Vortioksetiini

Vortioksetiini
Kemiallinen yhdiste
IUPAC 1-[2-(2,4-dimetyylifenyylisulfanyyli)fenyyli]piperatsiini
Bruttokaava C18H22N2S _ _ _ _ _ _
Moolimassa 298,45 g/mol (379,36 hydrobromidina)
CAS 508233-74-7
PubChem 9966051
huumepankki 09068
Yhdiste
Luokitus
ATX N06AX26
Farmakokinetiikka
Biosaatavissa 75 % (huippu 7-11 tunnin kohdalla)
Plasman proteiineihin sitoutuminen 98 %
Aineenvaihdunta laaja maksa , pääasiassa CYP2D6 -välitteinen hapetus =
Puolikas elämä 66 tuntia
Erittyminen 59 % virtsassa, 26 % ulosteessa
Annostusmuodot
tabletit 5 mg, 10 mg, 20 mg.
Antomenetelmät
sisällä
Muut nimet
Brintellix (Brintellix),
Trintellix (Trintellix)
 Mediatiedostot Wikimedia Commonsissa

Vortioksetiini ( Lu AA21004 , kauppanimi Brintellix, Trintellix [1] ) on epätyypillinen masennuslääke ( serotoniinin modulaattori ja stimulantti ) [2] , jonka Lundbeck on kehittänyt yhteistyössä Takedan kanssa . European College of Neuropsychopharmacology (ECNP) ehdotti psykofarmakologisten aineiden luokittelua, jonka mukaan vortioksetiini kuuluu uuteen multimodaalisten masennuslääkkeiden luokkaan [3] . "Modaliteetti" tarkoittaa "luokkaa" farmakologisista kohteista, joihin farmakologinen aine vaikuttaa. Masennuslääkkeille nämä ovat kolme klassista menetelmää: monoamiinin takaisinoton esto , suora reseptoriaktiivisuus ja monoamiinin katabolian esto . Vortioksetiini estää serotoniinin takaisinottoa ja sitoutuu suoraan useisiin serotoniinireseptorin alatyyppeihin . Tämän vaikutusmekanismin oletetaan lisäävän tehokkuutta, parantavan siedettävyyttä ja nopeuttavan terapeuttisten vaikutusten alkamista. .

Vortioxetine on hyväksytty masennushäiriön hoitoon Yhdysvalloissa, Kanadassa, Euroopan unionissa, Venäjän federaatiossa ja muissa maissa.

Vortioksetiinin kliiniset ominaisuudet ovat:

Farmakologia

Farmakodynaaminen profiili in vitro

Estää serotoniinin kuljettajaa (SERT) [14] . Sillä ei ole kliinisesti merkittävää affiniteettia noradrenaliinin (NET , K i = 113 nM) ja dopamiinin (DAT , Ki > 1000 nM) kuljettajaan [ 15] .

Se on 5-HT1A-reseptorien täysi agonisti, 5 -HT1B- reseptorien osittainen agonisti (alhainen agonistitehokkuus , Emax ) ja 5 - HT1D- , 5 -HT3- ja 5-HT7- reseptorien antagonisti . 14] .

Kohde* Affiniteetti (affiniteetti) Toiminnallinen vahvuus
K i , (nM) IC50 / EC50 ( nM ) E max (%)
SERT 1.6 5.4 -
5-HT 1A viisitoista 200 96
5-HT 1B 33 120 55
5-HT 1D 54 370 -
5 -HT3 3.7 12 -
5 -HT7 19 450 -

* ihmisen isoformit

On huomattava, että nykyaikaisten käsitteiden mukaan 5-HT1A-reseptorien suorien agonistien kliininen "arvo" määräytyy suoraan niiden sisäisen aktiivisuuden (agonismin tehokkuuden) arvon perusteella. Tällaisten osittaisten 5-HT1A- agonistien , kuten buspironin ja tandospironin , melko alhainen masennuslääke ja prokognitiivinen aktiivisuus johtuu siitä, että buspironin agonistitehokkuus ( Emax ) on 30 % serotoniinin ja tandospironin 55-85 % [16] . ] [17] . Siten vain aineilla, joiden agonistiteho on lähellä (täydet ja lähes kokonaisagonistit) tai suurempi kuin serotoniinilla (superagonistit) suhteessa postsynaptisiin 5-HT1A- reseptoreihin , on suurin terapeuttinen potentiaali. Vortioksetiini on lähes täydellinen postsynaptisten 5-HT1A-reseptorien agonisti (E max = 96 %) [18] [19] .

Farmakokinetiikka ihmisillä

Absoluuttinen hyötyosuus suun kautta otettuna - 75 %

Tmax - 7-8  tuntia

T 1/2  - 57 tuntia

Kommunikaatio veren proteiinien kanssa - 99%

Metaboliitit eivät ole aktiivisia. Se metaboloituu pääasiassa sytokromi P450 -järjestelmän isoentsyymeillä: CYP2D6, samoin kuin CYP3A4 / 5, CYP2C9, CYP2C19, CYP2A6, CYP2C8 ja CYP2B6.

CYP2D6:n estäjät (esimerkiksi bupropioni) lisäävät vortioksetiinin pitoisuutta plasmassa, minkä vuoksi vortioksetiinin annoksen muuttaminen saattaa olla tarpeen. [20] [15]

Ehdotettu vaikutusmekanismi in vivo

5-HT1 -  estävät reseptorit (aiheuttavat kalvon hyperpolarisaatiota ja neuronin estoa), eli ne vähentävät toimintapotentiaalin todennäköisyyttä.

5-HT3 ja 5 -HT7 ovat  eksitatorisia reseptoreita (aiheuttavat kalvon depolarisaatiota ja lisäävät toimintapotentiaalin todennäköisyyttä).

Olennainen ero vortioksetiinin ja SSRI -lääkkeiden välillä ei ole vain nopeampi [21] ja selvempi synaptisen serotoniinin tason nousu, vaan myös katekoliamiinien (norepinefriini ja dopamiini) vapautumisen lisääntyminen aivokuoressa [22] [23] . [24] . SSRI-lääkkeet puolestaan ​​usein kääntävät katekoliamiinitasoja, aiheuttaen tai pahentaen positiivisen tunnevajeen oireita, heikentynyttä motivaatiota, kognitiivista heikkenemistä ja seksuaalista toimintahäiriötä [7] [25] [26] [27] . Yksi mekanismeista tällaisen SSRI-indusoidun neurokognitiivisen puutteen kehittymiselle voi olla serotoniinin aktivoituminen aivokuoressa inhiboivien interkalaaristen GABAergisten hermosolujen (5-HT3- ja 5-HT7- reseptorien kautta ), jotka säätelevät nousevien katekoliminergisten järjestelmien toimintaa. [14] [24] . Tässä suhteessa vortioksetiinin yhdistetty 5- HT3- ja 5-HT7- reseptoriantagonismi näyttää olevan synergistinen. Sen lisäksi, että vortioksetiini lisää kaikkien kolmen monoamiinin vapautumista, se lisää myös aivokuoren asetyylikoliinin ja histamiinin tasoja [28] .

Sen hypoteesin mukaisesti, että hermosolujen negatiivista palautejärjestelmää säätelevien reseptorien toiminnan suora modulointi voi lisätä välittäjäaineiden vapautumista [29] , yksi vortioksetiiniannos lisää kaksinkertaisen solunulkoisen serotoniinin tason hippokampuksessa verrattuna vastaavaan annokseen. (SERT-käyttöasteella mitattuna) annos SSRI-lääkkeitä [30] . Yksi tämän vaikutuksen mekanismeista liittyy 5-HT3- ja 5-HT7- reseptoriantagonismiin , koska selektiivisten 5-HT3- [ 31 ] - tai 5-HT7- reseptoriantagonistien [ 32 ] -antagonistien lisääminen SSRI-lääkkeisiin lisää lisäksi ekstrasellulaarista vaikutusta. serotoniinin taso.

