Bentsyylipenisilliini

Bentsyylipenisilliini ( penisilliini G (PCN G) tai yksinkertaisesti penisilliini (PCN) ) on 6-aminopenisillaanihapon N-fenyyliasetamidi. Antibiootti , joka saadaan penicillium - sienestä ( lat.  Penicillium -suvun sienet : lat.  Penicillium chrysogenum , lat.  Penicillium notatum ja muut). Elämän aikana nämä sienet syntetisoivat erilaisia ​​penisilliinin muotoja: yhtä farmakologisesti aktiivisimmista bentsyylipenisilliinistä ja muun tyyppisistä penisilliineistä, jotka eroavat ensimmäisistä siinä, että ne sisältävät muita radikaaleja bentsyyliryhmän sijasta. Siten molekyylirakenteen mukaan penisilliini on happo , josta saadaan erilaisia ​​suoloja ( natrium , kalium , novokaiini ja muut) [1] . Penisilliiniantibioottien perheeseen kuuluvat bentsyylipenisilliini (penisilliini G), fenoksimetyylipenisilliini (penisilliini V) ja muut [2] [3] .

Penisilliiniantibiooteilla on suuri historiallinen merkitys, sillä ne ovat ensimmäisiä tehokkaita lääkkeitä monia vakavia sairauksia ja erityisesti kuppaa sekä stafylokokkien ja streptokokkien aiheuttamia infektioita vastaan . Penisilliinejä on tutkittu hyvin, mutta monet bakteerit ovat nyt tulleet vastustuskykyisiksi β-laktaamiantibiooteille . Vaikka esimerkiksi vaalea treponema ei ole saavuttanut riittävää vastustuskykyä penisilliineille.

Kuten muut β-laktaamit, penisilliinit eivät vain estä bakteerisolujen, mukaan lukien sinilevien , lisääntymistä, vaan myös sammalkloroplastien jakautumista . Mutta ne eivät vaikuta plastidien jakautumiseen korkeammissa vaskulaarisissa kasveissa [4] , koska jälkimmäisillä ei ole penisilliinin kohdetta - peptidoglykaanin soluseinää.

Historiallista tietoa

Monet muinaiset kulttuurit, mukaan lukien muinaiset egyptiläiset ja kreikkalaiset, käyttivät hometta ja joitain kasveja infektioiden hoitoon. Esimerkiksi muinaisessa Egyptissä , Kiinassa ja Intiassa homeista leipää käytettiin desinfiointiin levittämällä sitä haavoihin ja haavaumiin. Muinaisten tiedemiesten ja filosofien kirjoituksista löytyy mainintoja homeen käytöstä lääkinnällisiin tarkoituksiin. Vuonna 1963 etnobotanisti Enrique Oblitas Poblete kuvaili homeen käyttöä intiaanien lääketieteilijöissä 1400- ja 1500-luvuilla.

Penisilliini - ensimmäinen antibiootti  - saatiin mikro-organismien jätetuotteista.

1870-luvun alussa hometta tutkivat samanaikaisesti lääkärit Aleksei Gerasimovitš Polotebnov ja Vjatšeslav Avksentevitš Manassein , jotka tutkittuaan Penicillium glaucum -sientä kuvasivat yksityiskohtaisesti vihreän homeen tärkeimmät, erityisesti bakteriostaattiset ominaisuudet [5] . Polotebnov, saatuaan selville homeen terapeuttisen vaikutuksen märkiviin haavoihin ja haavaumiin, [6] suositteli homeen käyttöä ihosairauksien hoitoon. Hänen teoksensa The Pathological Significance of Green Mold julkaistiin vuonna 1873. Mutta ajatus ei tuolloin saanut sen enempää käytännön sovellusta.

Vuonna 1896 italialainen lääkäri ja mikrobiologi Bartomeleo Gosio eristi Penicillium sp. mykofenolihappo, joka oli aktiivinen pernaruttoa vastaan. Penisilliinin löysi vuonna 1897 ranskalainen sotilaslääkäri Ernest Duchen . Hän huomasi, että arabisulhaset käyttivät satuloista hometta hevosten selässä olevien haavojen hoitoon. Työskentely Penicillium -suvun sienten kanssa Duchene testasi hometta marsuilla ja havaitsi sen tuhoavan vaikutuksen lavantautibacilluksiin. Mutta hänen työnsä ei herättänyt tiedeyhteisön huomiota.

