Aldol kondensaatio

Aldolikondensaatio ( aldoli-krotoninen kondensaatio , aldolireaktio ) on kemiallinen reaktio kahden aldehydi- tai ketonimolekyylin välillä hapon tai emäksen läsnä ollessa, jolloin muodostuu aldoli (β-hydroksialdehydi tai β-hydroksiketoni), ja joissakin tapauksissa aldolin dehydraatiotuote (α,β-tyydyttymätön aldehydi tai ketoni) [1] .

Charles Adolph Wurtz ja Alexander Borodin löysivät reaktion itsenäisesti vuonna 1872, ja vuonna 1880 Schmidt ehdotti eräänlaista aldolikondensaatiota - Claisen-Schmidtin reaktiota [  - ja suoritti ensimmäistä kertaa aldolikondensoinnin emäksisen katalyysin olosuhteissa. K 1] [2] [3 ] .

Aldolireaktio on yksi tärkeimmistä orgaanisen synteesin menetelmistä . Tämän reaktion, sen regioselektiivisten ja stereoselektiivisten analogien ohjaamiseksi on kehitetty menetelmiä. Reaktiolla on suuri arvo luonnonyhdisteiden synteesissä. Aldolin kondensaatiota tapahtuu myös biologisissa järjestelmissä.

Joskus termiä aldolikondensaatio käytetään useisiin reaktioihin, joilla on samanlainen mekanismi, mutta eri lähtöaineet ja tuotteet ( Claisen , Knoevenagel , Döbner , Perkin , Stobbe ja Reformatsky -reaktiot ) [2] .

Vuorovaikutuksessa olevat reagenssit

Reaktioiden kuvaamisen helpottamiseksi aldolikondensaatiossa vuorovaikutuksessa olevat aineet jaetaan niiden roolin mukaan. Karbonyyliryhmän kanssa reagoivaa aldehydiä tai ketonia kutsutaan karbonyylikomponentiksi ja ainetta, joka osallistuu reaktioon α-metyleeniryhmän kanssa ja muuttuu katalyytin vaikutuksesta enolaatti-ioniksi tai enoliksi , kutsutaan metyleenikomponentiksi . 4] . Ilmeisesti mikä tahansa aldehydi tai ketoni voi teoriassa olla karbonyylikomponentti, ja vain yksi, jossa on vähintään yksi a-vetyatomi, voi olla metyleenikomponentti. Esimerkiksi metyleenikomponentti ei voi olla formaldehydiä , bentsaldehydiä tai pivalaldehydiä [5] .

Karbonyylikomponentit

Karbonyylikomponentit eroavat toisistaan ​​reaktiivisuudessa, jonka määrää karbonyyliryhmän hiiliatomin osittaisen positiivisen varauksen suuruus. Tässä suhteessa karbonyyliyhdisteiden aktiivisuuden laskua havaitaan seuraavissa sarjoissa: formaldehydi  - aldehydit  - ketonit [6] .

Formaldehydi ylittää reaktiivisuudessaan kaikki muut aldehydit, joten sitä käytetään usein karbonyylikomponenttina reaktioissa muiden aldehydien kanssa ilman pelkoa, että jälkimmäiset kondensoituvat itsensä kanssa. Jos formaldehydiä käytetään ylimäärin, reaktio ei pysähdy aldolin muodostumisvaiheeseen, vaan etenee edelleen metyleenikomponentin muiden a-vetyatomien osallistuessa. Tätä ilmiötä käytetään pentaerytritolin synteesissä , joka perustuu formaldehydin ja asetaldehydin väliseen aldolireaktioon [7] .

Metyleenikomponentit

Metyleenikomponentteina reaktiossa voivat toimia paitsi karbonyyliyhdisteet (aldehydit ja ketonit), myös muut, joilla on CH-happamuus, eli ne, joiden hiiliatomista protoni voidaan irrottaa emäksellä (esim. johdannaiset). karboksyylihapot ) [8 ] . Akseptoriryhmien läsnäolo aldehydin tai ketonin rakenteessa lisää sen happamuutta ja helpottaa protonin eliminaatiota a-asemasta [9] .

Jos metyleenikomponentin roolia esittää epäsymmetrinen ketoni, α-metyleeniprotonin eliminaatio voi tapahtua kahdesta epätasaisesta α-asemasta, mikä johtaa kahden erilaisen kondensaatiotuotteen muodostumiseen. Edullista on protonin eliminointi substituoidummasta hiiliatomista, koska tämä muodostaa stabiilimman enolaatin , jossa kaksoissidos sisältää enemmän substituentteja (katso Zaitsevin sääntö ) [10] . On kuitenkin olemassa menetelmiä vähemmän substituoidun kaksoissidoksen omaavien enolaattien saamiseksi, jotka perustuvat steerisesti estettyjen emästen käyttöön. Tässä tapauksessa enolisaatioreaktion suuntaa ei määrää enolaatin stabiilius, vaan tilavaikutukset .

