) . Haettu 21. toukokuuta 2015. Arkistoitu alkuperäisestä 21. toukokuuta 2015. (määrätön) 
15. ↑ Ohta T. , Michel JJ , Schottelius AJ , Xiong Y. ROC1, APC11:n homologi, edustaa cullin-kumppaneiden perhettä, johon liittyy ubikvitiiniligaasiaktiivisuus.  (englanti)  // Molecular cell. - 1999. - Voi. 3, ei. 4 . - s. 535-541. — PMID 10230407 .
16. ↑ Min KW , Hwang JW , Lee JS , Park Y. , Tamura TA , Yoon JB TIP120A liittyy cullinsiin ja moduloi ubikvitiiniligaasiaktiivisuutta.  (englanti)  // The Journal of Biological Chemistry. - 2003. - Voi. 278, nro 18 . - P. 15905-15910. - doi : 10.1074/jbc.M213070200 . — PMID 12609982 .
17. ↑ Guerrero-Santoro J. , Kapetanaki MG , Hsieh CL , Gorbachinsky I. , Levine AS , Rapić-Otrin V. Cullin 4B -pohjainen UV-vaurioitunut DNA:ta sitova proteiiniligaasi sitoutuu UV-vaurioituneeseen kromatiiniin ja ubikvitinoi histoni H2A:ta.  (englanti)  // Syöpätutkimus. - 2008. - Voi. 68, nro. 13 . - P. 5014-5022. - doi : 10.1158/0008-5472.CAN-07-6162 . — PMID 18593899 .
18. ↑ Chew EH , Hagen T. Kulliinin neddylaation substraattivälitteinen säätely.  (englanti)  // The Journal of Biological Chemistry. - 2007. - Voi. 282, nro 23 . - P. 17032-17040. - doi : 10.1074/jbc.M701153200 . — PMID 17439941 .
19. ↑ Nishitani H. , Sugimoto N. , Roukos V. , Nakanishi Y. , Saijo M. , Obuse C. , Tsurimoto T. , Nakayama KI , Nakayama K. , Fujita M. , Lygerou Z. , Nishimoto T. Two E3 ubiquitin ligaasit, SCF-Skp2 ja DDB1-Cul4, kohteena ihmisen Cdt1 proteolyysissä.  (englanniksi)  // EMBO-lehti. - 2006. - Voi. 25, ei. 5 . - s. 1126-1136. - doi : 10.1038/sj.emboj.7601002 . — PMID 16482215 .
20. ↑ Abbas T. , Sivaprasad U. , Terai K. , Amador V. , Pagano M. , Dutta A. PCNA-riippuvainen p21:n ubikvitylaation ja hajoamisen säätely CRL4Cdt2-ubikvitiiniligaasikompleksin kautta.  (englanti)  // Geenit ja kehitys. - 2008. - Voi. 22, ei. 18 . - P. 2496-2506. - doi : 10.1101/gad.1676108 . — PMID 18794347 .

Kirjallisuus

• Nakajima D. , Okazaki N. , Yamakawa H. , Kikuno R. , Ohara O. , Nagase T. Ekspressiovalmiiden cDNA-kloonien rakentaminen KIAA-geeneille: 330 KIAA-cDNA-kloonin manuaalinen kurointi.  (englanniksi)  // DNA-tutkimus : kansainvälinen aikakauslehti, joka julkaistaan ​​nopeasti geeneistä ja genomeista. - 2002. - Voi. 9, ei. 3 . - s. 99-106. — PMID 12168954 .
• Ishikawa K. , Nagase T. , Suyama M. , Miyajima N. , Tanaka A. , Kotani H. , Nomura N. , Ohara O. Tuntemattomien ihmisgeenien koodaavien sekvenssien ennustaminen. X. 100 uuden cDNA-kloonin täydelliset sekvenssit aivoista, jotka voivat koodata suuria proteiineja in vitro.  (englanniksi)  // DNA-tutkimus : kansainvälinen aikakauslehti, joka julkaistaan ​​nopeasti geeneistä ja genomeista. - 1998. - Voi. 5, ei. 3 . - s. 169-176. — PMID 9734811 .
• Wada H. , Yeh ET , Kamitani T. NEDD8 -konjugaatiokohdan tunnistaminen ihmisen cullin-2:ssa.  (englanti)  // Biokemiallinen ja biofysikaalinen tutkimusviestintä. - 1999. - Voi. 257, nro 1 . - s. 100-105. - doi : 10.1006/bbrc.1999.0339 . — PMID 10092517 .
• Ohta T. , Michel JJ , Schottelius AJ , Xiong Y. ROC1, APC11:n homologi, edustaa cullin-kumppaneiden perhettä, johon liittyy ubikvitiiniligaasiaktiivisuus.  (englanti)  // Molecular cell. - 1999. - Voi. 3, ei. 4 . - s. 535-541. — PMID 10230407 .
• Hori T. , Osaka F. , Chiba T. , Miyamoto C. , Okabayashi K. , Shimbara N. , Kato S. , Tanaka K. Kovalenttinen modifikaatio ihmisen cullin-perheen proteiinien kaikille jäsenille NEDD8:lla.  (englanniksi)  // Onkogeeni. - 1999. - Voi. 18, ei. 48 . - P. 6829-6834. - doi : 10.1038/sj.onc.1203093 . — PMID 10597293 .
