Kabotegraviiri

kabotegraviiri
Kemiallinen yhdiste
IUPAC N -((2,4-difluorifenyyli)metyyli)-6-hydroksi-3-metyyli-5,7-diokso-2,3,5,7,11,11a-heksahydro(1,3)oksatsolo(3,2) -a)pyrido(1,2-d)pyratsiini-8-karboksamidi
Bruttokaava C19H17F2N3O5 _ _ _ _ _ _ _ _ _
CAS 1051375-10-0
PubChem 54713659
huumepankki DB11751
Yhdiste
Luokitus
ATX J05AJ04
Farmakokinetiikka
Plasman proteiineihin sitoutuminen >99 %
Aineenvaihdunta UGT1A1
Puolikas elämä tabletit: 41 tuntia
injektio: 5,6–11,5 viikkoa
Erittyminen 47 % ulosteessa, 27 % virtsassa
Antomenetelmät
Suun kautta , lihaksensisäinen injektio

Cabotegravir (tuotenimi Vocabria ) on lääke , jota käytetään HIV:n/aidsin hoitoon aikuisilla. Sitä on saatavana tablettimuodossa ja lihaksensisäisenä injektiona sekä injektoitavana yhdistelmänä rilpiviriinin kanssa tuotenimellä Cabenuva. Injektiomuotoja käytetään kerran kuukaudessa tai kerran kahdessa kuukaudessa [1] [2] .

Se on integraasi-inhibiittori, jonka karbamoyylipyridonirakenne on samanlainen kuin dolutegraviirin [3] .

Lääketieteellinen käyttö

Kabotegraviiri yhdessä rilpiviriinin kanssa on tarkoitettu HIV-1:n hoitoon aikuisilla. Tabletteja käytetään potilaan hoidon sietokyvyn testaamiseen ennen injektiohoidon aloittamista [4] [5] . Nämä kaksi lääkettä ovat ensimmäisiä pitkävaikutteisia antiretroviraalisia lääkkeitä pitkävaikutteisten injektioiden muodossa. Tämä tarkoittaa, että päivittäisten pillereiden sijaan ihmiset saavat lihaksensisäisiä injektioita kuukausittain tai kahden kuukauden välein [4] .

Vasta-aiheet ja yhteisvaikutukset

Kabotegraviiria ei saa yhdistää seuraavien lääkkeiden kanssa: rifampisiini , rifapentiini , karbamatsepiini , okskarbatsepiini , fenytoiini tai fenobarbitaali , jotka indusoivat UGT1A1 -entsyymiä . Nämä lääkkeet vähentävät merkittävästi kabotegraviirin pitoisuutta kehossa ja voivat siten heikentää sen tehokkuutta [2] . Lisäksi ne indusoivat CYP3A4 -entsyymiä , mikä johtaa rilpiviriinin pitoisuuden laskuun kehossa [6] .

Sivuvaikutukset

Injektoitavan yhdistelmähoidon ja rilpiviriinin yleisimmät sivuvaikutukset ovat pistoskohdan reaktiot (84 %:lla potilaista), kuten kipu ja turvotus sekä päänsärky (jopa 12 %) ja kuume tai kuuman tunne (10 %:lla potilaista). ). Tableteilla päänsärkyä ja kuumuuden tunnetta havaittiin jonkin verran harvemmin. Harvempia sivuvaikutuksia (alle 10 %) molemmilla lääkkeillä ovat masennushäiriöt , unettomuus ja ihottuma [2] .

Farmakologia

Toimintamekanismi

Kabotegraviiri on integraasiketjun siirron estäjä. Tämä tarkoittaa, että se estää HI-viruksen integraasientsyymin toimintaa ja estää siten sen genomia integroitumasta ihmissolujen DNA :han. Koska tämä on välttämätön vaihe viruksen lisääntymiselle , sen on vaikea levitä edelleen [2] .

Farmakokinetiikka

Suun kautta annettuna kabotegraviiri saavuttaa korkeimmat plasmapitoisuutensa kolmen tunnin kuluttua. Lääkkeen ottaminen ruoan kanssa lisää hieman sen pitoisuutta veressä, mutta tällä ei ole kliinistä merkitystä. Lihakseen injektion jälkeen kabotegraviiri imeytyy hitaasti verenkiertoon ja saavuttaa huipputason plasmassa noin seitsemän päivän kuluttua [2] .