Tiedetään, että 5-HT1A- autoreseptorit , jotka sijaitsevat dorsaalisen rapheytimen ( DRN ) serotonergisten hermosolujen dendriiteissä ja kappaleissa, vähentävät niiden spontaaneja purkauksia. SSRI-lääkkeiden akuutti antaminen lisää synaptisen serotoniinin tasoa DRN :ssä . Tämän seurauksena serotonergisten hermosolujen spontaanien purkausten taajuus vähenee nopeasti. Tämän paikan 5-HT 1A somatodendriittiset autoreseptorit menettävät vähitellen herkkyytensä serotoniinille (desensitoituvat) ja hermosolujen spontaanien purkausten taajuus palautuu. Serotonergisten hermosolujen spontaanien purkautumistiheys palautuu SSRI-lääkkeiden pitkittyneen annon jälkeen yli 7 päivän kuluttua [21] . Vortioksetiinin käyttöönotto myös vaimentaa ensimmäisten tuntien aikana DRN-neuronien biosähköistä aktiivisuutta, mutta sille on ominaista paljon nopeampi palautuminen alkutasolle - 24 tuntia [21] . Postsynaptiset 5-HT1A- reseptorit , jotka sijaitsevat aivokuoressa ja hippokampuksessa, eivät ole herkistymisen alaisia, ja ne ovat vastuussa terapeuttisten vaikutusten kehittymisestä koko lääkkeen annon ajan [21] .

Ilmeisesti vortioksetiini vähentää serotoniinin estävää vaikutusta noradrenergisten locus coeruleus ( LC ) -neuronien toimintaan estämällä 5-HT3- reseptorit ytimessä. Siten vortioksetiinin antoon, toisin kuin SSRI-lääkkeisiin (H), ei liity LC-noradrenergisten hermosolujen spontaanin purkautumistiheyden vähenemistä [14] .

Postsynaptiset 5-HT1A- sekä 5 - HT3- ja 5 -HT7 - reseptorit sijaitsevat GABAergisissa interneuroneissa prefrontaalissa aivokuoressa ja hippokampuksessa . Uskotaan, että 5-HT1A:n stimuloinnin sekä tämän lokalisoinnin 5-HT3- ja 5-HT7- reseptorien salpaus vähentää GABAergisten interneuronien (desinhibiittoreiden) estävää vaikutusta pyramidaalisiin glutamatergisiin hermosoluihin, jotka lähettävät alavirtaan efferenttejä. dopaminergisten hermosolujen, ventraalisen tegmentaalialueen ( VTA ) ja noradrenergisten LC-hermosolujen kehoissa olevissa eksitatorisissa synapseissa . Siten dopamiinin ja norepinefriinin taso prefrontaalisessa aivokuoressa ja ventraalisessa hippokampuksessa nousee johtuen nousevien katekolaminergisten rakenteiden biosähköisen aktiivisuuden lisääntymisestä, joka johtuu aivokuoren pyramidaalisen neuronien estymisestä. [22] [28] [33]

Erityisesti 5-HT1B- ja 5- HT1D - reseptorit sijaitsevat monoaminergisten hermosolujen presynaptisella kalvolla. Vortioksetiiniantagonismi näissä reseptoreissa voi myös osaltaan lisätä kaikkien kolmen monoamiinin synaptisia tasoja DRN-, VTA- ja LC-hermosolujen projektioissa. [23]

Asetyylikoliinin ja histamiinin tason nousun mekanismia etuotsakuoressa ja hippokampuksessa ei vieläkään ymmärretä hyvin.

Prekliiniset vaikutukset

Prekliiniset tutkimukset ovat osoittaneet, että vortioksetiinin multimodaalinen farmakologinen profiili erottaa sen SSRI- ja SNRI-lääkkeistä useilla tavoilla. Erityisesti vortioksetiini on tehokas SNRI:lle epäherkissä masennuksen eläinmalleissa (akuutti progesteronin vieroitusmalli) [34] [35] . Kliiniset ja prekliiniset todisteet viittaavat siihen, että akuutti progesteronin vieroitus voi aiheuttaa masennusta, ahdistusta, ärtyneisyyttä, anhedoniaa ja sosiaalista vetäytymistä [34] . Tätä mallia ei pidetä SSRI- ja SNRI-herkkänä. Selektiivinen 5-HT1A- agonisti ( flesinoksaani ) ja selektiivinen 5-HT3- antagonisti ( ondansetroni ) ovat kuitenkin tehokkaita tässä mallissa [35] .

Samoin vortioksetiini oli tehokas tryptofaanihydroksylaasi-inhibiittorin aiheuttaman serotoniinivajeen aiheuttaman kognitiivisen heikentymisen mallissa. Essitalopraami ja duloksetiini olivat tehottomia tässä mallissa, toisin kuin selektiivinen 5-HT1A- agonisti flesinoksaani [36] . Lisäksi vortioksetiinin antaminen 1 kuukauden ajan kompensoi osittain visuaalisen ja spatiaalisen muistin heikkenemistä 12 kuukauden ikäisillä hiirillä, kun taas fluoksetiini oli tehoton [37] .

EEG-tutkimukset ovat osoittaneet suuria eroja vortioksetiinin ja SSRI(N):n vaikutuksissa aivokuoren biosähköiseen aktiivisuuteen [38] . Toisin kuin essitalopraami ja duloksetiini, vortioksetiini lisäsi hereilläoloa annoksesta riippuvalla tavalla, samoin flesinoksaani, duloksetiini ja ondansetroni, mutta ei essitalopraami. Kvantitatiivinen EEG-spektrianalyysi osoitti, että vortioksetiini lisäsi θ (4-8 Hz), α (8-12 Hz) ja γ (30-50 Hz) värähtelyjen tehoa otsakuoressa. Duloksetiini ei vaikuttanut θ- ja y-rytmiin, mutta vähensi α-rytmin voimaa, kun taas essitalopraami ei aiheuttanut muutoksia. Ondansetroni (selektiivinen 5-HT 3 -reseptorin antagonisti) ja selektiivinen 5-HT 7 -antagonisti SB-269970 (≈31-35 % käyttöaste) lisäsivät θ-rytmin tehoa. Flesinoksaani (≈41 % käyttöaste) lisäsi θ- ja γ-rytmien tehoa. Siten vortioksetiini eroaa essitalopraamista ja duloksetiinista siinä, että se lisää θ-, α- ja γ-värähtelyjen amplitudia aivojen otsalohkojen aivokuoressa. Seurauksena tästä on luultavasti kognitiivisista toiminnoista vastaavien aivokuoren verkkojen aktivointi [38] .

Kliiniset tehokkuustutkimukset

Vakava masennushäiriö

Vortioksetiinia on tutkittu vakavassa masennushäiriössä (MDD) 12 lyhytaikaisessa (6, 8 ja 12 viikkoa) satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, kontrolloidussa kliinisessä tutkimuksessa vuorokausiannoksilla 5 mg, 10 mg, 15 mg , ja 20 mg ( NCT00839423 NCT00735709 , NCT01140906 , NCT01153009 , NCT01163266 , NCT00811252 , NCT01422213 , NCT01488071 , NCT00672620 , NCT00672958 . Näistä 11 oli lumekontrolloitua. Niistä kahdeksassa vortioksetiini oli tilastollisesti merkitsevästi parempi kuin lumelääke ( NCT00839423 , NCT00735709 , NCT01140906 , NCT01153009 , NCT01163266, NCT00811266, NCT00811252 , NCT00811252 , NCT00811252 ja NCT10314 ) 2 .

