Fluorokinolonit

Fluorokinolonit  - laajimmassa merkityksessä kemikaalien ryhmä, suppeassa merkityksessä - lääkeaineet, joilla on selvä antimikrobinen vaikutus in vitro ja in vivo, ja joita käytetään laajalti lääketieteessä laajakirjoisina antibakteerisina lääkkeinä (eli antibiootteina ). Fluorokinoloneja ei esiinny luonnossa, ja ne ovat täysin synteettisiä antibiootteja, toisin kuin useimmat muut antibiootiluokat ja niiden puolisynteettiset johdannaiset. Antimikrobisen vaikutuksen, aktiivisuuden ja käyttöaiheiden kirjoltaan ne ovat lähellä luonnollisia antibiootteja , mutta eroavat niistä kemialliselta rakenteeltaan ja vaikutusmekanismiltaan.

Historia

1960-luvulla havaittiin nalidiksiinihapon korkea antimikrobinen vaikutus . Sitten syntetisoitiin oksoliinihappoa , jolla oli sama vaikutusspektri, mutta aktiivisempi (2-4 kertaa in vitro ). Näiden töiden jatkona syntetisoitiin useita 4-kinolonijohdannaisia, joista 6 - asemassa fluoriatomin ( merkitty kuvassa punaisella) ja piperatsiinirenkaan asemassa 7 (merkitty sinisellä) sisältävät yhdisteet osoittautuivat erityisen aktiivisia , lisäkorvauksilla tai ilman niitä. Nämä yhdisteet on nimetty fluorokinoloneiksi ; niitä voidaan kutsua myös toisen sukupolven kinoloneiksi .

Luokitus

1. Molekyylissä olevien fluoriatomien lukumäärän mukaan: monofluorokinolonit, difluorokinolonit ja trifluorokinolonit;
2. Luokittelu sukupolven mukaan - sisältää kinolonit fluoriatomilla ja ilman (ensimmäinen sukupolvi): [1] [2]

• Ensimmäinen sukupolvi: nalidiksiinihappo , oksoliinihappo , pipemidiinihappo (eivät sisällä fluoriatomia, eivät ole tiukasti fluorokinoloneja).
• Toinen sukupolvi: siprofloksasiini , norfloksasiini , ofloksasiini , pefloksasiini , lomefloksasiini .
• Kolmas sukupolvi: sparfloksasiini , levofloksasiini , marbofloksasiini .
• Neljäs sukupolvi: moksifloksasiini , gemifloksasiini , gatifloksasiini , sitafloksasiini , trovafloksasiini , delafloksasiini .

Fluorokinoloneista lomefloksasiini , ofloksasiini , siprofloksasiini , levofloksasiini , sparfloksasiini ja moksifloksasiini kuuluvat elintärkeiden ja välttämättömien lääkkeiden luetteloon .

Toimintamekanismi

Estämällä kahta mikrobisolun elintärkeää entsyymiä - DNA-gyraasia ja topoisomeraasi-4 :ää , fluorokinolonit häiritsevät DNA -synteesiä , mikä johtaa bakteerien kuolemaan (eli fluorokinoloneilla on bakterisidinen vaikutus) [3] [4] . Lisäksi antibakteerinen vaikutus johtuu vaikutuksesta bakteerien RNA :han , niiden kalvojen stabiilisuuteen ja vaikutuksesta muihin bakteerisolujen elintärkeisiin prosesseihin [4] .

Antimikrobisen aktiivisuuden spektri

Verrattuna nalidiksiini- ja oksoliinihappoon, fluorokinoloneilla on laajempi aktiivisuuskirjo. Ensimmäisen sukupolven lääkkeet ovat aktiivisia useimpia gramnegatiivisia bakteereja vastaan : Pseudomonas aeruginosa , Haemophilus influenzae , Escherichia coli , Vibrio cholerae , Shigella , Salmonella , Meningococcus , Gonococcus ) Ne ovat aktiivisia myös kampylobakteereja , chlamoplasma- ja chlammidiapoosia vastaan . bakteerit : jotkut pneumokokkilajikkeet ja monet stafylokokkikannat . Ne eivät vaikuta anaerobisiin bakteereihin.

Monet fluorokinolonit ( ofloksasiini [5] , siprofloksasiini ja myöhemmin [6] ) ovat tehokkaita Mycobacterium tuberculosis -bakteeria vastaan .

Fluorokinolonien korkea bakterisidinen aktiivisuus on mahdollistanut paikalliseen käyttöön tarkoitettujen annosmuotojen kehittämisen silmä- ja korvatippojen muodossa monille niistä .

