Kapesitabiini

Kapesitabiini  on syöpälääke antimetaboliittiryhmään , pyrimidiiniantagonistien alaryhmään .

Farmakologinen vaikutus

Kapesitabiini on fluoripyrimidiinikarbamaattijohdannainen. Itse kapesitabiinilla ei ole sytostaattista aktiivisuutta, mutta kasvainkudoksissa se muuttuu vuorovaikutuksessa tymidiinifosforylaasientsyymin (kasvaimen angiogeeninen tekijä) kanssa aktiiviseksi 5-fluorourasiiliksi . Siten kapesitabiinilla on selektiivinen sytostaattinen vaikutus pääasiassa kasvainkudoksiin, kun taas vaikutus terveisiin kudoksiin on minimaalinen.

Kapesitabiinin kyky metaboloitua aktiiviseksi 5-fluorourasiiliksi tymidiinifosforylaasin vaikutuksesta mahdollistaa korkeiden paikallisten terapeuttisten 5-fluorourasiilin pitoisuuksien muodostamisen kasvaimessa. Käytettäessä kapesitabiinia paksusuolensyöpäpotilailla 5-fluorourasiilin pitoisuus kasvainkudoksessa on 3,2 kertaa korkeampi kuin terveissä kudoksissa. 5-fluorourasiilin pitoisuussuhde kasvainkudoksissa ja plasmassa on 21,4, terveissä kudoksissa ja plasmassa 8,9. Tymidiinifosforylaasin aktiivisuus primaarisessa kolorektaalisessa kasvaimessa ylittää terveiden kudosten aktiivisuuden 4 kertaa.

Rinta-, paksusuolen-, maha-, munasarja- ja kohdunkaulan kasvainten soluissa tymidiinifosforylaasin taso on myös suurempi kuin samojen kudosten terveissä soluissa. Sekä terveissä soluissa että kasvainsoluissa 5-fluorourasiili metaboloituu 5-fluorouridiinitrifosfaatiksi (FUTP) ja 5-fluori-2-deoksiuridiinimonofosfaatiksi (FdUMP). Nämä johdannaiset vahingoittavat soluja eri mekanismeilla. Ensinnäkin folaattikofaktori N5,10-metyleenitetrahydrofolaatti ja FdUMP muodostavat kovalenttisia tertiäärisiä komplekseja tymidylaattisyntaasin kanssa, mikä johtaa urasiilin konversion vähenemiseen tymidylaatiksi (DNA-synteesille välttämätön tymidiinitrifosfaatin esiaste). Tymidylaatin tason lasku johtaa solujen jakautumisprosessin häiriintymiseen. Toiseksi RNA-synteesin aikana voidaan sisällyttää FUTP:tä uridiinitrifosfaatin sijasta, minkä seurauksena RNA:n prosessointi ja proteiinisynteesi häiriintyvät.

Farmakokinetiikka

Oraalisen annon jälkeen kapesitabiini imeytyy täydellisesti suolistossa, metabolia tapahtuu maksassa, jolloin muodostuu 5-deoksi-5-fluorosytidiiniä (5-DFCT). Syöminen hidastaa imeytymisnopeutta, mutta ei vaikuta imeytymisasteeseen. Kapesitabiinin ja sen metaboliittien huippupitoisuuden saavuttaminen plasmassa on 1,5–3,34 tuntia. Noin 50 % muuttumattomasta kapesitabiinista sitoutuu plasman proteiineihin, metaboliiteilla tämä luku on pienempi. Sytidiinideaminaasin vaikutuksesta 5-DPCT muuttuu 5-DFUR:ksi (tämä prosessi tapahtuu pääasiassa maksassa ja kasvainkudoksissa, jotka sisältävät tätä entsyymiä). 5-fluorourasiili ja sen aktiiviset fosforyloidut johdannaiset muodostavat kasvainkudoksissa korkeita pitoisuuksia ja merkityksettömiä terveissä, mikä varmistaa sytostaattisen vaikutuksen suhteellisen selektiivisyyden. Aktiiviset metaboliitit ja itse 5-fluorourasiili metaboloituvat inaktiivisiksi aineiksi dihydropyrimidiinidehydrogenaasin vaikutuksesta.

