UGT1A1

UDP-glukuronosyylitransferaasi 1-1 , joka tunnetaan myös nimellä UGT-1A, on UGT1A1 -geenin koodaama entsyymi . [1] [2]

UGT-1A on uridiinidifosfaattiglukuronosyylitransferaasi (UDP-glukuronosyylitransferaasi, UDPGT), glukuronidaatioreitin entsyymi , joka muuntaa pieniä lipofiilisiä (rasvaliukoisia) molekyylejä, kuten steroideja , bilirubiinia , hormoneja ja lääkkeitä , erittyneiksi vesiliukoisiksi aineiksi. metaboliitit . [3]

Gene

UGT1A1 - geeni on osa monimutkaista lokusta , joka koodaa useita UDP-glukuronosyylitransferaaseja. Lokuksessa on kolmetoista ainutlaatuista vaihtoehtoista ensimmäistä eksonia , joita seuraa neljä yleistä eksonia. Vaihtoehtoisista eksoneista neljää ensimmäistä pidetään pseudogeeneinä . Jokainen jäljellä olevista yhdeksästä 5'- eksonista voidaan silmukoida neljään yhteiseen eksoniin, mikä johtaa yhdeksään proteiiniin, joilla on erilaiset N-päät ja identtiset C-päät . Jokainen ensimmäinen eksoni koodaa substraatin sitoutumiskohtaa ja sitä säätelee oma promoottori . [3] UGT1A1-geenistä on kuvattu yli 100 muunnelmaa , joista osa antaa lisääntynyttä, vähentynyttä tai inaktiivista entsymaattista aktiivisuutta. UGT-nimikkeistökomitea kokosi luettelon UGT1A1-geenin muunnelmista ja antoi jokaiselle "*"-merkin nimeen ja sen jälkeen kyseisen variantin numeron.

Kliiniset vaikutukset

Tämän geenin mutaatiot aiheuttavat vakavia ongelmia bilirubiinin aineenvaihduntaan; kukin oireyhtymä voi johtua yhdestä tai useammasta mutaatiosta, joten ne eroavat pääasiassa oireista, ei erityisistä mutaatioista: [4]

• Gilbertin oireyhtymä (GS) voi johtua erilaisista geneettisistä muutoksista, mutta eurooppalaisissa ja afroamerikkalaisissa populaatioissa se liittyy yleisimmin UGT1A1*28-alleeliin ( rs8175347 ) , joka on homotsygoottinen mutaatio 2 bp:n ( TA ) promoottorialueella . UGT1A1-geenin TATA-laatikko . [4] [5] [6] Tämä polymorfismi häiritsee UGT1A1-geenin oikeaa transkriptiota , mikä johtaa UGT1A1:n transkriptioaktiivisuuden vähenemiseen noin 70 %; tämän seurauksena vähentynyt entsyymiaktiivisuus johtaa SF:lle ominaiseen hyperbilirubinemiaan [4] [5] [7] . Polymorfismia *28 esiintyy 26-31 %:lla eurooppalaisilla ja 42-56 %:lla afroamerikkalaisista. [8] Noin 10-15 % näistä populaatioista on homotsygoottisia *28-alleelin suhteen, mutta vain 5 %:lla itse asiassa kehittyy UGT1A1:een liittyvä hyperbilirubinemia, joten näyttää siltä, ​​että tämä mutaatio yksinään saattaa olla välttämätön mutta ei riittävä tekijä SF:ssä. toimii yhdessä muiden UGT1A1-mutaatioiden kanssa, mikä lisää GS:n kehittymismahdollisuuksia. [4] [5] Aasian ja Tyynenmeren saaripopulaatioissa UGT1A1*28 on paljon harvinaisempi: noin 9-16 % Aasian populaatioissa ja 4 % Tyynenmeren saariväestössä [8] [9] . Näissä populaatioissa Gilbertin oireyhtymä on yleisempää johtuen missense-mutaatioista geenin koodaavalla alueella , kuten UGT1A1*6 ( glysiinin muuttuminen arginiiniksi asemassa 71 (G71R), rs4148323 ) [4] [5] . Erityinen fenobarbitaalia tunnistava NR3- alueen moduulin tehostaja (gtPBREM NR3) lisää UDPGT-entsyymin tuotantoa, joten käsitteellisesti olisi lääketieteellisesti mahdollista kontrolloida bilirubiinitasoja, mutta tämä on harvoin tarpeellista, varsinkin aikuisilla (yleensä kokonaisbilirubiinitasot Gilbertin taudissa oireyhtymä vaihtelee 1-6 mg/dl) [5] .
• Crigler-Najjarin tyypin I oireyhtymä liittyy yhteen tai useampaan mutaatioon, jotka johtavat normaalin UGT1A1-entsyymin täydelliseen puuttumiseen, mikä aiheuttaa vakavan hyperbilirubinemian kokonaisbilirubiinin ollessa 20-45 mg/dl. Fenobarbitaalin käyttö ei alenna bilirubiinitasoa, koska se vain lisää mutatoituneen UGT1A1-entsyymin määrää, joka ei vieläkään pysty katalysoimaan bilirubiinin glukuronidaatiota , mikä toisaalta tekee fenobarbitaalin käytöstä hyödyllisen tämän oireyhtymän diagnosoinnissa. . [4] [10]
• Tyypin II Crigler-Najjarin oireyhtymä liittyy muihin mutaatioihin, jotka johtavat mutatoituneen UGT1A1-entsyymin aktiivisuuden vähenemiseen, mikä aiheuttaa hyperbilirubinemiaa, jonka kokonaisbilirubiinitasot ovat 6-20 mg/dl. Tässä tapauksessa fenobarbitaalihoito auttaa alentamaan bilirubiinitasoa yli 30%. [4] [11]
• Hyperbilirubinemia , familiaalinen ei-stationaarinen vastasyntynyt (kutsutaan myös imetyksen keltaiseksi ) liittyy yhteen tai useampaan mutaatioon, jotka eivät itsessään johda naisten bilirubiinipitoisuuden nousuun, mutta heidän imetetyille lapsilleen kehittyy lievä tai vaikea hyperbilirubinemia, kun niitä saadaan maidon steroideista , jotka estävät konjugoimattoman (sitoutumattoman) bilirubiinin glukuronidaatio , joka voi johtaa fysiologiseen vastasyntyneen keltaisuuteen ja jopa kernicterukseen [4] [12] .