Reagenssiyhdistelmät

Kun otetaan huomioon, että aldolireaktioon osallistuu kaksi karbonyyliyhdistettä, on olemassa useita perustavanlaatuisia reagenssiyhdistelmiä, joissa reaktio etenee eri tavalla [11] .

Mekanismi

Aldolikondensaatio voidaan suorittaa happo- tai emäksisen katalyysin olosuhteissa (jälkimmäistä käytetään useammin) [12] .

Peruskatalyysi

Emäskatalysoitu reaktio käsittää kolme vaihetta [4] [13] [14] .

  1. Ensimmäisessä vaiheessa protoni poistetaan karbonyyliyhdisteen a-asemasta ja muodostuu enolaatti-ioni . Jos emäksenä käytetään alkalia, muodostuu enolaattia pieni pitoisuus (yleensä 1-3 %), koska hydroksidi-ioni OH - ei ole tarpeeksi vahva deprotonoidakseen kaikkia karbonyyliyhdisteen molekyylejä. Tämä määrä on kuitenkin riittävä reaktion edetmiseen.
  2. Tätä seuraa toinen vaihe: enolaatti-ionin lisääminen toisen molekyylin karbonyyliryhmään . Enolaatin negatiivinen varaus jakautuu karbonyyliryhmän happiatomin ja α-hiiliatomin välillä, ja suurin osa elektronitiheydestä on keskittynyt happiatomiin. Tästä huolimatta hiiliatomilla on suurempi nukleofiilinen kyky, joten tässä vaiheessa tapahtuu hiili-hiili-sidoksen muodostuminen hiili-happi-sidoksen sijaan [15] .
  3. Lopuksi kolmannessa vaiheessa aldolin anioni poistaa protonin liuottimesta, muodostuu reaktiotuote ja katalyytti regeneroidaan. Siten pääkatalyysin ydin on metyleenikomponentin aktivointi lisäämällä sen nukleofiilisyyttä.

Korkealla aldehydipitoisuudella reaktionopeutta rajoittaa protonien eliminointivaihe, mutta laimennettaessa reaktio saa aldehydin suhteen toisen kertaluvun . Suurimmassa osassa ketoneja sisältävistä reaktioista rajoittava vaihe on vaihe, jossa enolaatti lisätään karbonyyliyhdisteeseen [16] .

Happokatalyysi

Reaktiota voidaan katalysoida myös hapoilla. Tässä tapauksessa karbonyylikomponentin aktivoituminen tapahtuu protonoimalla sen karbonyyliryhmä [13] . Metyleenikomponentti muunnetaan enoliksi, jolla on nukleofiilinen reaktiivisuus (vaikkakin paljon pienempi kuin enolaatti-ioni) ja se lisätään aktivoituun karbonyylikomponenttiin seuraavassa vaiheessa [17] . Koko prosessin nopeus määräytyy toisen vaiheen nopeuden mukaan [4] .

Yleisimpiä tuotteita happamissa olosuhteissa ovat α,β-tyydyttymättömät yhdisteet, koska aldolin muodostumisen jälkeinen dehydraatio etenee melko nopeasti [18] .

Kaikki aldolin kondensaatiovaiheet ovat tasapainossa (mukaan lukien dehydraatiovaihe ), joten sen tuotteet voidaan emäksellä käsiteltäessä jakaa uudelleen alkuperäisiksi reagensseiksi. Tällainen prosessi tunnetaan retroaldolireaktiona [14] .

Reaktioolosuhteet

Klassisia olosuhteita aldolikondensoinnin suorittamiselle ovat karbonyyliyhdisteen käsittely alkalilla tai muulla emäksellä vesi- tai vesi-alkoholipitoisessa väliaineessa 0–5 °C:ssa. Näissä olosuhteissa muodostuu aldoli (lyhennetty sanoista aldehydi ja alkoholi ) - β-hydroksialdehydi. Vaikeammissa olosuhteissa (esimerkiksi kuumennettaessa) aldoli menettää vesimolekyylin muodostaen krotonia  , α,β-tyydyttymätöntä aldehydiä. Kun reaktio suoritetaan happamassa väliaineessa, reaktiota on vaikea pysäyttää aldolin muodostumisvaiheessa ja reaktiotuote on α,β-tyydyttymätön karbonyyliyhdiste [4] .