Itse kapesitabiinin, 5-fluorourasiilin, 5-DFCT:n, 5-DFUR:n ja FBAL:n puoliintumisaika (T1/2) on 0,85, 0,76, 1,11, 0,66 ja 3,23 tuntia.

Kapesitabiinin ja sen johdannaisten (lukuun ottamatta 5-FU:ta) farmakokinetiikka on sama 1. ja 14. hoitopäivänä ja riippuu annoksesta. 5-fluorourasiilin AUC kasvaa 30-35 % 14. hoitopäivään mennessä, minkä jälkeen se pysyy vakaana. Munuaisten kautta erittyy noin 95,5 % annoksesta ja ulosteen kanssa noin 2,6 %. Virtsasta määritetään pääasiassa FBAL (jopa 57 % annoksesta). Noin 3 % annetusta annoksesta erittyy muuttumattomana kapesitabiinina. Yhdistelmähoidossa kapesitabiinin ja dosetakselin ja paklitakselin kanssa 5-DFUR:n (kapesitabiinin merkittävin metaboliitti) ja paklitakselin tai dosetakselin farmakokinetiikka ei muuttunut. Sukupuoli, ikä, rotu, maksametastaasien esiintyminen tai puuttuminen ja maksan toiminta eivät vaikuta merkittävästi kapesitabiinin farmakokinetiikkaan. Munuaisten toiminta ei myöskään vaikuta merkittävästi kapesitabiinin ja sen tärkeimpien metaboliittien farmakokinetiikkaan.

Käyttöaiheet

Kapesitabiinia käytetään potilaiden, joilla on metastaattinen tai paikallisesti edennyt rintasyöpä, hoitoon (yhdistelmänä dosetakselin kanssa tehottoman kemoterapian jälkeen, mukaan lukien antrasykliinilääkkeet ) . Kapesitabiinia annetaan myös potilaille, joilla on paikallisesti edennyt ja metastaattinen rintasyöpä, kun antrasykliinejä ja taksaaneja sisältävä kemoterapia on epäonnistunut ja jos potilaalla on vasta-aiheita antrasykliineille. Kapesitabiinia käytetään myös paksusuolensyövän adjuvanttihoidossa . Lisäksi kapesitabiini on ensilinjan lääke metastaattisen paksusuolensyövän ja edenneen maha- ja ruokatorven syövän , haimasyövän hoidossa .

Kuinka käyttää

Kapesitabiini otetaan suun kautta. Tabletti on otettava viimeistään 30 minuuttia ruokailun jälkeen . Hoidon keston ja kapesitabiinin annosteluohjelman tulee määrittää pätevä onkologi , jolla on kokemusta kapesitabiinin käytöstä.

Monoterapiassa kapesitabiinin päivittäinen annos määrätään yleensä 1250 mg / m2 2 kertaa päivässä yhtäläisin väliajoin. Lääke tulee ottaa 3 viikkoa kestävinä sykleinä: päivittäinen annos 2 viikon ajan, 7 vapaapäivää.

Yhdistelmähoidossa dosetakselin kanssa kapesitabiinia määrätään yleensä annoksella 1250 mg / m2 2 kertaa päivässä säännöllisin väliajoin. Tällä annoksella kapesitabiinia otetaan 2 viikon ajan, minkä jälkeen pidetään 7 päivän tauko yhdessä dosetakselin kanssa (annoksella 75 mg / m2 1 kerran 3 viikossa). Esilääkitys suoritetaan dosetakselin ohjeiden mukaisesti.

Jos hoidon aikana ilmenee merkkejä vakavasta toksisuudesta tai jos sairaus etenee jatkuvasta solunsalpaajahoidosta huolimatta, kapesitabiinihoito on lopetettava.