Farmakogenetiikka

UGT1A1-geenin geneettiset vaihtelut ovat myös johtaneet tiettyjen lääkkeiden toksisiin vaikutuksiin. UGT1A1*28-variantti, jota esiintyy usein Gilbertin oireyhtymässä, on yhdistetty lisääntyneeseen neutropenian riskiin potilailla , joita on hoidettu kemoterapialääkkeellä irinotekaani [13] [14] , ja Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkevirasto suosittelee, että potilaat merkitsevät irinotekaania . joiden genotyyppi on *28/*28, tulee saada pienempi aloitusannos lääkettä. [13] [14] UGT1A1*6-variantti, joka on yleisempi aasialaispopulaatioissa kuin *28-variantti, on myös liitetty irinotekaanin toksisuuteen . Potilailla, jotka ovat heterotsygoottisia tai homotsygoottisia *6-alleelin suhteen, on suurempi riski saada neutropenia ja ripuli verrattuna *1/*1-genotyyppiin. [13] [14]

Katso myös

• Glukuronosyylitransferaasi
• Lucy-Driscollin oireyhtymä
• Vastasyntyneiden fysiologinen keltaisuus

Muistiinpanot

1. ↑ Mackenzie PI , Owens IS , Burchell B. , Bock KW , Bairoch A. , Bé Langer A. , ​​Fournel- Gigleux S. , Green M. , Hum DW , Iyanagi T. , Lancet D. , Louisot P. , Magdalou J . , Chowdhury JR , Ritter JK , Schachter H. , Tephly TR , Tipton KF , Nebert DW . UDP-glykosyylitransferaasigeenin superperhe: suositeltu nimikkeistön päivitys, joka perustuu evolutionaariseen eroon  //  Farmakogenetiikka: lehti. - 1997. - elokuu ( osa 7 , nro 4 ). - s. 255-269 . - doi : 10.1097/00008571-199708000-00001 . — PMID 9295054 .
2. ↑ Strassburg CP , Manns MP , Tukey RH UDP-glukuronosyylitransferaasi 1A -lokuksen ilmentyminen ihmisen paksusuolessa. Uuden ekstrahepaattisen UGT1A8:n  (englanniksi) tunnistaminen ja karakterisointi  // J. Biol. Chem.  : päiväkirja. - 1998. - huhtikuu ( nide 273 , nro 15 ). - P. 8719-8726 . doi : 10.1074/ jbc.273.15.8719 . — PMID 9535849 .
3. ↑ 1 2 UGT1A1 UDP-glukuronosyylitransferaasiperhe 1 jäsen A1, Homo sapiens (ihminen) . Arkistoitu alkuperäisestä 24. helmikuuta 2021. (määrätön)
4. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 8 OMIM 191740
5. ↑ 1 2 3 4 5 OMIM 143500
6. ↑ Beutler E. , Gelbart T. , Demina A. UDP-glukuronosyylitransferaasi 1:n (UGT1A1) promoottorin rotuvaihtelu: tasapainoinen polymorfismi bilirubiinin aineenvaihdunnan säätelyyn? (englanti)  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United of America  : Journal. - 1998. - Heinäkuu ( osa 95 , nro 14 ). - P. 8170-8174 . - doi : 10.1073/pnas.95.14.8170 . — PMID 9653159 .
7. ↑ Tukey RH , Strassburg CP , Mackenzie PI Ihmisen UDP-glukuronosyylitransferaasien ja irinotekaanitoksisuuden  farmakogenomiikka //  Mol Pharmacol : päiväkirja. - 2002. - syyskuu ( osa 62 , nro 3 ) . - s. 446-450 . - doi : 10.1124/mol.62.3.446 . — PMID 12181419 .
8. ↑ 1 2 Barbarino JM , Haidar CE , Klein TE , Altman RB PharmGKB yhteenveto: erittäin tärkeä farmakogeenitieto UGT1A1:lle  //  Pharmacogenet Genomics : Journal. - 2014. - Maaliskuu ( osa 24 , nro 3 ). - s. 177-183 . - doi : 10.1097/FPC.0000000000000024 . — PMID 24492252 .
9. ↑ AlFadhli S. , Al-Jafer H. , Hadi M. , Al-Mutairi M. , Nizam R. UGT1A1-promoottoripolymorfismin vaikutus hyperbilirubinemian ja kolelitiaasin kehittymiseen hemoglobinopatiapotilailla. (englanniksi)  // PLOS ONE  : päiväkirja. - 2013. - lokakuu ( osa 8 , nro 10 ). — P.e77681 . - doi : 10.1371/journal.pone.0077681 . — PMID 24204915 .
10. ↑ OMIM 218800
11. ↑ OMIM 606785
12. ↑ OMIM 237900
13. ↑ 1 2 3 Marsh S. , Hoskins JM . Irinotecan pharmacogenomics. (neopr.)  // Farmakogenomiikka. - 2010. - Heinäkuu ( osa 11 , nro 7 ). - S. 1003-1010 . - doi : 10.2217/s.10.95 . — PMID 20602618 .
14. ↑ 1 2 3 Barbarino JM , Haidar CE , Klein TE , Altman RB PharmGKB yhteenveto: erittäin tärkeä farmakogeenitieto UGT1A1:lle. (englanniksi)  // Farmakogenetiikka ja genomiikka: lehti. - 2014. - Maaliskuu ( osa 24 , nro 3 ). - s. 177-183 . - doi : 10.1097/fpc.0000000000000024 . — PMID 24492252 .