Vortioksetiinia verrattiin agomelatiiniin ( NCT01488071 ) [39] , 12 viikkoa kestäneessä tutkimuksessa potilailla, joilla ei ollut riittävää vastetta aikaisempaan SSRI- ja SNRI-monoterapiaan . Samanaikainen vaihto SSRI(N):stä vortioksetiiniin tai agomelatiiniin suoritettiin. Ensisijaisissa tehokkuusparametreissa vortioksetiini ylitti agomelatiinin 2,2 pisteellä MADRS-asteikolla (p < 0,01). Toissijainen päätepisteanalyysi osoitti, että vortioksetiini oli myös merkittävästi parempi kuin agomelatiini vasteen ja remissioiden suhteen viikkojen 8 ja 12 lopussa [39] . Lisäksi vortioksetiinin vaikutus ylitti agomelatiinin vaikutuksissa masennuksen oireisiin ( MADRS , CGI), ahdistuneisuuteen ( HAM-A ), yleiseen toimintaan ja elämänlaatuun (Sheehan Disability Scale, EuroQol-5) ja perheen toimivuuteen ( DFFS). Myös haittavaikutuksista johtuvien keskeytysten määrä koko tutkimusjakson aikana oli merkittävästi pienempi vortioksetiiniryhmässä (5,9 % vs 9,5 %) [39] .

Pitkäaikaiset tutkimukset relapsien vastaisesta tehosta ovat osoittaneet, että masennuksen uusiutumistiheys vortioksetiinia pitkäaikaisessa käytössä oli kaksi kertaa pienempi kuin lumelääkettä käytettäessä (13 % vs 26 %) [40] .

Kognitiivinen toimintahäiriö MDD:ssä

Tutkimukseen NCT00811252 osallistui iäkkäitä masennuspotilaita (keski-ikä 70,6 vuotta). Toissijaisiin päätepisteanalyyseihin sisältyivät toimeenpanotoiminto, huomio, käsittelynopeus ja sanallinen muisti Ray Auditory Learning Test (RAVLT) ja Digital Symbol Substitution Test (DSST) -testissä. RAVLT-testissä sekä vortioksetiini että duloksetiini olivat tilastollisesti merkitsevästi parempia kuin lumelääke. Samaan aikaan vain vortioksetiini oli merkittävästi parempi kuin lumelääke DSST:ssä. RAVLT luonnehtii muistiindikaattoreita ja DSST johtavia toimintoja, tiedonkäsittelyn nopeutta, huomion keskittymistä [41] .

Vortioksetiinia koskevien kliinisten tutkimusten tulosten jälkianalyysi, joihin sisältyi kognitiivisten toimintojen paranemisen dynamiikan arviointi toissijaisina päätepisteinä, osoitti, että kognitiivisten toimintahäiriöiden paraneminen ei ollut seurausta masennuslääkevaikutuksen kehittymisestä. Positiivinen vaikutus kognitiiviseen toimintaan on vortioksetiinin suora vaikutus [41] .

Yleistynyt ahdistuneisuushäiriö

Tehtyjen kliinisten tutkimusten tulokset ovat ristiriitaisia. Näistä viidestä tutkimuksesta vortioksetiini osoitti merkitsevästi paremman lumelääkkeen kuin kahdessa (yksi näistä oli pitkäaikainen tehokkuustutkimus) [42] . Neljän lyhytaikaisen tutkimuksen meta-analyysi osoitti kuitenkin vortioksetiinin merkittävän paremman lumelääkkeeseen verrattuna, erityisesti potilailla, joilla oli vaikea GAD (kokonaisHAM-A-pistemäärä >25) [43] .

Muut tutkimusaiheet

Aikuisten tarkkaavaisuus- ja yliaktiivisuushäiriö

Vortioksetiinia kahdessa annosryhmässä (10 mg ja 20 mg) tutkitaan lyhytaikaisessa, 12 viikkoa kestävässä lumekontrolloidussa faasi II CT :ssä NCT02327013 .

Ensisijainen päätepiste : AISRS [ADHD Investigator Symptom Rating Scale] -pisteiden muutos tarkkaamattomuuden ja hyperaktiivisuus-impulsiivisuuden mittaamiseksi.

Toissijaiset päätepisteet : BRIEF-A [Behavior Rating Inventory of Executive Function - Adult version] ja SDS [Sheehan Disability Scale] -pisteiden muutos.

Skitsofrenian negatiiviset oireet (psykoosilääkkeiden lisäksi)

16 viikkoa kestänyt lumekontrolloitu vaiheen IV tutkimus, jossa arvioitiin vortioksetiinilisähoidon tehoa skitsofrenian negatiivisiin ja kognitiivisiin oireisiin NCT02357797 . Tutkimukseen osallistuvat potilaat, joilla ei ole positiivisia psykoottisia oireita, stabiileja vähintään kolme kuukautta, joiden antipsykoottista hoitoa ei ole muutettu vähintään neljään viikkoon ja joilla ei ole samanaikaisia ​​masennus- ja ekstrapyramidaalioireita.

Potilaiden lisäkerrostus suoritetaan riippuen taudin kestosta tutkimukseen sisällyttämishetkellä (enintään 5 vuotta tai enemmän), jotta voidaan määrittää taudin keston vaikutus vortioksetiinin kliinisen vasteen vakavuuteen. . Vortioksetiinin tavoitevuorokausiannos on 20 mg.

Ensisijainen päätepiste : Muutos NSA-16:ssa [negatiivisten oireiden arviointiasteikko].

Toissijainen päätepiste : muutos MCCB [MATRICS Consensus Cognitive Battery] -pistemäärässä.

Turvallisuus ja siirrettävyys

Yleisin kliinisissä tutkimuksissa havaittu haittavaikutus oli pahoinvointi. Haittavaikutukset olivat vaikeusasteeltaan lieviä tai kohtalaisia, ja niitä havaittiin kahden ensimmäisen hoitoviikon aikana. Reaktiot olivat yleensä ohimeneviä eivätkä vaatineet lääkkeen käytön lopettamista. Ruoansulatuselinten reaktioita havaittiin useammin naispotilailla.

Erillisiä serotoniinioireyhtymän kehittymisen tapauksia havaittiin, kun niitä käytettiin monoterapiana SSRI-lääkkeiden, SNRI-lääkkeiden ja muiden serotonergisten masennuslääkkeiden, mukaan lukien vortioksetiinin, kanssa. Tiedetään, että serotonergisten masennuslääkkeiden käyttö yhdessä muiden serotonergisten lääkkeiden kanssa lisää riskiä sairastua serotoniinioireyhtymään. Siksi vortioksetiinin samanaikaista käyttöä tryptofaanin, 5-hydroksitryptofaanin, triptaanien, trisyklisten masennuslääkkeiden, fentanyylin, tramadolin, litiumin, buspironin ja mäkikuisman kanssa tulee välttää aina kun mahdollista.

QTc-ajan pidentymisen riskiä terveillä vapaaehtoisilla, kun vortioksetiinia käytettiin 40 mg:n vuorokaudessa, ei havaittu [44] .

Seksuaalinen toimintahäiriö

SSRI(N)-hoidon aiheuttamien seksuaalisten toimintahäiriöiden (libido aleneminen, seksuaalisen kiihottumisen voimakkuus, viivästynyt siemensyöksy, anorgasmia, heikentynyt orgasmin voimakkuus, erektiohäiriöt jne.) esiintyvyyden määrittäminen [ TESD , hoitoon liittyvä seksuaalinen toimintahäiriö ], joka perustuu potilaiden spontaaneihin raportteihin, ei ole objektiivinen arviointimenetelmä valitusten läheisyyden vuoksi. Potilaat eivät yleensä ilmoita spontaanisti TESD:tä, mutta se on usein tärkein syy olla jatkamatta masennuslääkkeen käyttöä erityisesti nuoremmilla potilailla [8] .