Kapesitabiinin annoksen säätäminen hoidon aikana

Lääkkeen toksiset vaikutukset voidaan poistaa määräämällä oireenmukaista hoitoa tai säätämällä vaikuttavan aineen annosta. Ensimmäisen vaikeusasteen toksisuuden tapauksessa annosta ei säädetä. Toisen ja kolmannen vaikeusasteen toksisuuden vuoksi kapesitabiini lopetetaan ja myrkyllisten vaikutusten hävittyä hoitoa jatketaan samalla annoksella tai kapesitabiinin annosta pienentämällä. Jos myrkyllisyysaste on neljäs, kapesitabiini lopetetaan, kunnes oireet paranevat ja hoitoa jatketaan, jolloin kapesitabiiniannosta pienennetään kaksinkertaisesti. Myrkyllisyyden vakavuus tulee arvioida pätevän onkologin toimesta, jolla on kokemusta kapesitabiinin käytöstä. Annoksen säätäminen tulee tehdä pätevän onkologin valvonnassa, jolla on kokemusta kapesitabiinin käytöstä.

Kapesitabiinin annoksen säätäminen yhdistelmähoidossa dosetakselin kanssa

Molempien lääkkeiden annosta on säädettävä yleisten periaatteiden mukaisesti, yksittäistapauksia lukuun ottamatta. Hiustenlähtöön , kynsien muutosten ja makuaistin häiriöiden vuoksi annosta ei tarvitse muuttaa. Jokaisen hoitojakson alussa tulee harkita mahdollisuutta ottaa molemmat lääkkeet samanaikaisesti. Jos jommankumman lääkkeen antoa on tarpeen lykätä myrkyllisyysoireiden tai potilaan huonon yleisen terveydentilan vuoksi, myös toisen lääkkeen antoa tulee lykätä, kunnes potilaan tila ja myrkyllisyysoireiden häviäminen mahdollistavat sen. käyttää uudelleen sekä kapesitabiinia että dosetakselia. Jos dosetakseli on pakko lopettaa kokonaan, kapesitabiinimonoterapiaa voidaan jatkaa sopivilla annoksilla.

Hematologinen toksisuus

Kapesitabiinihoitoa voidaan jatkaa, jos neutropenia kehittyy (mukaan lukien asteen 3 neutropenia). Tämä tilanne vaatii kuitenkin potilaan tilan huolellista seurantaa. Jos kehittyy muun tyyppinen toksisuus, joka on korkeampi kuin asteen 2, kapesitabiinihoito on lopetettava (mahdollisesti hoidon jatkamisen yhteydessä). Asteen 4 neutropenialla hoito keskeytetään, kunnes neutrofiilien taso on palautunut yli 1,5 * 10^9 solua / l. Vaikeasti neutropeniapotilailla voi olla tarpeen muuttaa dosetakselin annosta.

Potilailla, joiden neutrofiilien määrä on alussa alle 1,5 * 10^9 solua/l tai verihiutaleet alle 100 * 10^9 solua/l, yhdistelmähoito dosetakselin ja kapesitabiinin kanssa ei ole mahdollista.

Muut myrkyllisyydet

Vaikeissa yliherkkyysreaktioissa hoito lopetetaan ja asianmukainen hoito määrätään. Älä käytä jatkohoidossa lääkettä, joka aiheutti vakavia allergisia reaktioita.

Perifeerisen neuropatian kehittyessä dosetakselin annosta pienennetään (2 vakavuusastetta 55 mg / m2 asti) tai peruutetaan (3 toksisuusastetta). Kapesitabiinin annos säädetään toksisuuden vakavuuden mukaan.

Kun keuhkopussin tai sydänpussin effuusio tai askites kehittyy, dosetakseli lopetetaan. Tässä tapauksessa kapesitabiinin käytön jatkaminen ilman annoksen muuttamista on sallittua.