• Jones EA , Clement-Jones M. , Wilson DI JAGGED1:n ilmentyminen ihmisalkioissa: korrelaatio Alagillen oireyhtymän fenotyypin kanssa.  (Englanti)  // Journal of Medical Genetics. - 2000. - Voi. 37, nro. 9 . - s. 658-662. — PMID 10978356 .
• Zheng J. , Yang X. , Harrell JM , Ryzhikov S. , Shim EH , Lykke-Andersen K. , Wei N. , Sun H. , Kobayashi R. , Zhang H. CAND1 sitoutuu unneddylatoimattomaan CUL1:een ja säätelee SCF:n muodostumista ubikitiini E3 -ligaasikompleksi.  (englanti)  // Molecular cell. - 2002. - Voi. 10, ei. 6 . - s. 1519-1526. — PMID 12504026 .
• Min KW , Hwang JW , Lee JS , Park Y. , Tamura TA , Yoon JB TIP120A liittyy cullinsiin ja moduloi ubikvitiiniligaasiaktiivisuutta.  (englanti)  // The Journal of Biological Chemistry. - 2003. - Voi. 278, nro 18 . - P. 15905-15910. - doi : 10.1074/jbc.M213070200 . — PMID 12609982 .
• Higa LA , Mihaylov IS , Banks DP , Zheng J. , Zhang H. CDT1:n säteilyvälitteinen proteolyysi CUL4-ROC1- ja CSN-kompleksien toimesta muodostaa uuden tarkistuspisteen.  (englanniksi)  // Luontosolubiologia. - 2003. - Voi. 5, ei. 11 . - s. 1008-1015. - doi : 10.1038/ncb1061 . — PMID 14578910 .
• Beausoleil SA , Jedrychowski M. , Schwartz D. , Elias JE , Villén J. , Li J. , Cohn MA , Cantley LC , Gygi SP HeLa-solun ydinfosfoproteiinien laajamittainen karakterisointi.  (englanti)  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United of America. - 2004. - Voi. 101, nro. 33 . - P. 12130-12135. - doi : 10.1073/pnas.0404720101 . — PMID 15302935 .
• Higa LA , Yang X. , Zheng J. , Banks D. , Wu M. , Ghosh P. , Sun H. , Zhang H. CUL4 ubiquitin E3 ligaasien osallistuminen CDK-estäjien Dacapo/p27Kip1 ja sykliini E:n hajoamisen säätelyyn.  (englanti)  // Solukierto (Georgetown, Tex.). - 2006. - Voi. 5, ei. 1 . - s. 71-77. — PMID 16322693 .
• Kimura K. , Wakamatsu A. , Suzuki Y. , Ota T. , Nishikawa T. , Yamashita R. , Yamamoto J. , Sekine M. , Tsuritani K. , Wakaguri H. , Ishii S. , Sugiyama T. , Saito K. . , Isono Y. , Irie R. , Kushida N. , Yoneyama T. , Otsuka R. , Kanda K. , Yokoi T. , Kondo H. , Wagatsuma M. , Murakawa K. , Ishida S. , Ishibashi T. , Takahashi-Fujii A. , Tanase T. , Nagai K. , Kikuchi H. , Nakai K. , Isogai T. , Sugano S. Transkription modulaation monipuolistaminen: ihmisen geenien oletettujen vaihtoehtoisten promoottorien laajamittainen tunnistaminen ja karakterisointi.  (englanniksi)  // Genomitutkimus. - 2006. - Voi. 16, ei. 1 . - s. 55-65. - doi : 10.1101/gr.4039406 . — PMID 16344560 .
• Senga T. , Sivaprasad U. , Zhu W. , Park JH , Arias EE , Walter JC , Dutta A. PCNA on kofaktori Cdt1:n hajoamiselle CUL4/DDB1-välitteisen N-terminaalisen ubikvitinaation vaikutuksesta.  (englanti)  // The Journal of Biological Chemistry. - 2006. - Voi. 281, nro. 10 . - P. 6246-6252. - doi : 10.1074/jbc.M512705200 . — PMID 16407252 .
• Li T. , Santockyte R. , Shen RF , Tekle E. , Wang G. , Yang DC , Chock PB Yleinen lähestymistapa ubikvitiinin kaltaisten modifioijien entsymaattisten reittien ja substraattien tutkimiseen.  (englanti)  // Biokemian ja biofysiikan arkistot. - 2006. - Voi. 453, nro 1 . - s. 70-74. - doi : 10.1016/j.abb.2006.03.002 . — PMID 16620772 .
• Wang H. , Zhai L. , Xu J. , Joo HY , Jackson S. , Erdjument-Bromage H. , Tempst P. , Xiong Y. , Zhang Y. Histonin H3 ja H4 ubiquitylation by CUL4-DDB-ROC1 ubikvitiiniligaasi helpottaa solujen vastetta DNA-vaurioille.  (englanti)  // Molecular cell. - 2006. - Voi. 22, ei. 3 . - s. 383-394. - doi : 10.1016/j.molcel.2006.03.035 . — PMID 16678110 .