Vortioksetiinia koskevissa tutkimuksissa käytettiin Arizona Sexual Experience Scalea (ASEX). TESD määriteltiin seksuaaliseksi toimintahäiriöksi, joka puuttui ennen lääkkeen annon aloittamista (ASEX-pistemäärä ≥19, vähintään 5 jokaista yksittäistä kohdetta kohti), mutta joka havaittiin vähintään kahdella peräkkäisellä tutkimuskäynnillä. Yhdistetty analyysi seitsemästä lyhytaikaisesta vortioksetiinitutkimuksesta osoitti, että TESD:n yleinen ilmaantuvuus (pois lukien annosryhmät) ei eronnut merkittävästi lumelääkkeestä (37 % vs 32 %), kun taas duloksetiiniryhmässä (60 mg/vrk) se oli 48,2 %. Kun otetaan huomioon potilaiden annosryhmät, havaittiin esiintymistiheyden riippuvuus annoksesta. Vortioksetiinia 5 mg/vrk saaneessa ryhmässä TESD:n ilmaantuvuus oli merkitsevästi pienempi kuin lumeryhmässä, 25,7 %. Vortioksetiinia 10 mg/vrk saaneiden ryhmässä se oli samanlainen kuin lumelääke - 35,3 %. Vortioksetiinia 20 mg/vrk saaneiden ryhmässä 46,1 % [8] .

Tutkimus, jossa TESD-potilaita vaihdettiin remissiovaiheessa SSRI-lääkkeiden käytön aikana vortioksetiiniin tai essitalopraamiin, osoitti seksuaalisen toiminnan laadun huomattavan parantuneen useimmissa parametreissä (CSFQ-14-asteikko) kaikissa läheisyyden kolmessa vaiheessa, kun vaihdettiin vortioksetiiniin essitalopraamiin verrattuna [9] .

Yksi mahdollinen selitys sille, että vortioksetiinilla ei ole merkittävää negatiivista vaikutusta seksuaalisen toiminnan laatuun, voi olla prekliinisistä tutkimuksista saadut tiedot. Tehokkaan 5- HT1A -reseptoriagonistin lisäämisen on osoitettu kumoavan SSRI:n aiheuttamia häiriöitä seksuaalisessa käyttäytymisessä eläimillä [45] [46] [47] . Siten 5-HT1A- reseptorien lisästimulaatio kohonneiden serotoniinitasojen olosuhteissa voi vähentää sen negatiivista vaikutusta seksuaalisiin toimintoihin [48] [14] .

Unihäiriöt

Kliinisissä tutkimuksissa riski saada uneen liittyvistä haittavaikutuksista (unettomuus, varhainen unettomuus, keskimääräinen unettomuus, myöhäinen unettomuus, hyposomnia, dyssomnia, huonompi unenlaatu) vortioksetiinia käytettäessä oli 2,0–5,1 %, eikä se eronnut merkitsevästi lumelääkkeestä (4,4). %) [12] toisin kuin SSRI(N) [14] .

On osoitettu, että 5-HT1A- , 5-HT1B- , 5-HT3- ja 5-HT7- reseptoreilla on tärkeä rooli unen säätelyssä [49] [50] [51] . Siten 5- HT1A -reseptorien stimulointi lisää hereilläolotasoa. Lisäksi 5-HT1A:n stimulaatio ja 5-HT7 - reseptorien salpaus lyhentää REM - unia [51] [52] [32] .

Selektiivisen 5-HT 7 -reseptorin antagonistin antamisen on osoitettu eläinkokeissa estävän SSRI:n aiheuttamia mikroheräämisiä (ei-REM- tai REM-uni, jonka keskeyttävät lyhyet 10 sekunnin heräämisjaksot), jotka ovat kliininen vastine SSRI-lääkkeiden aiheuttamalle unen fragmentoitumiselle. [53] . Vortioksetiinia koskeva polysomnografinen tutkimus havaitsi REM-unen suppression terveillä vapaaehtoisilla [10] . Verrattuna paroksetiiniin, samalla SERT-käyttöasteella vortioksetiinilla on paljon vähemmän vaikutusta REM-uneen [10] .

Vieroitusoireyhtymä

Vortioksetiinin samanaikaisesta lopettamisesta johtuvia oireita tutkittiin kolmessa lyhytaikaisessa kliinisen tehon tutkimuksessa, ja ne olivat esiintymistiheydeltään ja vakavuudeltaan samanlaisia ​​kuin lumelääkkeellä. Ainakin osittain tämä voidaan selittää vortioksetiinin pitkällä puoliintumisajalla (57 tuntia). [14] Vortioksetiinin samanaikainen peruuttaminen on mahdollista. Kuitenkin, jos vortioksetiinia käytetään pitkään 15 ja 20 mg:n vuorokausiannoksina, sen annosta suositellaan pienentämään 10 mg:aan/vrk viikon ajaksi ennen täydellistä lopettamista [15] .

Annostusohjelma

Hoito aloitetaan 10 mg:n vuorokausiannoksella. Suositeltu terapeuttinen annos on 5-20 mg päivässä.

Lääke otetaan kerran päivässä ateriasta riippumatta.


Vasta-aiheet

  • Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai jollekin lääkkeen komponentille.
  • Samanaikainen käyttö ei-selektiivisten MAO-estäjien tai selektiivisten MAO-A-estäjien kanssa.
  • Varovasti : vaikea munuaisten ja maksan vajaatoiminta; mania ja hypomania; farmakologisesti hallitsematon epilepsia, kouristuskohtaukset; selvä itsemurhakäyttäytyminen; maksakirroosi; taipumus verenvuotoon; samanaikainen käyttö MAO B:n estäjien (selegiliini, rasagiliini), serotonergisten lääkkeiden, kohtauskynnystä alentavien lääkkeiden, litiumin, tryptofaanin, mäkikuismaa sisältävien lääkkeiden, oraalisten antikoagulanttien ja verihiutaleiden toimintaan vaikuttavien lääkkeiden, hyponatremiaa aiheuttavien lääkkeiden, sähkökonvulsiivisen hoidon kanssa , vanhuus.