Katalyytit

Monet aldolikondensaatiot eivät ole kovin herkkiä katalyyttipitoisuudelle, ja useimmissa tapauksissa pieni määrä emästä riittää antamaan hyväksyttävän saannon. Ylimääräinen emäs edistää retroaldol-reaktiota ja kuivumista. Happokatalysoidut reaktiot ovat myös epäherkkiä happopitoisuudelle ja johtavat yleensä helposti α,β-tyydyttymättömiin tuotteisiin [19] .

Katalyytteinä on käytetty monia aineita, mutta useimmiten niitä käytetään vain rajoitettu määrä. Alkali- ja maa - alkalimetallien hydroksidit ovat löytäneet laajimman sovelluksen. Natriumhydroksidia käytetään usein , mutta kaliumhydroksidi on yhtä tehokas. Jos aldehydi on alkaliherkkä, katalyytiksi valitaan kalsiumhydroksidi tai bariumhydroksidi . Tapauksissa, joissa natriumhydroksidi on tehoton, käytetään alkalimetallialkoholaatteja (useimmiten natriumetoksidia etanolissa ). Alkalimetallien ja heikkojen happojen ( natriumkarbonaatti , kaliumkarbonaatti ) suolat ovat löytäneet tietyn käyttöalueen , mikä mahdollistaa reaktioväliaineen vakio pH-arvon ylläpitämisen. Katalyytteinä käytetään myös ioninvaihtohartseja , joitain Grignard-reagensseja jne. [19]

Primääriset ja sekundääriset amiinit ovat arvokkaita katalyyttejä alkaliherkkien aldehydien kondensaatioreaktioissa sekä karbonyyliyhdisteet, joissa on paljon enolimuotoa (esim. 1,3-diketoneja). Tehokkaimpia tässä mielessä ovat pyrrolidiini ja piperidiini . Etikkahapon lisääminen näihin amiineihin nopeuttaa kondensaatiota (joskus näiden amiinien asetaatteja käytetään suoraan) [19] .

Happokatalyyttejä käytetään harvemmin, koska ne antavat pienemmät saannot ja tuotteen puhdistusmenettely on monimutkaisempi. Jos aldehydit kondensoidaan aldehydien kanssa, muodostuu hartseja. Hapoista pääasiallinen katalyytti on kloorivety , mutta sen osallistumisella tuotteina voidaan saada β-halokarbonyyliyhdisteitä. Käytetään myös rikkihappoa , para - tolueenisulfonihappoa , harvemmin typpihappoa , booritrifluoridia , fosforioksikloridia , etikkahappoanhydridiä ja muita happoja [20] .

Liuottimet

Liuottimen valinta riippuu reagenssien liukoisuudesta. Yleisimmät ovat vesi, etanoli ja vesi-alkoholiseokset. Reaktiivisille aldehydeille sopivat hyvin heterogeeniset seokset (vesipitoinen natriumhydroksidi- dietyylieetteri ). Vahvojen emästen tapauksessa tarvitaan aproottisia liuottimia , ja kloorivetyä käytetään usein ilman liuotinta [21] .

Lämpötila ja reaktioaika

Paras sato saavutetaan 5–25 °C:ssa. Reaktionopeus on tavallisesti riittävä suorittamaan reaktion 12 tai 24 tunnissa. Jos aldolikondensaatiossa syntyy epästabiileja tuotteita, lämpötila lasketaan 0-5 °C:seen. Myös happojen katalysoimat reaktiot vaativat yleensä alhaisemman lämpötilan [22] .

Reagenssien suhde

Tyypillisesti reaktion suorittamiseen käytetään stoikiometrisiä määriä kahta karbonyyliyhdistettä. Tärkeä poikkeus on reaktiivisten aldehydien ja ketonien väliset reaktiot, joissa käytetään suurta ylimäärää ketonia estämään aldehydin itsekondensoituminen. Aldehydin itsekondensoituminen voidaan myös välttää lisäämällä aldehydiä hitaasti katalyytin sisältävän ketonin ylimäärään [23] .

Aldehydin ylimäärä voi olla hyödyllinen, kun ketoni ei ole riittävän aktiivinen aldolireaktiossa, eikä aldehydi pysty kondensoitumaan itsensä kanssa (kuten esimerkiksi bentsaldehydi) [23] .