Farmakokinetiikka

Fluorokinolonit imeytyvät nopeasti ja hyvin ruoansulatuskanavasta . Huippupitoisuudet veressä saavutetaan keskimäärin 1-3 tunnin kuluttua nauttimisesta . Niillä on vähän kosketusta veren plasman proteiineihin ja ne tunkeutuvat suhteellisen helposti kaikkiin elimiin ja kudoksiin luoden niihin korkeita pitoisuuksia [3] ; tunkeutua kehon soluihin vaikuttaen solunsisäisiin bakteereihin ( klamydia , mykobakteerit jne.) [4]

Ruoka voi hidastaa kinolonien imeytymistä , mutta se ei vaikuta merkittävästi biologiseen hyötyosuuteen . Fluorokinolonit läpäisevät hematoplacentaalisen esteen ja kulkeutuvat myös pieninä määrinä äidinmaitoon , joten niitä ei määrätä raskaana oleville ja imettäville naisille. Ne erittyvät kehosta munuaisten kautta pääosin muuttumattomina ja muodostavat korkeita pitoisuuksia virtsaan . [neljä]

Munuaisten vajaatoiminnassa kinolonien erittyminen hidastuu merkittävästi.

Sivuvaikutus

• Ruoansulatuskanavasta  - närästys , kipu ylävatsan alueella , ruokahaluttomuus , pahoinvointi , oksentelu , ripuli .
• Keskushermoston puolelta  - ototoksisuus (negatiivinen vaikutus kuuloon ja vestibulaarilaitteen toimintaan), uneliaisuus, unettomuus, päänsärky, huimaus, näön heikkeneminen, parestesia , vapina , kouristukset.
• Immuunijärjestelmän puolelta -  ohimenevä (väliaikainen, nopeasti ohimenevä) immuunipuutos .
• Allergiset reaktiot  - ihottuma, kutina, angioedeema ; valoherkkyys (tyypillisin lomefloksasiinille ja sparfloksasiinille ).

• Tuki- ja liikuntaelimistöstä  - niveltulehdus , nivelkipu , lihaskipu , jännetulehdus , tendovaginiitti , jänteen repeämä.
• Munuaisten puolelta  - kristalluria , ohimenevä nefriitti .
• Sydämen puolelta - QT-ajan pidentyminen EKG : ssa, erittäin harvinaisissa tapauksissa: takykardia , nopeasti ilmaantuvia ja nopeasti ohittavia kipuja sydämen alueella, raajojen valtimotromboosi ( lähinnä yleensä itsestään tai hoitaa rutiinin ottaminen ).
• Muut - suun limakalvon kandidiaasi ja /tai emättimen kandidiaasi , pseudomembranoottinen koliitti .

Vasta-aiheet

Vaikea aivojen ateroskleroosi , glukoosi-6-fosfaattidehydrogenaasin puutos , allerginen reaktio fluorokinoloniryhmän lääkkeille. Raskaus, imetys , lapsuus.

Turvallisuus

Fluorokinoloneja on pidetty pitkään melko turvallisina lääkkeinä, mutta vuonna 2016 FDA varoitti niiden vakavista sivuvaikutuksista ja kehotti niitä käyttämään komplisoitumattomissa infektioissa (akuutti poskiontelotulehdus, kroonisen keuhkoputkentulehduksen paheneminen, komplisoitumattomat virtsatietulehdukset), koska ne voivat saada lisää hoidon selvät negatiiviset vaikutukset potilaan terveyteen verrattuna taustalla olevan sairauden vaikutukseen. [7] [8]

Lasten ikä (alle 18 vuotta) on virallinen vasta-aihe fluorokinolonien käytölle. Tämä vasta-aihe perustuu kokeellisten tutkimusten tuloksiin, joissa kaikki kinolonit (ei vain fluoratut) aiheuttivat artropatiaa nuorilla eläimillä.