Lääkkeiden yhteisvaikutukset

  • Peruuttamattomat ei-selektiiviset MAO-estäjät ( feneltsiini , tranyylisypromiini ) - serotoniinioireyhtymän riskin vuoksi kaikki yhdistelmät tämän ryhmän lääkkeiden kanssa ovat vasta-aiheisia. Vortioksetiinihoitoa ei saa aloittaa aikaisintaan 14 päivän kuluttua irreversiibelien ei-selektiivisten MAO-estäjien hoidon lopettamisesta. Lääkkeen käyttö tulee lopettaa vähintään 14 päivää ennen irreversiibelien ei-selektiivisten MAO-estäjien hoidon aloittamista.
  • Palautuvat selektiiviset MAO-A:n estäjät (esim. moklobemidi) ovat myös vasta-aiheisia
  • Peruuttamattomia selektiivisiä MAO-B:n estäjiä (selegiliini, rasagiliini) ei suositella käytettäväksi yhdessä vortioksetiinin kanssa, vaikka tällaista varoitusta ei ole SSRI-lääkkeistä.
  • Lääkkeitä, jotka alentavat kohtauskynnystä, tulee käyttää varoen muiden masennuslääkkeiden (TCA:t, SSRI:t, SNRI:t, bupropionit), psykoosilääkkeiden ( fenotiatsiinit , butyrofenonit ja tioksanteenit) sekä meflokiinin ja tramadolin kanssa.
  • Sytokromi P450:n estäjät - sivuvaikutusten esiintymistiheys lisääntyy, annosta on pienennettävä.
  • Omepratsoli  - Omepratsolin (CYP2C19:n estäjä) 40 mg:n kerta-annoksen vaikutusta vortioksetiinin farmakokinetiikkaan terveillä vapaaehtoisilla ei havaittu.
  • Sytokromi P450:n indusoijat (rifampisiini, karbamatsepiini, fenytoiini) - vortioksetiinin AUC:n on havaittu pienenevän 72 %, joten annoksen muuttaminen saattaa olla tarpeen.
  • Antikoagulantit ja verihiutaleita estävät aineet (mukaan lukien asetyylisalisyylihappo) - yhteisvaikutuksia ei havaittu. Kuten muidenkin serotonergisten aineiden kohdalla, varovaisuutta on kuitenkin noudatettava käytettäessä vortioksetiinia yhdessä oraalisten antikoagulanttien tai verihiutaleiden toimintaa estävien aineiden kanssa, koska verenvuotoriski voi lisääntyä.
  • Alkoholi  – merkittäviä vaikutuksia ei havaittu. Vortioksetiinin käyttöä yhdessä alkoholin kanssa ei kuitenkaan suositella.
  • Bentsodiatsepiinit  - merkittäviä sivuvaikutuksia ei havaittu.
  • Yhdistetyt oraaliset ehkäisyvalmisteet (COC) - vaikutusta sukupuolihormonitasoihin (verrattuna lumelääkkeeseen) ei havaittu sen jälkeen, kun vortioksetiinia käytettiin samanaikaisesti yhdistelmäehkäisytablettien kanssa (etinyyliestradioli 30 mikrogrammaa / levonorgestreeli 150 mikrogrammaa).
  • Litium ja tryptofaani – Serotonergisten masennuslääkkeiden ja litiumin tai tryptofaanin yhteiskäytön on raportoitu lisääntyneen, joten varovaisuutta on noudatettava käytettäessä näitä lääkkeitä.

Lapsuus

Lapsipotilailla ei ole tehty kliinisiä tutkimuksia, eikä vortioksetiinin turvallisuutta ja tehoa alle 18-vuotiailla potilailla ole varmistettu.

Kaksi vertailevaa (fluoksetiinin kanssa) lumekontrolloitua faasi III kliinistä vortioksetiinitutkimusta lapsille suunnitellaan kahdessa ikäryhmässä: 7–11-vuotiaat NCT02709655 ja 12–17-vuotiaat NCT02709746 .