Regioselektiiviset aldolreaktiot

Ristialdolikondensaatiolla (kahden eri karbonyyliyhdisteen kondensaatiolla) on rajoitettu laajuus. Tämä johtuu useista syistä, ensinnäkin useiden odotettujen reaktiotuotteiden muodostumisesta sekä sivutuotteiden, itsekondensaatio- ja polykondensaatiotuotteiden muodostumisesta. Myös epäsymmetrisiä ketoneja käytettäessä kondensaatioreaktiossa on mukana kaksi isomeeristä enolaatti-ionia, jotka saadaan deprotonoimalla vaihtoehtoiset a-asemat, mikä johtaa mahdollisten tuotteiden lukumäärän kasvuun. Proottisen liuottimen käyttö ei edistä aldolin muodostumista, vaan johtaa α,β-tyydyttymättömän tuotteen muodostumiseen. Lisäksi reaktio on palautuva eikä sitä voida saattaa loppuun, jos reaktiotuote on epästabiili. Tässä suhteessa on äskettäin kehitetty menetelmiä ristikondensoinnin regioselektiivisyyden lisäämiseksi, joka liittyy litiumin, boorin, sinkin ja muiden enolaattien käyttöön aproottisessa väliaineessa. Näiden lähestymistapojen ydin on metyleenikomponentin alustava kvantitatiivinen muuntaminen enolaatiksi, mitä seuraa toisen karbonyyliyhdisteen lisääminen, joka toimii karbonyylikomponenttina, reaktioseokseen [4] [24] .

Litiumenolaatit

Tässä lähestymistavassa yksi reaktion osallistujista muuttuu kokonaan litiumenolaatiksi vahvan emäksen (esimerkiksi litiumdi-isopropyyliamidi LDA tetrahydrofuraanissa ) vaikutuksesta -78 °C:ssa, ja sitten toinen substraatti, joka on karbonyylikomponentti. , on lisätty. Tässä tapauksessa enolaatin lisääminen karbonyyliryhmään tapahtuu nopeammin kuin protonin siirtyminen komponenttien välillä tai enolaatin isomeroituminen, joten muodostuu tuote, joka määräytyy lähtöaineiden sekoitusjärjestyksen mukaan. Litiumenolaattien haittana on niiden korkea emäksisyys, mikä kaventaa käytettyjen substraattien valikoimaa [4] [25] . Tätä lähestymistapaa sovelletaan myös harvoin aldehydeihin, koska niille itsekondensaatioreaktio etenee liian nopeasti, minkä vuoksi stabiilia litiumenolaattia ei ole mahdollista saada [26] .

Silyylienolaatit

Vuonna 1973 japanilainen kemisti Teruaki Mukayama silyylienolaatteja vaihtoehtona litiumenolaateille . Sen muunnelmassa aldolikondensaatio suoritetaan silyylienolaatin välillä enoliekvivalenttina , ja Lewis-happoa , kuten booritrifluoridia tai titaani(IV)kloridia , lisätään aktivoimaan karbonyylikomponentti . Silienolaatteja on helppo saada ja niitä on helppo käsitellä. Tämän reaktion tärkein muuttuva parametri on Lewis-hapon luonne: reagoimalla eri metallisuolojen kanssa reaktion stereokemiaa kontrolloidaan [27] .

Mukayama-reaktio tässä muodossa on analoginen happokatalysoidun aldolireaktion kanssa. Tämä reaktio voidaan suorittaa myös muulla tavalla, joka on analoginen emäksisen katalyyttisen aldolikondensoinnin kanssa. Tässä tapauksessa reaktiota katalysoi fluoridi-ioni F- ( yleensä käytetään tetrabutyyliammoniumfluoridia tai muita monimutkaisempia fluorilähteitä), ja silienolaatit toimivat ekvivalentteina enolaatti-ionien kanssa [28] .

Stereoselektiiviset aldolireaktiot

Joissakin tapauksissa, kun aldolikondensaatiota tapahtuu, tuotteeseen muodostuu uusi stereokeskus ja siten muodostuu kahden stereoisomeerin seos . Tämä tilanne havaitaan niissä tapauksissa, joissa metyylisubstituoitujen ketonien enolaatit reagoivat aldehydien kanssa (muodostuu enantiomeeripari ). Etyyliketonienolaattien tapauksessa tuotteessa esiintyy kaksi stereokeskusta kerralla, joten lopputuotetta edustaa kaksi diastereomeeriä , joissa on substituenttien anti- ja syn -järjestely, ja kukin diastereomeeri vastaa enantiomeeriparia. Siten yhden, stereoisomeerisesti puhtaan tuotteen saamiseksi on ratkaistava stereoselektiivisyysongelma [29] .

On huomattava, että on erittäin vaikeaa erottaa samaan diastereomeeriin kuuluvia enantiomeerejä, koska myös näihin enantiomeereihin johtavat siirtymätilat ovat enantiomeerisiä ja siksi ne ovat akiraalisessa väliaineessa energialtaan täsmälleen samat. Jotta erilaistuminen olisi mahdollista, reagenssien rakenteeseen lisätään yleensä jokin kiraalinen fragmentti, jotta siirtymätilat muuttuvat diastereomeeriksi ja epätasa-arvoisiksi [3] .