Vuonna 1904 venäläinen tiedemies M. G. Tartakovsky ilmoitti, että vihreän homeen erittämä aine estää kanakoleran aiheuttajan kehittymistä.

Vuonna 1913 amerikkalaiset tutkijat Carl Alsberg ja Otis Fisher Black saivat Penicillium puberulumista myrkyllisen aineen, jolla oli antimikrobisia ominaisuuksia (vuonna 1936, kun sen kemiallinen rakenne määritettiin, kävi ilmi, että se oli penisillihappoa) [7] .

Alexander Fleming eristi penisilliiniä vuonna 1928 Penicillium notatum -sienilajin kannasta sattumanvaraisen löydön perusteella: homeitiöiden pääsy bakteeriviljelmään ulkoisesta ympäristöstä vaikutti bakteereja tappavasti bakteeriviljelmään [8] [ 9] .

Huolimatta siitä, että Flemingin artikkeli penisilliinistä julkaistiin jo vuonna 1929, se vastaanotettiin aluksi ilman innostusta, koska sen kemiallista eristämistä ja tuotantoa varten ei ollut menetelmiä.

Teollisuustuotanto

Vuonna 1942 lähes puolet Amerikan koko penisilliinitarjonnasta [10]  - yksi ruokalusikallinen [11]  - käytettiin vain yhden potilaan, Anna Millerin, hoitoon. Yhdysvaltain varasto kesäkuussa 1942 riitti kymmenen potilaan hoitoon [12] . Kuitenkin jo kesäkuussa 1944 Normandiaan laskeutuneille liittoutuneiden joukoille annettiin 2 miljoonaa annosta penisilliiniä.

Vuosina 1940-1941 australialainen bakteriologi Howard W. Flory ja biokemistit Ernst Chain ja Norman Heatley työskentelivät penisilliinin eristämisen parissa ja kehittivät sen teollisen tuotannon teknologiaa ensin Englannissa ja sitten Yhdysvalloissa . He myös käyttivät ensimmäisen kerran penisilliiniä bakteeri-infektioiden hoitoon vuonna 1941. Vuonna 1945 Fleming, Flory ja Chain saivat Nobelin fysiologian tai lääketieteen palkinnon "heidän penisilliinin löytämisestä ja sen parantavista vaikutuksista erilaisiin tartuntatauteihin".

Neuvostoliitossa ensimmäiset penisilliininäytteet saivat vuonna 1942 mikrobiologit Z. V. Ermolyeva ja T. I. Balezina . Zinaida Vissarionovna Ermolyeva osallistui aktiivisesti penisilliinin teollisen tuotannon järjestämiseen. Hänen luomansa penisilliini-crustosiini VIEM -lääke saatiin Penicillium crustosum -lajin sienikannasta .

Penisilliinit ovat pitkään olleet tärkeimmät antibiootit, joita käytetään laajalti kliinisessä käytännössä kaikissa teknisesti edistyneissä maissa [13] . Sitten farmakologian kehittyessä eristettiin ja syntetisoitiin muiden ryhmien antibiootteja ( tetrasykliinit , aminoglykosidit , makrolidit , kefalosporiinit , fluorokinolonit , gramicidiinit ja muut). Huolimatta nykyaikaisten lääkemarkkinoiden laajasta valikoimasta antibioottiryhmiä ja monien patogeenisten bakteerien penisilliiniresistenssin kehittymisestä , penisilliineillä on kuitenkin edelleen arvokas paikka tartuntatautien hoidossa , koska pääasiallinen käyttöaihe yhden tai toisen antibiootin määräämiselle on Tällä hetkellä herkkyys sille.patogeenisen mikroflooran toiminta (määritetty laboratoriossa) sekä antibiootin käytöstä aiheutuvien sivuvaikutusten vähimmäismäärä [1] .

Farmakologinen vaikutus

Bentsyylipenisilliini on biosynteettiseen penisilliiniryhmään kuuluva antibiootti. Sillä on bakterisidinen vaikutus, koska se estää mikro-organismien soluseinän synteesiä entsymaattisesti .