Yli 99 % aineesta sitoutuu plasman proteiineihin . Lääke inaktivoituu elimistössä glukuronidaatiolla, pääasiassa UGT1A1:n ja paljon vähemmässä määrin UGT1A9:n vaikutuksesta. Kuitenkin yli 90 % kiertävästä aineesta on muuttumatonta kabotegraviiria. Biologinen puoliintumisaika on 41 tuntia tableteilla ja 5,6-11,5 viikkoa injektioilla [2] .

Erittymistä tutkitaan vain suun kautta annettaessa : suurin osa lääkkeestä erittyy ulosteeseen muuttumattomana (47 %). Ei tiedetä, kuinka paljon tästä tulee sapesta ja kuinka paljon se ei imeydy aluksi (itse asiassa sappi sisältää glukuronidia, mutta se voi hajota uudelleen suolen ontelossa, jolloin saadaan alkuperäinen aine, jota havaitaan ulosteessa ). Pienemmässä määrin se erittyy virtsaan (27 %), lähes yksinomaan glukuronidina [2] .

Farmakogenomiikka

Heikoilla UGT1A1:n metaboloijilla kabotegraviirin pitoisuus elimistössä nousee 1,3–1,5-kertaiseksi. Tätä ei pidetä kliinisesti merkittävänä [2] .

Kemia

Kabotegraviiri on valkoinen tai lähes valkoinen kiteinen jauhe, joka on käytännössä liukenematon vesiliuoksiin pH: ssa 9 ja liukenee hieman korkeammassa pH:ssa 10. Kabotegraviiri on lievästi hapan, ja sen pKa on 7,7 enolihapolla ja 1,1 (laskettu) karboksamidilla . Molekyylissä on kaksi epäsymmetristä hiiliatomia; lääkkeessä on vain yksi neljästä mahdollisesta konfiguraatiosta [8] .

Sanamuoto

Tutkimuksissa aine on pakattu nanopartikkeleihin (GSK744LAP), joiden biologinen puoliintumisaika on 21–50 päivää kerta-annoksen jälkeen. Markkinoitava injektiovalmiste saavuttaa pitkän puoliintumisaikansa ei nanohiukkasilla, vaan kabotegraviirivapaalla happosuspensiolla . Tabletit sisältävät kabotegraviirinatriumia [ 8] .

Historia

Kabotegraviiria on tutkittu HPTN 083- ja HPTN 084 [9] [10] kliinisissä tutkimuksissa . Vuonna 2020 Euroopan lääkeviraston (EMA) ihmisille tarkoitettuja lääkkeitä käsittelevä komitea (CHMP) antoi myönteisen lausunnon, jossa suositeltiin, että Vocabrialle myönnettäisiin myyntilupa HIV-1-infektion hoitoon yhdessä rilpiviriini-injektion kanssa [ 11] EMA suositteli myös myyntiluvan myöntämistä rilpiviriinin ja kabotegraviirin injektioille, joita käytetään yhdessä HIV-1-infektion hoitoon. [12] . EMA on myös suositellut myyntilupaa rilpiviriinin ja kabotegraviirin injektioiden yhteiskäytölle HIV-1-infektion hoitoon [4] .

Yhteiskunta ja kulttuuri

Nimet

Kabotegraviiri on Yhdysvaltain nimi (USAN) [13] ja kansainvälinen ei-salainen nimi (INN) [14] .

Tutkimus

Altistumista edeltävä profylaksi

Vuonna 2020 julkaistiin joitain tutkimuksia, jotka osoittivat injektoitavan kabotegraviirin käytön menestyksen pitkäaikaiseen altistumista edeltävään ennaltaehkäisyyn (PrEP) tehokkaammin kuin emtrisitabiini/tenofoviiri -yhdistelmä , jota tällä hetkellä käytetään laajalti PrEP:hen [15] [16] .