Muistiinpanot

  1. ↑ Komissaarin toimisto. Turvallisuusvaroitukset ihmisille tarkoitettuja lääkevalmisteita varten - Brintellix (vortioksetiini): Lääketurvallisuusviestintä - Muuta tuotemerkki Trintellixiksi, jotta vältetään sekaannukset verihiutaleiden vastaisen lääkkeen Brilintan (tikagrelorin  ) kanssa . www.fda.gov. Haettu 26. toukokuuta 2017. Arkistoitu alkuperäisestä 5. toukokuuta 2016.
  2. ↑ US Label arkistoitu 31. tammikuuta 2016 Wayback Machinessa Viimeksi päivitetty heinäkuussa 2014 syyskuussa 2014 tehdyn tarkistuksen jälkeen. Tarraversiot ovat saatavilla FDA:n hakemistosivulla . Arkistoitu 30. heinäkuuta 2020 Wayback Machine -sivulla, avattu 19. tammikuuta 2016
  3. ↑ Joseph Zohar, David J. Nutt, David J. Kupfer, Hans-Jurgen Moller, Shigeto Yamawaki. Ehdotus päivitetyksi neuropsykofarmakologiseksi nimikkeistöksi  // European Neuropsychopharmacology. - T. 24 , no. 7 . — S. 1005–1014 . - doi : 10.1016/j.euroneuro.2013.08.004 . Arkistoitu alkuperäisestä 3. heinäkuuta 2018.
  4. ↑ Beatrice Bortolato, Kamilla W. Miskowiak, Cristiano A. Köhler, Michael Maes, Brisa S. Fernandes. Kognitiivinen remissio: uusi tavoite vakavan masennuksen hoidossa?  (englanniksi)  // BMC Medicine. – 22.1.2016. - T. 14 , no. 1 . - doi : 10.1186/s12916-016-0560-3 .
  5. ↑ Nuori Sup Woo, Joshua D. Rosenblat, Ron Kakar, Won-Myong Bahk, Roger S. McIntyre. Kognitiiviset puutteet huonon ammatillisen toiminnan välittäjänä vakavia masennusta sairastavilla potilailla  //  Kliininen psykofarmakologia ja neurotiede. – 29.2.2016. — Voi. 14 , iss. 1 . - s. 1-16 . - doi : 10.9758/cpn.2016.14.1.1 . Arkistoitu alkuperäisestä 31. toukokuuta 2022.
  6. ↑ Joshua D. Rosenblat, Ron Kakar, Roger S. McIntyre. Masennuslääkkeiden kognitiiviset vaikutukset vakavassa masennushäiriössä: Satunnaistettujen kliinisten tutkimusten systemaattinen katsaus ja meta-analyysi  //  International Journal of Neuropsychopharmacology. - 2016-02-01. — Voi. 19 , iss. 2 . — P. pyv082 . — ISSN 1469-5111 1461-1457, 1469-5111 . - doi : 10.1093/ijnp/pyv082 . Arkistoitu alkuperäisestä 23. huhtikuuta 2016.
  7. ↑ 1 2 Dina Popovic, Eduard Vieta, Michele Fornaro, Giulio Perugi. Kognitiivinen siedettävyys vakavan masennuksen ja ahdistuneisuushäiriöiden onnistuneen pitkäaikaisen hoidon jälkeen SSRi-masennuslääkkeillä  // Journal of Affective Disorders. - 01-03-2015. - T. 173 . — S. 211–215 . — ISSN 1573-2517 . - doi : 10.1016/j.jad.2014.11.008 . Arkistoitu alkuperäisestä 21. syyskuuta 2016.
  8. ↑ 1 2 3 Paula L. Jacobsen, Atul R. Mahableshwarkar, William A. Palo, Yinzhong Chen, Marianne Dragheim. Hoitoon liittyvä seksuaalinen toimintahäiriö satunnaistetuissa vortioksetiinitutkimuksissa vakavan masennushäiriön tai yleistyneen ahdistuneisuushäiriön osalta: yhdistetty analyysi  // CNS-spektrit. – 17.11.2015. - S. 1-12 . — ISSN 1092-8529 . - doi : 10.1017/S1092852915000553 . Arkistoitu alkuperäisestä 21. syyskuuta 2016.
  9. ↑ 1 2 Paula L. Jacobsen, Atul R. Mahableshwarkar, Yinzhong Chen, Lambros Chrones, Anita H. Clayton. Vortioxetine vs. Escitalopraam seksuaalisesta toiminnasta aikuisilla, joilla on hyvin hoidettu vakava masennushäiriö ja jotka kokevat SSRI:n aiheuttamaa seksuaalista toimintahäiriötä  // The Journal of Sexual Medicine. – 10.10.2015. - T. 12 , no. 10 . — S. 2036–2048 . — ISSN 1743-6109 . - doi : 10.1111/jsm.12980 . Arkistoitu alkuperäisestä 21. syyskuuta 2016.
  10. ↑ 1 2 3 Sue Wilson, Astrid-Maria Højer, Jeppe Buchberg, Johan Areberg, David J. Nutt. Multimodaalisen masennuslääkkeen vortioksetiinin erilaiset vaikutukset uniarkkitehtuuriin: osa 1, farmakokineettinen / farmakodynaaminen vertailu paroksetiiniin terveillä miehillä  // Journal of Psychopharmacology (Oxford, Englanti). – 10.10.2015. - T. 29 , no. 10 . — S. 1085–1091 . — ISSN 1461-7285 . - doi : 10.1177/0269881115599387 . Arkistoitu alkuperäisestä 21. syyskuuta 2016.
  11. ↑ Steven C. Leiser, Deborah Iglesias-Bregna, Ligia Westrich, Alan L. Pehrson, Connie Sanchez. Multimodaalisen masennuslääkkeen vortioksetiinin erilaiset vaikutukset unen arkkitehtuuriin: Osa 2, farmakologiset vuorovaikutukset jyrsijöillä viittaavat serotoniini-3-reseptoriantagonismin rooliin  // Journal of Psychopharmacology (Oxford, Englanti). – 10.10.2015. - T. 29 , no. 10 . - S. 1092-1105 . — ISSN 1461-7285 . - doi : 10.1177/0269881115592347 . Arkistoitu alkuperäisestä 4. toukokuuta 2017.
  12. ↑ 1 2 David S. Baldwin, Lambros Chrones, Ioana Florea, Rebecca Nielsen, George G. Nomikos. Vortioksetiinin turvallisuus ja siedettävyys: Satunnaistettujen lumekontrolloitujen tutkimusten ja avoimien jatkotutkimuksien tietojen analyysi  // Journal of Psychopharmacology (Oxford, Englanti). - 01-03-2016. - T. 30 , no. 3 . — S. 242–252 . — ISSN 1461-7285 . doi : 10.1177/ 0269881116628440 . Arkistoitu alkuperäisestä 6. kesäkuuta 2017.
  13. ↑ EL Theunissen, D Street, AM Højer, A Vermeeren, A van Oers. Satunnaistettu tutkimus uuden masennuslääkkeen, vortioksetiinin (Lu AA21004) akuutteista ja vakaan tilan vaikutuksista todelliseen ajamiseen ja kognitioon  //  Kliininen farmakologia ja terapia. - 01-06-2013. — Voi. 93 , iss. 6 . - s. 493-501 . — ISSN 1532-6535 . - doi : 10.1038/clpt.2013.39 . Arkistoitu alkuperäisestä 3. toukokuuta 2016.
  14. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Connie Sanchez, Karen E. Asin, Francesc Artigas. Vortioksetiini, uusi masennuslääke, jolla on multimodaalinen vaikutus: katsaus prekliinisistä ja kliinisistä tiedoista  // Farmakologia & Therapeutics. – 1.1.2015. - T. 145 . — s. 43–57 . — ISSN 1879-016X . - doi : 10.1016/j.pharmthera.2014.07.001 . Arkistoitu alkuperäisestä 21. syyskuuta 2016.
  15. ↑ 1 2 3 4 BRINTELLIX. TÄYDET LÄÄKETIEDOT (FDA) http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/drugsatfda/index.cfm?fuseaction=Search.Label_ApprovalHistory#labelinfo Arkistoitu 6. toukokuuta 2016 Wayback Machinessa
  16. ↑ H. Tanaka, T. Tatsuno, H. Shimizu, A. Hirose, Y. Kumasaka. Tandospironin vaikutukset toissijaisiin lähettijärjestelmiin ja välittäjäaineiden vapautumiseen rotan aivoissa  // Yleinen farmakologia. – 12.1.1995. - T. 26 , no. 8 . - S. 1765-1772 . — ISSN 0306-3623 . Arkistoitu alkuperäisestä 16. syyskuuta 2018.
  17. ↑ Kazuki Yabuuchi, Rie Tagashira, Yukihiro Ohno. Tandospironin, uuden ahdistusta lievittävän aineen, vaikutukset ihmisen 5-HT1A-reseptoreihin, jotka ilmentyvät kiinanhamsterin munasarjasoluissa (CHO-soluissa)  // Biogeeniset amiinit. - 2004-06-01. - T. 18 , no. 3 . — S. 319–328 . — ISSN 1569-3910 . - doi : 10.1163/1569391041501933 . Arkistoitu alkuperäisestä 4. toukokuuta 2016.
  18. ↑ W. Koek, B. Vacher, C. Cosi, M. B. Assié, J. F. Patoiseau. 5-HT1A-reseptorin aktivaatio ja masennuslääkkeen kaltaiset vaikutukset: F 13714:llä on korkea tehokkuus ja huomattava masennuslääkepotentiaali  // European Journal of Pharmacology. - 25.5.2001. - T. 420 , no. 2-3 . — S. 103–112 . — ISSN 0014-2999 . Arkistoitu alkuperäisestä 16. syyskuuta 2018.