Kiraalisten aldehydien reaktiot

Jos aldehydi sisältää jo stereokeskuksen, jolla on tunnettu konfiguraatio , niin aldolikondensaatio toisen stereokeskuksen muodostumisen kanssa etenee jollakin toisella diastereoselektiivisyydellä, eli äskettäin luotua stereokeskusta edustaa pääasiassa yksi hallitseva konfiguraatio. Tällaisen transformaation stereokemiallinen tulos voidaan ennustaa ja selittää käyttämällä standardimalleja, joita käytetään stereokemiassa nukleofiilisen lisäyksen reaktioihin karbonyyliryhmään (esimerkiksi Felkin-Ahn- mallit, kelatoituneet mallit jne.) [30] .

Reaktiot kahden stereokeskuksen muodostumiseen

Akiraalisen enolaatin ja akiraalisen aldehydin reaktion stereokemiallisen lopputuloksen ennustamiseksi , jossa muodostuu kaksi stereokeskusta, käytetään kahta siirtymätilamallia : avointa ja syklistä. Avoin stereokemiallinen malli mahdollistaa molekyylien suhteellisen suuren liikkuvuuden, pääasiassa pyörimisen useiden yksittäisten sidosten ympärillä. Siksi tämän mallin mukaisesti etenevien reaktioiden diastereoselektiivisyys on alhainen. Päinvastoin, kuusijäsenisellä siirtymätilalla syklisessä mallissa (Zimmermann-Traxler-mallit) on jäykkä rakenne, selvempiä avaruudellisia vuorovaikutuksia ja vastaavasti se välittää paremmin stereokemiallista tietoa, mikä lopulta johtaa korkeaan selektiivisyyteen [31] .

Siirtymätila Zimmerman-Traxler-mallissa on syklinen kuusijäseninen karbonyyliyhdisteen ja enolaatin kompleksi vakaimmassa "tuoli" -konformaatiossa . Mahdollisista molekyylien järjestelyistä tässä tapauksessa toteutuu se, jossa spatiaaliset vaikeudet ovat minimaaliset. Joten E - enolaatille toteutuu kaksi siirtymätilaa, joista toinen on kuitenkin vähemmän stabiili, koska se sisältää epäsuotuisia 1,3-diaksiaalisia vuorovaikutuksia substituenttien R ja X välillä. Näin ollen tuote substituenttien syn -järjestelyllä , johon tämä siirtymätila johtaa , muodostuu pienempänä määränä, ja pääasiallinen on antituote [ K 3] . Samoin Z -enolaatille syn -tuotteen muodostaminen on edullisempaa . Siten tämän tyyppisissä aldolireaktioissa stereokemiallisen tuloksen määrää enolaatin kaksoissidoksen konfiguraatio [31] .

Zimmermann-Traxler-malli toteutuu, kun enolaatin metalliatomilla on kyky koordinoitua aldehydin karbonyyliryhmän kanssa. Mitä lyhyempi metalli-happisidos, sitä kompaktimpi siirtymätila ja sitä suurempi stereoselektiivisyys. Tästä näkökulmasta on edullisinta käyttää titaani- ja boorienolaatteja [31] .

Nämä näkökohdat koskevat kineettistä kontrollia, kun reaktio on nopea ja peruuttamaton. Jos kuitenkin termodynaaminen säätö toteutetaan tasapainotuksella prosessin vaiheissa, niin minkä tahansa konfiguraation omaavista enolaateista muodostuu anti - isomeeri stabiilimpana, koska siirtymätilassa on suurempi määrä substituentteja. päiväntasaajan asennossa [32] .

Substituentin R koko aldehydissä ja substituentin X koko enolaatissa vaikuttaa myös prosessin stereokemiaan. Jos näillä ryhmillä on suuri tilavuus ( tert -butyyli, neopentyyli jne.), reaktio etenee suurella stereoselektiivisyydellä. Samanaikaisesti pienellä tilavuudella X (etyyli, isopropyyli, tert - butoksi, di-isopropyyliamino) stereoselektiivisyys vähenee tai katoaa [33] .