Aktiivinen vastaan:

• Gram-positiiviset bakteerit : Staphylococcus spp., Streptococcus spp. (mukaan lukien Streptococcus pneumoniae ), Corynebacterium diphtheriae , Bacillus anthracis ;
• Gram-negatiiviset bakteerit :
• Neisseria gonorrhoeae , Neisseria meningitidis ;
• anaerobisia itiöitä muodostavat sauvat;
• Actinomyces spp., Spirochaetaceae .

Bentsyylipenisilliinin novokaiinisuolan kalium- ja natriumsuoloihin verrattuna on ominaista pidempi vaikutusaika, mikä johtuu alhaisesta liukoisuudesta ja varaston muodostumisesta injektiokohtaan.

Vastusmekanismi

Päämekanismi bakteerien vastustuskyvyn kehittymiselle on beetalaktamaasientsyymien tuotanto , jotka tuhoavat näiden lääkkeiden beetalaktaamirenkaan . Tämä mekanismi on yksi johtavista kliinisesti merkittävien patogeenien kuten Staphylococcus aureus , Haemophilus influenzae , Moraxella catarrhalis , Escherichia coli , Klebsiella pneumoniae , Bacteroides fragilis [14] . Sen voittamiseksi on saatu yhdisteitä, jotka inaktivoivat beetalaktamaaseja . Beetalaktamaasin estäjien ( klavulaanihappo , sulbaktaami , tatsobaktaami ) lisääminen ampisilliiniin , amoksisilliiniin , tikarsilliiniin tai piperasilliiniin tekee niistä aktiivisia monenlaisia ​​beetalaktamaasia muodostavia bakteereja vastaan ​​[15] .

Farmakokinetiikka

Lihaksensisäisen injektion jälkeen se imeytyy nopeasti pistoskohdasta verenkiertoon ja jakautuu laajalti kehon biologisiin nesteisiin ja kudoksiin , mutta se tunkeutuu aivo-selkäydinnesteeseen pieninä määrinä. Bentsyylipenisilliini läpäisee istukan esteen hyvin. Vaikka normaaleissa olosuhteissa, sen jälkeen, kun bentsyylipenisilliiniä on käytetty aivo-selkäydinnesteessä, sitä havaitaan merkityksettömänä määränä, kuitenkin aivokalvon tulehduksen taustalla veri-aivoesteen lisääntyneen läpäisevyyden taustalla, antibiootin pitoisuus aivo-selkäydinnesteessä. aivo-selkäydinneste lisääntyy. T½  - 30 min. Erittyy virtsan mukana . Lihaksensisäisen injektion jälkeen maksimipitoisuus veressä havaitaan 30-60 minuutin kuluttua, ja 3-4 tunnin kuluttua yksittäisestä lihakseen tai ihon alle annetusta injektiosta verestä löytyy vain pieniä määriä antibioottipitoisuutta. Bentsyylipenisilliinin pitoisuus ja verenkierron kesto veressä riippuvat annetun annoksen koosta. Kuitenkin riittävän korkean pitoisuuden ylläpitämiseksi, joka tarvitaan terapeuttisen vaikutuksen saavuttamiseksi, on tarpeen toistaa bentsyylipenisilliini-injektiot 3-4 tunnin välein. On pidettävä mielessä, että suun kautta otettuna antibiootti imeytyy huonosti, mahaneste ja suoliston mikroflooran tuottamat beetalaktamaasit tuhoavat osittain , ja laskimoon annettuna bentsyylipenisilliinin pitoisuus laskee nopeasti [1] .

Käyttöaiheet

Bentsyylipenisilliinille herkkien mikro-organismien aiheuttamien sairauksien hoito : croupous ja fokaalinen keuhkokuume, keuhkopussin empyeema , sepsis , septikemia , pyemia , akuutti ja subakuutti septinen endokardiitti , aivokalvontulehdus , akuutti ja krooninen osteomyeliitti , virtsa- ja sappitieinfektiot , pursua iho, pehmytkudokset ja limakalvot, erysipelas , kurkkumätä , tulirokko , pernarutto , aktinomykoosi , pyo-inflammatoristen sairauksien hoito synnytys- ja gynekologisessa käytännössä, ENT-taudit, silmätaudit, tippuri , blennorrea , kuppa .