Maksatoksisuus

Doketakseliannosta muutetaan, jos ALAT- , ASAT- ja alkalisen fosfataasin tasot nousevat . Maksan toimintakokeiden palauttamisen jälkeen dosetakselin annosta voidaan suurentaa uudelleen aloitusannokseen.

Dehydraation kehittyessä kapesitabiini peruuntuu ja nesteytys suoritetaan. Kapesitabiinihoidon jatkamista ei suositella nesteytyksen loppuun asti.

Kapesitabiinin annosta säädettäessä on muistettava, että vuorokausiannos tulee jakaa kahteen yhtä suureen annokseen ja valitaan kerta-annos tableteilla, jotka sisältävät 150 tai 500 mg vaikuttavaa ainetta.

Annoksen säätäminen potilailla, joilla on metastaaseista johtuva maksan vajaatoiminta

Jos maksan toimintahäiriö on lievä tai kohtalainen, kapesitabiinin aloitusannosta ei muuteta. Potilaan tilaa on seurattava huolellisesti ja jos toksisuutta kehittyy, kapesitabiiniannosta on muutettava.

Kohtalaista munuaisten vajaatoimintaa sairastaville (kreatiniinipuhdistuma-arvot 30-50 ml/min) on suositeltavaa määrätä 3/4 kapesitabiinin vakioannoksesta. Lievässä munuaisten vajaatoiminnassa kapesitabiinin annosta ei tarvitse muuttaa.

Iäkkäillä ja seniilipotilailla kapesitabiinin aloitusannosta ei säädetä. Iäkkäiden ja seniilipotilaiden tilaa on kuitenkin seurattava huolellisesti, koska heillä on suurempi riski saada 3. ja 4. asteen toksisuus.

Ei-toivotut sivuvaikutukset

Kapesitabiinia käytettäessä havaittiin yleisin (10 %:ssa tapauksista) stomatiitti , ripuli , ummetus , oksentelu , lisääntynyt uneliaisuus , voimattomuus , väsymys ja käsi-jalka-oireyhtymä.

Lisäksi seuraavat sivuvaikutukset voivat kehittyä:

Ruoansulatuskanava : haavainen suutulehdus , glossiitti , keiliitti , ruokahaluhäiriöt , ylävatsa- ja vatsakipu , suun limakalvon kuivuus, suun kandidoosi , ilmavaivat , paksusuolitulehdus , pohjukaissuolentulehdus , gastriitti , ruokatorven tulehdus , maha-suolikanavan verenvuoto Myös kolestaattisen hepatiitin ja maksan vajaatoiminnan kehittymistapauksia kuvataan .

Iho : dermatiitti , punoitus , kuiva iho, hiustenlähtö , kutina , ihon ja kynsien pigmentaatiohäiriöt , onykolyysi, valoherkkyysreaktiot, ihon halkeamat. On myös mahdollista kehittää säteilydermatiitin kaltainen oireyhtymä.

Yleiset sivuvaikutukset: kuume , heikkous, voimattomuus , raajojen kipu, painonmuutos, selkäkipu, nestehukka , lihaskipu , nivelkipu .

Hermosto : unihäiriöt , parestesiat , päänsärky , perifeerinen neuropatia, huimaus , enkefalopatia , sekavuus, ataksia ja muut pikkuaivojen oireet , muistin heikkeneminen , kliininen masennus .

Aistielimet : sidekalvotulehdus , makuaistin häiriöt, kyynelvuoto.

Hengityselimet : hengenahdistus , kurkkukipu , nenäverenvuoto, yskä .

Suonet ja sydän : turvotus , angina pectoris , sydäninfarkti , rytmihäiriöt , sydämen vajaatoiminta , takykardia , sydänlihastulehdus , eteisvärinä , kammioiden ekstrasystolit , äkillinen kuolema.

Verijärjestelmä: anemia , pansytopenia, leukopenia .