Kiraalisten enolaattien reaktiot

Kuten edellä on esitetty, aldolin kondensaatioreaktioiden diastereoselektiivisyys saavutetaan käyttämällä yhden tai toisen konfiguraation enolaatteja. Yhden enantiomeerin edullinen muodostus (enantioselektiivisyys) saavutetaan käyttämällä enolaatteja, jotka sisältävät tietyn konfiguraation stereokeskuksen. Samanaikaisesti kuuden aikavälin siirtymätilamalleja käytetään myös tuloksena olevan tuotteen absoluuttisen konfiguraation ennustamiseen. Oletetaan, että sellainen siirtymätila on edullisempi, jossa aksiaalisen vetyatomin vuorovaikutus kiraalisen atomin (RL) bulkkisimman substituentin kanssa on minimaalinen (lopulta muodostuu tuote, jossa on syn -asema metyyliryhmä suhteessa pienimpään substituenttiin RS ) [ 34] .

Ei ole läheskään aina, että enolaatin rakenteessa on ohjaava kiraalinen keskus, siksi on kehitetty menetelmiä kiraalisten apureagenssien viemiseksi enolaatteihin . Erityisesti yksi menestyneimmistä lähestymistavoista on Evans -metodologia . Se koostuu kiraalisen oksatsolidiinifragmentin sisältävien karbonyyliyhdisteiden käytöstä . Tällaiset aineet muodostavat pääasiassa Z -enolaatteja ( parhaan tuloksen antavat boori- , titaani- ja tinaenolaatit ) ja sitten, kun ne reagoivat aldehydin kanssa, syn -aldoleja Zimmermann-Traksler-mallin mukaan. Diastereoselektiivisyys joissakin tapauksissa ylittää 99 %. Oksatsolidiinit voidaan sitten hydrolysoida karboksyylihapoiksi tai muuttaa Weinreb-amideiksi [35] .

Kiraalisten apureagenssien käytöllä on merkittävä haittapuoli: tarvitaan lisäsynteesivaiheita, joissa kiraalinen fragmentti viedään sisään ja sitten poistetaan, mikä vähentää tuotteen kokonaissaantoa. Lisäksi itse kiraalista kelaa tarvitaan stoikiometrinen määrä. Tässä suhteessa kehitetään menetelmiä, jotka sisältävät organometallisen reagenssin käytön kiraalisen ligandin kanssa enolaatin tai kiraalisten katalyyttien valmistusvaiheessa [35] [36] .

Kiraalinen katalyysi

Kiraalinen katalyyttilähestymistapa on houkuttelevin, koska stereokontrollissa käytetään pientä (katalyyttistä) määrää kiraalista materiaalia, mikä tarjoaa paljon suuremmat säästöt verrattuna menetelmiin, joissa kiraalisia yhdisteitä käytetään stoikiometrisinä määrinä. Mukayaman reaktio tarjoaa suurimmat mahdollisuudet etsiä kiraalisia katalyyttejä , mikä vaatii ulkoista reagenssia - Lewis-happoa. Jos käytät kiraalista Lewis-happoa, voit varmistaa, että kiraalisuus tuotteeseen tulee tästä haposta. Tällaisia ​​happoja on löydetty. Ensimmäinen yleinen menetelmä Mukayaman enantioselektiiviselle reaktiolle perustui kiraalisen titaanikompleksin käyttöön Lewis-happona, ja sen kulutus oli 2-5 mooliprosenttia ja enantioselektiivisyys saavutti 94 % (eli enantiomeerien suhde oli 97 : 3). ) [37] .

Organokatalyysi

Viime aikoina on keskitytty reaktioihin, joissa käytetään minimimäärää apureagensseja (atomitalouden käsite ) . Tästä näkökulmasta katsottuna aldolikondensaatio tulisi suorittaa klassisten menetelmien mukaisesti hapon tai alkalin vaikutuksesta ilman enolaattien alustavaa muodostumista, mutta enantioselektiivisessä variantissa. Tällaisia ​​reaktioita kutsutaan suoriksi aldolreaktioksi ( englanniksi  suora aldolreaktio ), toisin kuin suunnattuja aldolreaktioita ( englanniksi  suora ed aldol-reaktiot ), joissa muodostuu enolaatteja [38] .

L- proliinista on tullut optimaalinen katalyytti, jota on käytetty monissa stereoselektiivisissä aldolikondensaatioissa . Sen vaikutus liittyy kahden funktionaalisen ryhmän samanaikaiseen läsnäoloon sen molekyylissä: amiini ja karboksyylihappo . Amiini muodostaa enamiinin metyleenikomponentin kanssa aktivoiden sen ja karboksyyliryhmä aktivoi karbonyylikomponentin. Stereokontrolli reaktiossa suoritetaan johtuen kiraalisen keskuksen läsnäolosta proliinissa. On selvää, että karbonyyliyhdisteiden reaktiivisuudessa on eroava huomattavasti, jotta ristikondensaatio etenee ja muodostuu yksittäinen tuote [39] .