Sivuvaikutus

Ruoansulatuskanavasta: ripuli , pahoinvointi , oksentelu .

Kemoterapeuttisen vaikutuksen aiheuttamat vaikutukset: emättimen kandidiaasi , suun kandidiaasi.

Keskushermoston puolelta: käytettäessä bentsyylipenisilliiniä suurina annoksina, erityisesti endolumbar-annon yhteydessä, voi kehittyä neurotoksisia reaktioita: pahoinvointi, oksentelu, lisääntynyt refleksiherkkyys, meningismin oireet, kouristukset, kooma.

Allergiset reaktiot: kuume, nokkosihottuma , ihottuma , ihottuma limakalvoilla, nivelkipu, eosinofilia , angioedeema . On kuvattu anafylaktisia sokkitapauksia , jotka ovat johtaneet kuolemaan. Tässä tapauksessa epinefriinin välitöntä suonensisäistä antoa tarvitaan.

Vasta-aiheet

Yliherkkyys bentsyylipenisilliinille ja muille penisilliinien ja kefalosporiinien ryhmän lääkkeille. Endolambaalinen anto on vasta-aiheinen potilailla, jotka kärsivät epilepsiasta .

Raskaus ja imetys

Käyttö raskauden aikana on mahdollista vain, jos odotettu hyöty on suurempi kuin sivuvaikutusten riski. Tarvittaessa imetyksen aikana käytön tulee päättää, lopetetaanko imetys ( potilaan maito erittyy niin, että imetys ei lopu). Syynä tähän kaikkeen on se, että penisilliini tunkeutuu hyvin maitorauhasten kautta äidinmaitoon ja istukan kautta sikiöön, mikä voi aiheuttaa kielteisiä seurauksia jälkimmäiselle - lapsilla penisilliini voi aiheuttaa vakavia allergisia reaktioita jo ensimmäisen kerran käytettynä.

Erikoisohjeet

Käytä varoen potilailla, joilla on heikentynyt munuaisten toiminta , sydämen vajaatoiminta , taipumus allergisiin reaktioihin (erityisesti lääkeallergioihin), yliherkkyys kefalosporiineille (ristiallergian kehittymisen mahdollisuuden vuoksi). Jos vaikutusta ei havaita 3-5 päivän kuluttua käytön aloittamisesta, sinun tulee vaihtaa muihin antibiootteihin tai yhdistelmähoitoon. Sienisuperinfektion kehittymisen yhteydessä on suositeltavaa määrätä sienilääkkeitä bentsyylipenisilliinihoidossa. On pidettävä mielessä, että bentsyylipenisilliinin käyttö subterapeuttisina annoksina tai hoidon varhainen lopettaminen johtaa usein vastustuskykyisten patogeenikantojen syntymiseen. Bentsyylipenisilliini injektiojauheen muodossa sisältyy elintärkeiden ja välttämättömien lääkkeiden luetteloon .

Bentsyylipenisilliinille epäherkkien mikro-organismien (mukaan lukien influenssavirukset , joita bakteeri-infektio ei komplisoi) aiheuttamien tartuntatautien tapauksessa bentsyylipenisilliinin kliininen käyttö on järjetöntä ja antibioottihoidon sivuvaikutusten mahdollisuuden vuoksi, se ei ole täysin turvallista [1] .

Synonyymit sanalle bentsyylipenisilliin

Angisilliini, kapisilliini, silipeeni, Conspen, Cosmopen, Cracillin, Crystacillin, Crystapen, Deltapen, Dropcillin, Falapen, Lanacillin, Novopen, Panavlon, Pentallin, Pharmacillin, Pradupen, Rentopen, Rhinocillin, Solupen, Solvocillin ja muut, 1 Suticillin, Solvocillin ja muut, .

Lääkkeiden yhteisvaikutukset

Probenesidi vähentää bentsyylipenisilliinin tubulaarista eritystä, minkä seurauksena sen pitoisuus veriplasmassa kasvaa ja puoliintumisaika pitenee. Käytettäessä samanaikaisesti antibiootteja, joilla on bakteriostaattinen vaikutus ( tetrasykliini ), bentsyylipenisilliinin bakterisidinen vaikutus vähenee.