Muistiinpanot

  1. ↑ "FDA hyväksyy ensimmäisen pidennetyn vapautumisen, ruiskeena käytettävän lääkeohjelman aikuisille, joilla on HIV". . Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkevirasto (FDA) (lehdistötiedote) (21. tammikuuta 2021). Haettu 10. huhtikuuta 2021. Arkistoitu alkuperäisestä 21. tammikuuta 2021.
  2. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 8 "Vocabria: EPAR – Tuotetiedot" (PDF) . Euroopan lääkevirasto. Haettu 10. huhtikuuta 2021. Arkistoitu alkuperäisestä 10. huhtikuuta 2021.
  3. ↑ Borrell, Brendan, 2014 .
  4. ↑ 1 2 3 "Ensimmäinen pitkävaikutteinen injektoitava antiretroviraalinen hoito HIV:lle suositeltu hyväksyntä" (Lehdistötiedote) . Euroopan lääkevirasto (EMA) (16. lokakuuta 2020). Haettu 10. huhtikuuta 2021. Arkistoitu alkuperäisestä 17. lokakuuta 2020.
  5. ↑ Vocabria FDA Professional Drug Information . Haettu 10. huhtikuuta 2021. Arkistoitu alkuperäisestä 10. huhtikuuta 2021.
  6. ↑ Rilpivirine Monograph Arkistoitu 10. huhtikuuta 2021 Wayback Machinessa . 10.4.2021.
  7. ↑ Patel, Mitesh; Eberl, H. Christian; Wolf, Andrea; Pierre, Esaie; Polly, Joseph W.; Zamek-Gliszczynski, Maciej J. (2019). " Kabotegraviirin ja glukuronidin jakautumisen mekaaninen perusta ihmisillä ". Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics . 370(2): 269–277. doi : 10.1124/jpet.119.258384 Arkistoitu 10. huhtikuuta 2021 Wayback Machinessa . PMID 31175220 Arkistoitu 10. huhtikuuta 2021 Wayback Machinessa . S2CID 182950312 Arkistoitu 10. huhtikuuta 2021 Wayback Machinessa .
  8. ↑ 1 2 "Vocabria: EPAR - Julkinen arviointiraportti" (PDF) . Euroopan lääkevirasto (15.10.2020). Haettu 10. huhtikuuta 2021. Arkistoitu alkuperäisestä 10. huhtikuuta 2021.
  9. ↑ "HPTN083 - Ennaltaehkäisy nyt" . HIV Prevention Trials Network (7.7.2020). Haettu 10. huhtikuuta 2021. Arkistoitu alkuperäisestä 27. heinäkuuta 2018.
  10. ↑ "HPTN084 - Ennaltaehkäisy nyt" . HIV Prevention Trials Network (9.11.2020). Haettu 10. huhtikuuta 2021. Arkistoitu alkuperäisestä 27. heinäkuuta 2018.
  11. ↑ Vocabria: Odottaa EY:n päätöstä . Euroopan lääkevirasto (EMA) (16. lokakuuta 2020). Haettu 16. lokakuuta 2020. Arkistoitu alkuperäisestä 1. tammikuuta 2021. Teksti kopioitu tästä lähteestä © Euroopan lääkevirasto. Jäljentäminen on sallittua, kunhan lähde mainitaan.
  12. ↑ Euroopan lääkevirasto (EMA) (16.10.2020). Ensimmäinen pitkävaikutteinen injektoitava antiretroviraalinen hoito HIV:lle suositteli hyväksyntää . Lehdistötiedote . Arkistoitu alkuperäisestä 17. lokakuuta 2020. Haettu 2021-04-10 .
  13. ↑ Hyväksytty USANS . American Medical Association . Haettu: 19. syyskuuta 2014.
  14. ↑ Maailman terveysjärjestö (2015). "Lääkeaineiden kansainväliset yleisnimet (INN): suositeltava INN: luettelo 73". WHO:n lääketiedot . 29 (1): 70–1. HDL : 10665/331088 .
  15. ↑ Ryan, Benjamin . Injektoitava PrEP on jopa tehokkaampi kuin Daily Truvada , Poz  (7. heinäkuuta 2020). Arkistoitu alkuperäisestä 13. kesäkuuta 2021. Haettu 9.11.2020.
  16. ↑ Ryan, Benjamin . Naisille ruiskeena annettava kabotegraviiri on tehokkaampi kuin Truvada, kuten PrEP , Poz  (9. marraskuuta 2020). Arkistoitu 8. toukokuuta 2021. Haettu 9.11.2020.


Kirjallisuus