  19. ↑ Jean Louis Maurel, Jean-Marie Autin, Philippe Funes, Adrian Newman-Tancredi, Francis Colpaert. Tehokkaat 5-HT1A-agonistit masennuslääkehoitoon: uusi mahdollisuus  // Journal of Medicinal Chemistry. – 4.10.2007 - T. 50 , no. 20 . — S. 5024–5033 . — ISSN 0022-2623 . - doi : 10.1021/jm070714l . Arkistoitu alkuperäisestä 16. syyskuuta 2018.
  20. ↑ Brintellix SPC (EMA) http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/002717/WC500159449.pdf Arkistoitu 13. maaliskuuta 2016 Wayback Machinessa
  21. ↑ 1 2 3 4 Cécile Bétry, Alan L. Pehrson, Adeline Etiévant, Bjarke Ebert, Connie Sánchez. Masennuslääkkeen vortioksetiinin indusoiman 5-HT-solujen nopeaan palamiseen liittyy 5-HT(3)-reseptoriantagonismi  // The International Journal of neuropsychopharmacology / Collegium Internationale Neuropsychopharmacologicumin (CINP) virallinen tieteellinen lehti. - 01-06-2013. - T. 16 , no. 5 . — S. 1115–1127 . — ISSN 1469-5111 . - doi : 10.1017/S1461145712001058 . Arkistoitu alkuperäisestä 21. syyskuuta 2016.
  22. ↑ 12 Stephen M. Stahl . Tilat ja solmut selittävät vortioksetiinin, multimodaalisen aineen (MMA) vaikutusmekanismin: 5HT3-reseptorien salpaus lisää serotoniinin, norepinefriinin ja asetyylikoliinin vapautumista  // CNS-spektrit. – 10.10.2015. - T. 20 , no. 5 . — S. 455–459 . — ISSN 1092-8529 . - doi : 10.1017/S1092852915000346 . Arkistoitu alkuperäisestä 21. syyskuuta 2016.
  23. ↑ 12 Stephen M. Stahl . Moodit ja solmut selittävät vortioksetiinin, multimodaalisen aineen (MMA) vaikutusmekanismin: serotoniinin vapautumisen lisääminen yhdistämällä serotoniinin (5HT) kuljettajan eston ja 5HT-reseptorien (5HT1A, 5HT1B, 5HT1D, 5HT7 reseptorit)  // keskushermostospektrit. - 01-04-2015. - T. 20 , no. 2 . — s. 93–97 . — ISSN 1092-8529 . - doi : 10.1017/S1092852915000139 . Arkistoitu alkuperäisestä 21. syyskuuta 2016.
  24. ↑ 12 Stephen M. Stahl . Moodit ja solmut selittävät vortioksetiinin, multimodaalisen aineen (MMA) vaikutusmekanismin: modifioivat serotoniinin alavirran vaikutuksia glutamaatin ja GABA:n (gammaaminovoihapon) vapautumiseen  // CNS-spektrit. - 01-08-2015. - T. 20 , no. 4 . — S. 331–336 . — ISSN 1092-8529 . - doi : 10.1017/S1092852915000334 . Arkistoitu alkuperäisestä 21. syyskuuta 2016.
  25. ↑ Prasad R. Padala, Kalpana P. Padala, Varun Monga, Daniel A. Ramirez, Dennis H. Sullivan. SSRI:hen liittyvän apatian oireyhtymän kumoaminen hoidon keskeyttämisellä  // The Annals of Pharmacotherapy. - 2012-03-01. - T. 46 , no. 3 . - S. e8 . - ISSN 1542-6270 . - doi : 10.1345/aph.1Q656 . Arkistoitu alkuperäisestä 20. syyskuuta 2016.
  26. ↑ W. Jason Barnhart, Eugene H. Makela, Melissa J. Latocha. SSRI:n aiheuttama apatian oireyhtymä: kliininen katsaus  // Journal of Psychiatric Practice. - 01.5.2004. - T. 10 , no. 3 . — S. 196–199 . - ISSN 1527-4160 . Arkistoitu alkuperäisestä 29. syyskuuta 2017.
  27. ↑ Randy A. Sansone, Lori A. Sansone. SSRI:n aiheuttama välinpitämättömyys  // Psykiatria (Edgmont). – 10.10.2010. - T. 7 , no. 10 . - S. 14-18 . — ISSN 1550-5952 . Arkistoitu alkuperäisestä 27. toukokuuta 2018.
  28. ↑ 12 Stephen M. Stahl . Tilat ja solmut selittävät vortioksetiinin, multimodaalisen aineen (MMA) vaikutusmekanismin: vaikutukset serotoniinireseptoreihin voivat tehostaa neljän prokognitiivisen välittäjäaineen vapautumista  // CNS-spektrit. – 12.12.2015. - T. 20 , no. 6 . — S. 515–519 . — ISSN 1092-8529 . - doi : 10.1017/S1092852915000358 . Arkistoitu alkuperäisestä 21. syyskuuta 2016.
  29. ↑ Francesc Artigas. Masennuslääkevaikutuksiin osallistuvat serotoniinireseptorit  // Farmakologia & Therapeutics. - T. 137 , no. 1 . — S. 119–131 . - doi : 10.1016/j.pharmthera.2012.09.006 . Arkistoitu alkuperäisestä 4. kesäkuuta 2018.
  30. ↑ Alan L. Pehrson, Thomas Cremers, Cecile Bétry, Marieke GC van der Hart, Laerke Jørgensen. Lu AA21004, uusi multimodaalinen masennuslääke, tuottaa alueellisesti selektiivisiä lisäyksiä useiden välittäjäaineiden määrässä - rotan mikrodialyysi- ja elektrofysiologinen tutkimus  // European Neuropsychopharmacology: The Journal of the European College of Neuropsychopharmacology. - 2013-02-01. - T. 23 , no. 2 . — S. 133–145 . — ISSN 1873-7862 . - doi : 10.1016/j.euroneuro.2012.04.006 . Arkistoitu alkuperäisestä 20. syyskuuta 2016.
  31. ↑ A. Mørk, A. Pehrson, LT Brennum, S. Møller Nielsen, H. Zhong. Lu AA21004:n farmakologiset vaikutukset: uusi multimodaalinen yhdiste vakavan masennushäiriön hoitoon  // The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. - 2012-03-01. - T. 340 , no. 3 . — S. 666–675 . — ISSN 1521-0103 . doi : 10.1124 / jpet.111.189068 . Arkistoitu alkuperäisestä 20. syyskuuta 2016.
  32. ↑ 1 2 Pascal Bonaventure, Christine Dugovic, Michelle Kramer, Peter De Boer, Jaskaran Singh. JNJ-18038683, 5-hydroksitryptamiinin tyypin 7 reseptorin antagonisti, translaatioarviointi nopeiden silmien liikkeiden unessa ja vakavassa masennushäiriössä  // The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. – 01.08.2012. - T. 342 , no. 2 . — S. 429–440 . — ISSN 1521-0103 . doi : 10.1124 / jpet.112.193995 . Arkistoitu alkuperäisestä 20. syyskuuta 2016.
  33. ↑ Alan L. Pehrson, Connie Sanchez. Muuntunut y-aminovoihapon neurotransmissio vakavassa masennushäiriössä: kriittinen katsaus serotonergisten masennuslääkkeiden tukeviin todisteisiin ja vaikutukseen  // Lääkkeiden suunnittelu, kehittäminen ja hoito. – 1.1.2015. - T. 9 . — S. 603–624 . — ISSN 1177-8881 . - doi : 10.2147/DDDT.S62912 . Arkistoitu alkuperäisestä 16. syyskuuta 2018.
  34. ↑ 1 2 Yan Li, Alan L. Pehrson, David P. Budac, Connie Sánchez, Maria Gulinello. Premenstruaalisen dysforian jyrsijämalli: progesteronin vieroitus aiheuttaa masennuksen kaltaista käyttäytymistä, joka on eri tavalla herkkä masennuslääkeryhmille  // Behavioral Brain Research. – 10.10.2012. - T. 234 , no. 2 . — S. 238–247 . — ISSN 1872-7549 . - doi : 10.1016/j.bbr.2012.06.034 . Arkistoitu alkuperäisestä 23. heinäkuuta 2018.
  35. ↑ 1 2 Yan Li, Kasper F. Raaby, Connie Sánchez, Maria Gulinello. Serotonergiset reseptorimekanismit, jotka ovat taustalla masennuslääkkeen kaltaisen vaikutuksen hormonaalisesti aiheutetun masennuksen progesteronin vieroitusmallissa rotilla  // Behavioral Brain Research. – 11.11.2013. - T. 256 . — S. 520–528 . — ISSN 1872-7549 . - doi : 10.1016/j.bbr.2013.09.002 . Arkistoitu alkuperäisestä 14. kesäkuuta 2017.
  36. ↑ Jesper Bornø Jensen, Kristian Gaarn du Jardin, Dekun Song, David Budac, Gennady Smagin. Vortioksetiini, mutta ei essitalopraami tai duloksetiini, kääntää muistin heikkenemisen, jonka rottien 5-HT:n väheneminen aiheuttaa: todisteet suorasta 5-HT-reseptorin modulaatiosta  // European Neuropsychopharmacology: The Journal of the European College of Neuropsychopharmacology. – 1.1.2014. - T. 24 , no. 1 . — S. 148–159 . — ISSN 1873-7862 . - doi : 10.1016/j.euroneuro.2013.10.011 . Arkistoitu alkuperäisestä 21. syyskuuta 2016.