Haetaan

Biosynteesi

Penisilliinin biosynteesi suoritetaan kolmessa vaiheessa:

• Ensimmäisessä vaiheessa kolme aminohappoa kondensoidaan : L-α-aminoadipiinihappo, L- kysteiini ja L - valiini tripeptidiksi. [16] [17] [18] Ennen kuin se kondensoituu tripeptidiksi, aminohappo L-valiini muunnetaan D-valiiniksi. [19] [20] Tätä tripeptidiä kutsutaan nimellä δ-(L-α-aminoadipyyli)-L-kysteiini-D-valiini ( ACV ) .  Kondensaatio- ja epimerisaatioreaktioita katalysoivat entsyymit δ-(L-α-aminoadipyyli)-L-kysteiini-L-valiinisyntetaasi ( ACVS ) ja ei- ribosomaalinen peptidisyntetaasi ( NRPS ) .  
• Toinen vaihe penisilliinin biosynteesissä on lineaarisen ACV-molekyylin hapetus bisykliseksi välituotteeksi isopenisilliini N:ksi isopenisilliini N -syntetaasientsyymin ( IPNS ) avulla, joka on pcbC -geenin tuote .  [16] [17] Isopenisilliini N on erittäin heikko välituote, koska sillä ei ole antimikrobista aktiivisuutta. [19]
• Viimeisessä vaiheessa tapahtuu transaminaatio isopenisilliini N N-asyylitransferaasientsyymin toimesta, kun taas isopenisilliini N:n a-aminoadipyylisivuketju poistetaan ja korvataan fenyylietikkahapolla. Tätä reaktiota katalysoiva entsyymi on penDE -geenin tuote . [16]

Täysi synteesi

Kemisti John Sheehan Massachusetts  Institute of Technologyssa ( MIT ) vuonna 1957 suoritti penisilliinin täydellisen kemiallisen synteesin . [21] [22] [23] Sheehan aloitti penisilliinien synteesin tutkimisen vuonna 1948 ja kehitti tutkimuksensa aikana uusia menetelmiä peptidien synteesiin sekä uusia suojaryhmiä. [23] [24] Vaikka Sheehanin kehittämä synteesimenetelmä ei sovellu penisilliinien massatuotantoon, yksi synteesin välituotteista (6-aminopenisillaanihappo, englanti. 6-APA ) on penisilliinimolekyylin ydin. [23] [25] Erilaisten ryhmien lisääminen 6-APA-ytimeen on mahdollistanut penisilliinien uusien muotojen saamisen.   

Johdannaiset

Penisilliini-6-APA-molekyylin ytimen eristäminen mahdollisti uusien puolisynteettisten antibioottien saamisen, joilla on paremmat ominaisuudet kuin bentsyylipenisilliinillä (biologinen hyötyosuus, antimikrobinen spektri, stabiilius).

Ensimmäinen tärkeä saatu johdannainen oli ampisilliini , jolla oli laajempi antibakteerinen vaikutus kuin alkuperäisillä antibioottivalmisteilla. Lisätutkimukset ovat tuottaneet β-laktamaasiresistenttejä antibiootteja, mukaan lukien flukloksasilliini , dikloksasilliini ja metisilliini . Nämä antibiootit olivat tehokkaita beetalaktamaasia syntetisoivia bakteereja vastaan , mutta ne olivat tehottomia metisilliiniresistenttiä Staphylococcus aureusta ( eng.  MRSA ) vastaan, joka syntyi hieman myöhemmin.