Laboratorioindikaattorit: lymfopenia , eosinopenia , granulosytopenia , hyperbilirubinemia , trombosytopenia , hyperkreatininemia , AST :n , ALT :n ja alkalisen fosfataasin lisääntynyt aktiivisuus , hyperglykemia , hyperkalsemia , hyponatremia , hypokalsemia ja hypokalemia .

Infektiot ja invaasiot: infektiokomplikaatiot myelosuppression taustalla, limakalvojen eheyden loukkaukset ja heikentynyt immuniteetti , paikalliset ja systeemiset infektiot eri etiologioista ( sieni- , virus- , bakteeri- ), sepsis .

Vasta-aiheet

Kapesitabiini on vasta-aiheinen potilailla, joilla on aiemmin ollut kapesitabiinin ja tabletin muiden komponenttien sekä fluoripyrimidiinin, fluoroafuurin ja fluorourasiilin intoleranssi . Kapesitabiinia ei määrätä potilaille, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta. Kapesitabiinia ei suositella potilaille, jotka saavat sorivudiinia tai sen rakenteellisia analogeja. Tietoja lääkkeen käytöstä alle 18-vuotiailla potilailla ei ole. Kapesitabiinin käytössä tulee noudattaa äärimmäistä varovaisuutta potilailla, joilla on iskeeminen sydänsairaus , kohtalainen munuaisten vajaatoiminta sekä iäkkäillä ja seniilipotilailla.

Raskaus

Kapesitabiini on mahdollisesti teratogeeninen lääke. Kapesitabiinin käyttöä raskauden aikana ei suositella, ellei mahdollinen hyöty äidille ole suurempi kuin odotettu riski sikiölle. Hedelmällisessä iässä olevia naisia ​​tulee neuvoa käyttämään luotettavia ehkäisymenetelmiä kapesitabiinin käytön aikana. Älä imetä kapesitabiinin käytön aikana.

Vuorovaikutus muiden huumeiden kanssa

Kapesitabiinia ei suositella annettavaksi samanaikaisesti sorivudiinin kanssa kapesitabiinin lisääntyneen toksisuuden riskin vuoksi, kun sorivudiini estää dihydropyrimidiinidehydrogenaasia. Kapesitabiini voimistaa epäsuorien antikoagulanttien vaikutuksia, kun niitä käytetään yhdessä. Tarvittaessa näiden lääkkeiden samanaikaisen antamisen tulee seurata veren hyytymistä ja säätää antikoagulanttien annosta. Kapesitabiinia tulee käyttää varoen yhdessä sellaisten lääkkeiden kanssa, jotka metaboloituvat sytokromi P450 -järjestelmän mukana. Kapesitabiini suurentaa plasman fenytoiinipitoisuuksia, kun sitä käytetään samanaikaisesti. Magnesiumia ja alumiinia sisältävät antasidit, kun niitä otetaan samanaikaisesti kapesitabiinin kanssa, lisäävät hieman kapesitabiinin ja 5-DPCR:n pitoisuutta plasmassa. Antasidit eivät vaikuta muihin metaboliitteihin.

Yliannostus

Suuria kapesitabiiniannoksia käytettäessä potilaille saattaa kehittyä toksinen ärsytys ruoansulatuskanavan eri osissa (toksinen ruokatorven tulehdus , gastriitti , pohjukaissuolentulehdus , enteriitti , paksusuolitulehdus ), maha-suolikanavan verenvuoto, mukosiitti, ripuli ja oksentelu . Lisäksi on mahdollista tukahduttaa luuytimen toimintaa (myelosuppressio) ja tukahduttaa immuunijärjestelmää (immunosuppressio) infektiokomplikaatioiden kehittyessä. Spesifistä vastalääkettä ei tunneta. Yliannostustapauksissa suoritetaan oireenmukaista hoitoa.

Säilytysolosuhteet

Kapesitabiini tulee säilyttää lasten ulottumattomissa 15–30 celsiusasteen lämpötilassa. Kapesitabiinivalmisteiden säilyvyysaika on 3 vuotta.

Muistiinpanot

Linkit