  37. ↑ Y. Li, C. Sanchez, M. Gulinello. P.1.j.002 Vanhojen hiirten muistin heikkeneminen on erilailla herkkä eri masennuslääkkeiden luokille  // European Neuropsychopharmacology. - T. 23 . - doi : 10.1016/s0924-977x(13)70440-1 . Arkistoitu alkuperäisestä 2. heinäkuuta 2018.
  38. ↑ 1 2 S. C. Leiser, A. L. Pehrson, P. J. Robichaud, C. Sanchez. Multimodaalinen masennuslääke vortioksetiini lisää etukuoren värähtelyjä toisin kuin essitalopraami ja duloksetiini - kvantitatiivinen EEG-tutkimus rotilla  // British Journal of Pharmacology. - 01-09-2014. - T. 171 , no. 18 . — S. 4255–4272 . — ISSN 1476-5381 . doi : 10.1111 / bph.12782 . Arkistoitu alkuperäisestä 21. syyskuuta 2016.
  39. ↑ 1 2 3 Stuart A Montgomery, Rebecca Z Nielsen, Lis H Poulsen, Lars Häggström. Satunnaistettu kaksoissokkotutkimus aikuisilla, joilla on vakava masennushäiriö ja joilla ei ole riittävää vastetta yhdelle selektiiviselle serotoniinin takaisinoton estäjä- tai serotoniini-noradrenaliinin takaisinoton estäjähoidolle, vaihdettiin vortioksetiiniin tai agomelatiiniin  // Human Psychopharmacology. - 01-09-2014. - T. 29 , no. 5 . — S. 470–482 . — ISSN 0885-6222 . - doi : 10.1002/hup.2424 .
  40. ↑ Jean-Philippe Boulenger, Henrik Loft, Ioana Florea. Satunnaistettu kliininen tutkimus Lu AA21004:stä uusiutumisen ehkäisyssä potilailla, joilla on vakava masennushäiriö  // Journal of Psychopharmacology (Oxford, Englanti). – 11.11.2012. - T. 26 , no. 11 . - S. 1408-1416 . — ISSN 1461-7285 . - doi : 10.1177/0269881112441866 . Arkistoitu alkuperäisestä 20. syyskuuta 2016.
  41. ↑ 1 2 Cornelius Katona, Thomas Hansen, Christina Kurre Olsen. Satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu, duloksetiiniin viitattu, kiinteän annoksen tutkimus, jossa verrataan Lu AA21004:n tehoa ja turvallisuutta iäkkäillä potilailla, joilla on vakava masennushäiriö  // International Clinical Psychopharmacology. – 01.07.2012. - T. 27 , no. 4 . — S. 215–223 . — ISSN 1473-5857 . - doi : 10.1097/YIC.0b013e3283542457 . Arkistoitu alkuperäisestä 15. maaliskuuta 2017.
  42. ↑ Laura Orsolini, Carmine Tomasetti, Alessandro Valchera, Felice Iasevoli, Elisabetta Filomena Bonaguro. Uudet edistysaskeleet yleistyneen ahdistuneisuushäiriön hoidossa: multimodaalinen masennuslääke Vortioxetine  // Neurotherapeuticsin asiantuntijakatsaus. – 06.04.2016. — ISSN 1744-8360 . doi : 10.1586 / 14737175.2016.1173545 . Arkistoitu alkuperäisestä 22. syyskuuta 2016.
  43. ↑ Chi-Un Pae, Sheng-Min Wang, Changsu Han, Soo-Jung Lee, Ashwin A. Patkar. Vortioksetiini, multimodaalinen masennuslääke yleistyneeseen ahdistuneisuushäiriöön: systemaattinen katsaus ja meta-analyysi  // Journal of Psychiatric Research. - 01-05-2015 - T. 64 . — s. 88–98 . — ISSN 1879-1379 . - doi : 10.1016/j.jpsychires.2015.02.017 . Arkistoitu alkuperäisestä 21. syyskuuta 2016.
  44. ↑ Brintellix-tabletit 5, 10 ja 20 mg - Valmisteyhteenveto (SPC) - (eMC) . www.medicines.org.uk. Haettu 7. huhtikuuta 2016. Arkistoitu alkuperäisestä 15. huhtikuuta 2016.
  45. ↑ Eelke MS Snoeren, Jan G. Veening, Berend Olivier, Ronald S. Oosting. Serotoniini 1A -reseptorit ja seksuaalinen käyttäytyminen naarasrotilla: katsaus  // Farmakologia, biokemia ja käyttäytyminen. - 01-06-2014. - T. 121 . — s. 43–52 . — ISSN 1873-5177 . - doi : 10.1016/j.pbb.2013.11.017 . Arkistoitu alkuperäisestä 21. syyskuuta 2016.
  46. ↑ Eelke MS Snoeren, Jan G. Veening, Berend Olivier, Ronald S. Oosting. Serotoniini 1A -reseptorit ja seksuaalinen käyttäytyminen urosrotilla: katsaus  // Farmakologia, biokemia ja käyttäytyminen. - 01-06-2014. - T. 121 . — S. 102–114 . — ISSN 1873-5177 . - doi : 10.1016/j.pbb.2013.11.007 . Arkistoitu alkuperäisestä 22. toukokuuta 2017.
  47. ↑ Mariana Angoa-Pérez, Donald M. Kuhn. Jyrsijöiden seksuaalisen käyttäytymisen neuroanatominen kaksijakoisuus: aivojen serotoniinin erityinen painotus  // Behavioral Pharmacology. – 01.09.2015. - T. 26 , no. 6 . — S. 595–606 . — ISSN 1473-5849 . - doi : 10.1097/FBP.0000000000000157 . Arkistoitu alkuperäisestä 22. toukokuuta 2017.
  48. ↑ Ronald S. Oosting, Johnny S. Chan, Berend Olivier, Pradeep Banerjee, Yong Kee Choi. Vilatsodonin ja sitalopraamin ja paroksetiinin erilaiset vaikutukset seksuaaliseen käyttäytymiseen ja serotoniinin kuljettajaan ja reseptoreihin urosrotilla  // Psychopharmacology. - 01-03-2016. - T. 233 , no. 6 . — S. 1025–1034 . — ISSN 1432-2072 . - doi : 10.1007/s00213-015-4198-1 . Arkistoitu alkuperäisestä 22. syyskuuta 2016.
  49. ↑ Joelle Adrien. Neurobiologiset perusteet unen ja masennuksen väliselle suhteelle  // Sleep Medicine Reviews. - 2002-10-01. - T. 6 , no. 5 . - S. 341-351 . — ISSN 1087-0792 . Arkistoitu alkuperäisestä 19. syyskuuta 2016.
  50. ↑ Jaime M. Monti, Hector Jantos. Serotoniini-5-HT3-reseptorin aktivaatio dorsaalisessa raphe-ytimessä tukahduttaa REM-uni rotalla  // Progress in Neuro-Psychopharmacology & Biological Psychiatry. – 15.5.2008 - T. 32 , no. 4 . — S. 940–947 . — ISSN 0278-5846 . - doi : 10.1016/j.pnpbp.2007.12.024 . Arkistoitu alkuperäisestä 20. syyskuuta 2016.
  51. ↑ 1 2 Peter B. Hedlund. 5-HT7-reseptori ja hermoston häiriöt: yleiskatsaus  // Psykofarmakologia. - 2009-10-01. - T. 206 , no. 3 . — S. 345–354 . — ISSN 0033-3158 . - doi : 10.1007/s00213-009-1626-0 . Arkistoitu alkuperäisestä 3. toukokuuta 2022.
  52. ↑ Kevin P. Grace, Hattie Liu, Richard L. Horner. 5-HT1A-reseptoriin reagoivat pedunkulopontiinin tegmentaaliset neuronit tukahduttavat REM-uni ja hengitysmotorinen aktiivisuus  // The Journal of Neuroscience: The Official Journal of the Society for Neuroscience. - 2012-02-01. - T. 32 , no. 5 . - S. 1622-1633 . — ISSN 1529-2401 . - doi : 10.1523/JNEUROSCI.5700-10.2012 . Arkistoitu alkuperäisestä 14. toukokuuta 2017.
  53. ↑ Pascal Bonaventure, Lisa Kelly, Leah Aluisio, Jonathan Shelton, Brian Lord. 5-hydroksitryptamiini (5-HT)7-reseptorin selektiivinen salpaus tehostaa 5-HT:n siirtymistä, masennuslääkkeen kaltaista käyttäytymistä ja sitalopraamin indusoimaa nopeaa silmän liikkeiden unen suppressiota jyrsijöillä  // The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. - 01.5.2007. - T. 321 , no. 2 . — S. 690–698 . — ISSN 0022-3565 . doi : 10.1124 / jpet.107.119404 . Arkistoitu alkuperäisestä 20. syyskuuta 2016.

Linkit

 Masennuslääkkeet ( N06A )
Lääketiedot on annettu lääkerekisterin ja TKFS:n 15.10.2008 päivätyn mukaisesti (* - lääke on poistettu liikevaihdosta)
Haku lääketietokannasta . Venäjän federaation Roszdravnadzorin liittovaltion instituutio NTs ESMP (28. lokakuuta 2008). Haettu 12.11.2008.