Muistiinpanot

1. ↑ 1 2 3 4 5 M. D. Mashkovsky . Lääkkeet . Kahdessa osassa. - 12. painos, tarkistettu. ja ylimääräistä - M .: Lääketiede , 1993. - T. II. - S. 245-251. - 688 sairastuneena. Kanssa. — (Käsikirja lääkäreille). - 75 000 kappaletta.  — ISBN 5-225-02735-0 .
2. ↑ Garrod, L.P. Kolmen penisilliinin suhteellinen antibakteerinen aktiivisuus  // British Medical Journal  :  aikakauslehti. - 1960. - Voi. 1 , ei. 5172 . - s. 527-529 . - doi : 10.1136/bmj.1.5172.527 .
3. ↑ Garrod, LP Neljän penisilliinin suhteellinen antibakteerinen aktiivisuus  // British Medical Journal  :  aikakauslehti. - 1960. - Voi. 2 , ei. 5214 . - P. 1695-1696 . - doi : 10.1136/bmj.2.5214.1695 . — PMID 13703756 .
4. ↑ Kasten, Britta; Reski, Ralph. β-laktaamiantibiootit estävät kloroplastien jakautumista sammalissa (Physcomitrella patens), mutta eivät tomaatissa (Lycopersicon esculentum)  (englanniksi)  // Plant Physiology  : Journal. - American Society of Plant Biologists , 1997. - 30. maaliskuuta ( osa 150 , nro 1-2 ). - s. 137-140 . - doi : 10.1016/S0176-1617(97)80193-9 .
5. ↑ MANASSEIN Vjatšeslav Avksentevitš . Haettu 21. maaliskuuta 2022. Arkistoitu alkuperäisestä 29. lokakuuta 2020. (määrätön)
6. ↑ POLOTEBNOV Aleksei Gerasimovitš . Haettu 21. maaliskuuta 2022. Arkistoitu alkuperäisestä 27. marraskuuta 2020. (määrätön)
7. ↑ Lääketieteellinen museo ja lääketieteellinen viestintä. V:n koko venäläisen tieteellisen ja käytännön konferenssin "Venäjän lääketieteelliset museot: tila ja kehitysnäkymät" materiaalikokoelma . - Moskova, 5.-6.4.2018.
8. ↑ Alexander Fleming - Aika 100 vuosisadan ihmistä . aika . "Se oli löytö, joka muutti historian kulun. Tuon homeen aktiivinen ainesosa, jonka Fleming antoi nimeksi penisilliini, osoittautui erittäin tehokkaaksi infektioita torjuvaksi aineeksi. Kun penisilliini vihdoin tunnistettiin siitä, mikä se on - maailman tehokkain hengenpelastuslääke -, penisilliini muutti ikuisesti bakteeri-infektioiden hoitoa." Arkistoitu alkuperäisestä 16. huhtikuuta 2011. (määrätön)
9. ↑ Haven, Kendall F. Tieteen ihmeet: 50 kiehtovaa 5 minuutin  lukua . - Littleton, CO: Libraries Unlimited , 1994. - s  . 182 . — ISBN 1-56308-159-8 .
10. ↑ Madhavan G. Ajattele kuin insinööri. — M. : Mann, Ivanov i Ferber, 2016. Katso luku 4.
11. ↑ Penisilliinihistoria: Mitä tapahtui ensimmäiselle amerikkalaiselle potilaalle | aika . Haettu 28. lokakuuta 2019. Arkistoitu alkuperäisestä 13. toukokuuta 2020. (määrätön)
12. ↑ Penisilliini: Medicine's Wartime Wonder Drug ja sen tuotanto Peoriassa, Illinoisissa . Haettu 28. lokakuuta 2019. Arkistoitu alkuperäisestä 7. lokakuuta 2018. (määrätön)
13. ↑ James, PharmD, Christopher W.; Cheryle Gurk-Turner, RPh. Beetalaktaamiantibioottien ristireaktiivisuus  (englanniksi)  // Baylor University Medical Center Proceedings. - Dallas, Texas: Baylor University Medical Center, 2001. - tammikuu ( osa 14 , nro 1 ). - s. 106-107 . — PMID 16369597 .
14. ↑ Clavulanic Acid: Familiar and Previously Unknown Properties Arkistoitu 31. elokuuta 2010 Wayback Machinessa , Abstract perustuu Finlay J. Katsaus klavulanaatin antimikrobisesta aktiivisuudesta  //  Journal of Antimicrobial Chemotherapy. - 2003. - 12. kesäkuuta ( nide 52 , nro 1 ). - s. 18-23 . — ISSN 1460-2091 . - doi : 10.1093/jac/dkg286 . — PMID 12775671 .