Tyydyttymättömien tuotteiden kokoonpano

Reaktion stereokemian kannalta syntyvillä α,β-tyydyttymättömillä karbonyyliyhdisteillä voi olla erilaisia ​​kaksoissidoskonfiguraatioita . Saatavilla olevat esimerkit osoittavat, että trans - isomeeri (jossa on suuremman p-substituentin ja karbonyyliryhmän trans -asema) on edullisempi ja stabiilimpi. Cis -isomeerit isomeroituvat happojen tai emästen vaikutuksesta trans - tuotteiksi. Käänteinen muunnos saadaan aikaan säteilyttämällä ultraviolettisäteilyllä [40] .

Aldol-kondensaatio biologisissa järjestelmissä

Aldol-reaktioita esiintyy monissa aineenvaihduntareiteissä, mutta ne ovat yleisimpiä hiilihydraattiaineenvaihdunnassa, jossa niitä katalysoivat aldolaasit  , lyaasien luokkaan kuuluvat entsyymit . Mekanismin näkökulmasta tämä katalyysi tapahtuu kahdella tavalla. Tyypin I aldolaaseja löytyy pääasiassa korkeammista kasveista ja eläimistä. Ne toimivat enamiinimekanismilla, jolloin entsyymin lysiinijäännös tuottaa enamiini B :tä aktiivisessa kohdassa. Enamiini hyökkää sitten aldehydiä ( C ) vastaan ​​muodostaen additiotuotteen D. Sitten hydrolyysin jälkeen muodostuu aldoli [41] [42] .

Tyypin II aldolaaseja löytyy bakteereista ja sienistä, ja ne käyttävät Zn 2+ -ionia kofaktorina . Tämä ioni sijaitsee homotetrameerisen proteiinin kahden alayksikön välissä ja aktivoi metyleenikomponentin johtuen kaksihampaisesta koordinaatiosta kahden happiatomin kanssa ja nukleofiilisen endiolaatin F muodostumisesta . Aldolaasi aktivoi myös karbonyyliosan vetysidoksen kautta . Enolaatin hyökkäyksen jälkeen karbonyylikomponenttiin kompleksi tuhoutuu ja muodostuu aldoli [41] [42] .

Sekä aldoli- että retroaldolireaktiot ovat osa hiilihydraattien aineenvaihduntareittejä: molemmat reaktiot voivat osallistua sokereiden muodostumiseen tai tuhoutumiseen solun tarpeista riippuen. Siten glukoosin biosynteesin vaiheiden sarja ( glukoneogeneesi ) sisältää dihydroksiasetonifosfaatin , joka toimii nukleofiilina , ja glyseraldehydi-3-fosfaatin ( elektrofiilin ) ​​reaktion fruktoosi-1,6-difosfaatin muodostamiseksi . Tätä reaktiota katalysoi myös aldolaasi ja se etenee regioselektiivisesti huolimatta substraateissa olevien funktionaalisten ryhmien runsaudesta. Glykolyysin aikana tapahtuu käänteinen reaktio, joka on olennaisesti retroaldoli [43] [44] .

Krebsin syklissä tapahtuu samanlainen reaktio asetyylikoentsyymi A:n ja oksaloasetaatin välillä sitraattisyntaasientsyymin läsnä ollessa . Tässä tapauksessa asetyyli-CoA on metyleenikomponentti ja oksaloasetaatti on karbonyylikomponentti. Entsyymi katalysoi myös tioeetterin hajoamista, jonka seurauksena reaktiotuotteet ovat sitruunahappo ja koentsyymi A [44] .

Useita aldolaaseja sekä vasta -aineita , jotka jäljittelevät niiden toimintaa, mutta joilla on suurempi substraattispesifisyys, käytetään aldolikondensaatioiden suorittamiseen lievissä olosuhteissa, jotka ovat lähellä fysiologisia [42] . Aldolaasien vaikutusmekanismi stimuloi myös uusien, samalla periaatteella toimivien pienimolekyylisten katalyyttien etsimistä, mutta enolaattivalmistus erillisessä vaiheessa on edelleen vallitseva lähestymistapa [41] [8] .

Sovellus

Aldolireaktio on yksi tärkeimmistä reaktioista luonnollisten yhdisteiden synteesissä. Tämä johtuu sen kyvystä luoda suunnattuja kiraalikeskuksia. Lisäksi kokonainen luokka luonnonyhdisteitä - polyketidejä  - sisältää 1,3-happea sisältäviä fragmentteja, joten aldolireaktiolla on keskeinen rooli niiden synteesissä [45] .

Aldolikondensaatiota käytetään butanoli-1 , 2-etyyliheksanolin ja pentaerytritolin teollisessa synteesissä [1] .