Kirjallisuus

• Tukey RH , Strassburg CP Ihmisen UDP-glukuronosyylitransferaasit: aineenvaihdunta, ilmentyminen ja sairaus. (englanniksi)  // Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol.  : päiväkirja. - 2000. - Voi. 40 . - s. 581-616 . - doi : 10.1146/annurev.pharmtox.40.1.581 . — PMID 10836148 .
• Kadakol A. ,  Ghosh SS , Sappal BS , Sharma G. , Chowdhury JR , Chowdhury NR (englanniksi)  // Hum. Mutat. : päiväkirja. - 2000. - Voi. 16 , ei. 4 . - s. 297-306 . - doi : 10.1002/1098-1004(200010)16:4<297::AID-HUMU2>3.0.CO;2-Z . — PMID 11013440 .
• King CD , Rios GR , Green MD , Tephly TR UDP-glukuronosyylitransferaasit. (englanniksi)  // Curr. huumeiden metab. : päiväkirja. - 2001. - Voi. 1 , ei. 2 . - s. 143-161 . - doi : 10.2174/1389200003339171 . — PMID 11465080 .
• Bosma PJ Perinnölliset bilirubiiniaineenvaihdunnan häiriöt. (neopr.)  // J. Hepatol .. - 2003. - T. 38 , nro 1 . - S. 107-117 . - doi : 10.1016/S0168-8278(02)00359-8 . — PMID 12480568 .
• Innocenti F. , Ratain MJ Irinotekaanihoito syöpäpotilailla, joilla on UGT1A1-polymorfismeja. (englanti)  // Oncology (Williston Park, NY): lehti. - 2003. - Voi. 17 , ei. 5 Supple 5 . - s. 52-5 . — PMID 12800608 .
• Lee W. , Lockhart AC , Kim RB , Rothenberg ML Syövän farmakogenomiikka: tehokkaat työkalut syövän kemoterapiassa ja lääkekehityksessä. (englanniksi)  // Onkologi: päiväkirja. - 2005. - Voi. 10 , ei. 2 . - s. 104-111 . - doi : 10.1634/teonkologi.10-2-104 . — PMID 15709212 .
• Navarro SL , Peterson S. , Chen C. , Makar KW , Schwarz Y. , King IB , Li SS , Li L. , Kestin M. , Lampe JW Ristikukkaisten vihannesten ruokinta muuttaa UGT1A1-aktiivisuutta: ruokavaliosta ja genotyypistä riippuvaisia ​​muutoksia seerumin bilirubiinissa kontrolloidussa kokeessa. (englanniksi)  // Cancer Prev. Res. : päiväkirja. - 2009. - Vol. 2 , ei. 4 . - s. 345-352 . - doi : 10.1158/1940-6207.CAPR-08-0178 . — PMID 19336732 .
• Barbarino JM , Haidar CE , Klein TE , Altman RB PharmGKB yhteenveto: erittäin tärkeä farmakogeenitieto UGT1A1:lle  //  Pharmacogenet Genomics: Journal. - 2014. - Maaliskuu ( osa 24 , nro 3 ). - s. 177-183 . - doi : 10.1097/FPC.0000000000000024 . — PMID 24492252 .

Ulkoiset linkit

• MeSH UGT1A1+proteiini,+ihminen
• UGT-nimikkeistön kotisivu
• PharmGKB-sivu kohteelle UGT1A1 \