15. ↑ Beetalaktamaasin estäjät . Käyttöpäivä: 25. tammikuuta 2012. Arkistoitu alkuperäisestä 17. lokakuuta 2011. (määrätön)
16. ↑ 1 2 3 Al-Abdallah, Q., Brakhage, AA, Gehrke, A., Plattner, H., Sprote, P., Tuncher, A. Penisilliinin biosynteesin säätely rihmasienissä // Molecular Biotechnolgy of Fungal beeta-Lactam Antibiootit ja niihin liittyvät peptidisyntetaasit  (englanniksi) / Brakhage AA. - 2004. - s. 45-90. — ISBN 3-540-22032-1 . - doi : 10.1007/b99257 .
17. ↑ 1 2 Brakhage, AA β-laktaamibiosynteesin molekyylisäätely rihmasienissä  //  Mikrobiologian ja molekyylibiologian arvostelut : päiväkirja. — American Society for Microbiology, 1998. - Voi. 62 , nro. 3 . - s. 547-585 . — PMID 9729600 .
18. ↑ Baldwin, JE, Byford, MF, Clifton, I., Hajdu, J., Hensgens, C., Roach, P., Schofield, CJ Proteins of the Penicillin Biosynthesis Pathway  (neopr.)  // Curr Opin Struct Biol.. - 1997. - Nro 7 . - S. 857-864 .
19. ↑ 1 2 Fernandez, FJ, Fierro, F., Gutierrez, S., Kosalkova, K . Marcos, AT, Martin, JF, Velasco, J. Geenien ilmentäminen ja entsyymien käsittely penisilliinien ja kefalosporien biosynteesiä varten  (englanniksi)  // Anton Van Lee : Journal. - 1994. - syyskuu ( osa 65 , nro 3 ) . - s. 227-243 . - doi : 10.1007/BF00871951 . — PMID 7847890 .
20. ↑ Baker, WL, Lonergan, GT "Joidenkin fluoreskamiini-amiinijohdannaisten kemia, joilla on merkitystä bentsyylipenisilliinin biosynteesille fermentaatiolla". J Chem Technol Biot. 2002, 77, s. 1283-1288.
21. ↑ Sheehan, John C.; Henery-Logan, Kenneth R. Penisilliinin kokonaissynteesi V  //  Journal of the American Chemical Society : päiväkirja. - 1957. - 5. maaliskuuta ( osa 79 , nro 5 ). - s. 1262-1263 . - doi : 10.1021/ja01562a063 .
22. ↑ Sheehan, John C.; Henery-Logan, Kenneth R. Penisilliinin kokonaissynteesi V  //  Journal of the American Chemical Society : päiväkirja. - 1959. - 20. kesäkuuta ( nide 81 , nro 12 ). - s. 3089-3094 . - doi : 10.1021/ja01521a044 .
23. ↑ 1 2 3 E. J. Corey ; John D. Roberts. Elämäkerralliset muistelmat: John Clark Sheehan . National Academy Press. Käyttöpäivä: 28. tammikuuta 2013. Arkistoitu alkuperäisestä 28. huhtikuuta 2013. (määrätön)
24. ↑ Nicolaou, K.C.; Vourloumis, Dionisios; Winssinger, Nicholas; Baran, Phil S. Totaalisynteesin taide ja tiede 21. vuosisadan kynnyksellä**  // Angewandte Chemie International Edition  : aikakauslehti  . - 2000. - Voi. 39 , ei. 1 . - s. 44-122 . - doi : 10.1002/(SICI)1521-3773(20000103)39:1<44::AID-ANIE44>3.0.CO;2-L . — PMID 10649349 .
25. ↑ Professori John C. Sheehan kuolee 76-vuotiaana  (1. huhtikuuta 1992). Arkistoitu alkuperäisestä 30. kesäkuuta 2008. Haettu 28. tammikuuta 2013.

Linkit

• K. V. Rusanov. Penisilliinien prioriteetti: etulinjassa  // Lääketieteen ja farmasian uutisia. - 2007. - Nro 11 .
• K. V. Rusanov. Penisilliinien prioriteetti: "säiliöt" tietävät totuuden  // Lääketieteen ja farmasian uutiset. - 2007. - Nro 13 .
• penisilliinikotelo
• Penisilliinit: lääkkeiden vertailuominaisuudet

Sanakirjat ja tietosanakirjat	Britannica (verkossa)