Muistiinpanot

Kommentit
  1. ↑ Wurtz ja Borodin syntetisoivat 3-hydroksibutanaalia asetaldehydin itsekondensaatiolla suolahapossa. Schmidt kondensoi furfuraalia asetaldehydillä ja asetonilla , ja tämän reaktion kehitti myöhemmin Claisen.
  2. ↑ Diasetonialkoholin synteesi asetonista liittyy tämän laitteen käyttöön . Katalyytti ( kalsiumhydroksidi ) asetetaan holkkiin, johon kiehuva asetonikondensaatti virtaa. Tässä holkissa asetoni ja katalyytti ovat kosketuksissa, ja tuote muodostuu. Kun holkki on täytetty kondensaatilla, sen kaikki sisältö palautetaan pääpulloon ja uusi annos asetonia kerätään holkkiin. Tällöin tuote ei kiehu pois pääpullosta (sen kiehumispiste on 166 °C) eikä pääse holkkiin, koska se poistetaan reaktiopallosta, minkä seurauksena tasapaino siirtyy sen muodostumista kohti.
  3. ↑ Jotkut lähteet käyttävät erythro / treo -nimikkeistöä osoittamaan diastereomeerien suhteellista konfiguraatiota , mikä yksiselitteisesti vastaa syn / anti - nimikkeistöä.
Käytetty kirjallisuus ja lähteet
  1. ↑ 1 2 Chemical Encyclopedia, 1988 .
  2. ↑ 1 2 Organic Reactions, 1968 , s. 3-4.
  3. ↑ 12 Myers . _
  4. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 Reutov, Kurts, Butin, 2010 .
  5. ↑ Agronomov, 1990 , s. 198.
  6. ↑ Agronomov, 1990 , s. 193-198.
  7. ↑ Agronomov, 1990 , s. 200.
  8. ↑ 12 Palomo , 2004 , s. 65.
  9. ↑ Agronomov, 1990 , s. 194-195.
  10. ↑ Agronomov, 1990 , s. 201-202.
  11. ↑ maaliskuu, 1987 , s. 382-383.
  12. ↑ Organic Reactions, 1968 , s. neljä.
  13. ↑ 1 2 Smith, Dillman, 2009 , s. 203-205.
  14. ↑ 1. 2. maaliskuuta 1987 , s. 381.
  15. ↑ Agronomov, 1990 , s. 189.
  16. ↑ Organic Reactions, 1968 , s. 4-7.
  17. ↑ Agronomov, 1990 , s. 192.
  18. ↑ Organic Reactions, 1968 , s. 9-10.
  19. ↑ 1 2 3 Organic Reactions, 1968 , s. 71-75.
  20. ↑ Organic Reactions, 1968 , s. 75-76.
  21. ↑ Organic Reactions, 1968 , s. 76-77.
  22. ↑ Organic Reactions, 1968 , s. 77.
  23. ↑ 1 2 Organic Reactions, 1968 , s. 77-78.
  24. ↑ Organic Reactions, 1982 , s. 204.
  25. ↑ Smith, Dielman, 2009 , s. 205.
  26. ↑ Clayden, 2000 , s. 698.
  27. ↑ Smith, Dielman, 2009 , s. 205-207.
  28. ↑ Smith, Dielman, 2009 , s. 210-212.
  29. ↑ Smith, Dielman, 2009 , s. 212.
  30. ↑ Smith, Dielman, 2009 , s. 212-214.
  31. ↑ 1 2 3 Smith ja Dillman, 2009 , s. 214-217.
  32. ↑ Organic Reactions, 1982 , s. 207.
  33. ↑ Organic Reactions, 1982 , s. 208-209.
  34. ↑ Smith, Dielman, 2009 , s. 217-219.
  35. ↑ 1 2 Smith, Dillman, 2009 , s. 219-221.
  36. ↑ Palomo, 2004 , s. 66.
  37. ↑ Smith, Dielman, 2009 , s. 222-224.
  38. ↑ Palomo, 2004 , s. 71-73.
  39. ↑ Smith, Dielman, 2009 , s. 224-226.
  40. ↑ Organic Reactions, 1968 , s. 12-13.
  41. ↑ 1 2 3 Trost, 2010 , s. 1601.
  42. ↑ 123 Dickerson , 2002 .
  43. ↑ McMurry, 2012 , s. 928-931.
  44. ↑ 12 Dewick , 2013 , s. 363.
  45. ↑ Smith, Dielman, 2009 , s. 226-230.

Kirjallisuus

Venäjänkielisiä oppikirjoja ja monografioita Englanninkieliset arvostelut ja opetusohjelmat Kokeellinen data

Linkit

  Siirry Wikidata-kohteeseen  Sanakirjat ja tietosanakirjat