Yksi kaikkien fluorokinolonien [9] vaarallisimmista sivuvaikutuksista on QT-ajan pidentyminen, joka erittäin harvoissa tapauksissa (yksittäisraporteissa) johtaa hengenvaarallisiin rytmihäiriömuotoihin. [9] Mekanismi liittyy HERG-reseptorien estoon. FDA:n ohjeiden mukaan kaikki uudet fluorokinolonit tutkitaan perusteellisesti kardiotoksisuuden ja niihin liittyvien lääkevuorovaikutusten varalta; Siprofloksasiini on heikoin HERG:n estäjä fluorokinoloneista ja aiheuttaa harvoin QTc-ajan pidentymistä [9] . Useita fluorokinoloneja on vedetty pois markkinoilta vakavien sivuvaikutusten vuoksi, kuten grepafloksasiini QT-ajan voimakkaamman pidentymisen vuoksi. [9]

Vuodeksi 2020 useat maat ovat kieltäneet tai rajoittaneet fluorokinolonien käyttöä eläinlääketieteessä, myös tuotantoeläinten hoidossa, koska ne ovat havainneet kampylobakteeri-, salmonella-, E. Coli -kantojen jne. vastustuskykyisiä ja resistenttejä kantoja. bakteerit pääsevät ravintoketjun kautta ihmiseen ja johtavat vakaviin ja vaikeisiin tai ei aina parantuviin bakteeri-infektioiden muotoihin; eläimet itse (esimerkiksi linnut) ovat vastustuskykyisten bakteerien biologisia varastoja. [kymmenen]

Muistiinpanot

1. ↑ L.S. Strachunsky, S.N. Kozlov. KINOLONIT/FLUOROKINOLONIT // Nykyaikainen antimikrobinen hoito. Ohjeita lääkäreille  : [ arch. 2. syyskuuta 2017 ]. – 2004.
2. ↑ CATHERINE M. OLIPHANT, GARY M. GREEN, MD Kinolones: Kattava katsaus  . Olen Fam lääkäri. (1. helmikuuta 2002). Haettu 28. lokakuuta 2017. Arkistoitu alkuperäisestä 24. lokakuuta 2017.
3. ↑ 1 2 Lysenko N.V., lääketieteen kandidaatti, sisätautien osaston apulaisprofessori, Kharkiv National University. V.N. Karazin. Fluorokinolonien vertaileva arviointi. Uusien fluorokinolonien paikka kliinisessä käytännössä . Välttämättömät lääkkeet . Medicus Amicus® . Haettu 27. helmikuuta 2012. Arkistoitu alkuperäisestä 6. maaliskuuta 2016. (määrätön)
4. ↑ 1 2 3 4 Mashkovsky, 2005 , s. 842.
5. ↑ Padeyskaya E. N. Ofloksasiini mykobakterioosin hoidossa // Antibiootit ja kemoterapia. - 1997. - Nro 11 . - S. 26-31 .
6. ↑ Mashkovsky, 2005 , s. 847, passim .
7. ↑ FDA:n lääketurvallisuusviestintä: FDA neuvoo rajoittamaan fluorokinoloniantibioottien käyttöä tiettyjen komplisoitumattomien infektioiden varalta; varoittaa sivuvaikutusten poistamisesta käytöstä, joita voi esiintyä yhdessä . Arkistoitu 25. elokuuta 2016 Wayback Machinessa 
8. ↑ Fluorokinolonit. FDA vaatii rajuja rajoituksia . Haettu 3. elokuuta 2018. Arkistoitu alkuperäisestä 3. elokuuta 2018. (määrätön)
9. ↑ 1 2 3 4 ISMAGILOV. Väitöskirja . Haettu 31. joulukuuta 2020. Arkistoitu alkuperäisestä 20. helmikuuta 2022. (määrätön)
10. ↑ [ https://www.euro.who.int/__data/assets/pdf_file/0011/144695/e94889R.pdf WHO. Antibioottiresistenssin torjunta elintarviketurvallisuuden näkökulmasta Euroopassa.] . Haettu 31. joulukuuta 2020. Arkistoitu alkuperäisestä 19. heinäkuuta 2020. (määrätön)

Kirjallisuus

• Mashkovsky M. D. Lääkkeet. - 15. painos - M . : New Wave, 2005. - S. 842-850. – 1200 s. — ISBN 5-7864-0203-7 .
• Padeyskaya E. N., Yakovlev S. V. Fluorokinoloniantimikrobiset aineet kliinisessä käytännössä. - M. , 1998.
• Yakovlev S.V. Uuden sukupolven fluorokinolonit - uudet mahdollisuudet yhteisössä hankittujen hengitystieinfektioiden hoitoon // Antibiootit ja kemoterapia. - 2001. - Nro 6 . - S. 38-42 .

Linkit

• Kinolonit ja kliininen laboratorio // CDC, Terveydenhuoltoon liittyvät infektiot  .

Sanakirjat ja tietosanakirjat	Britannica (verkossa)
Bibliografisissa luetteloissa	BNF : 12111696k GND : 4217839-3 J9U : 987007534435805171 LCCN : sh88006460