Krooninen myelooinen leukemia

Krooninen myelooinen leukemia ( CML , krooninen myelooinen leukemia ) on leukemian muoto, jolle on ominaista pääasiassa myeloidisten solujen kiihtynyt ja säätelemätön lisääntyminen luuytimessä ja niiden kertyminen vereen . KML on hematopoieettinen klooninen sairaus, jonka pääasiallinen ilmentymä on kypsien granulosyyttien ( neutrofiilit , eosinofiilit ja basofiilit ) ja niiden esiasteiden lisääntyminen. Tämä myeloproliferatiivinen sairaus liittyy ominaiseen kromosomaaliseen translokaatioon ( Philadelphia-kromosomi ). Tällä hetkellä kroonisen myelooisen leukemian päähoito on kohdennettu hoito tyrosiinikinaasin estäjillä , kuten imatinibillä , nilotinibillä , dasatinibillä ja muilla, mikä on merkittävästi parantanut eloonjäämisastetta.

Patogeneesi

KML:n esimerkkiä käyttäen osoitettiin ensimmäistä kertaa pahanlaatuisen taudin yhteys tiettyyn geneettiseen poikkeamaan. KML:n tapauksessa tällainen tyypillinen poikkeama on kromosomin translokaatio, joka ilmenee ns. Philadelphia-kromosomin läsnäolona karyotyypissä . Tämä mutanttikromosomi on saanut nimensä sen löytäjien Peter Nowellin ( Pennsylvanian yliopisto ) ja David Hungerfordin ( Fox Chase Cancer Center ) työpaikalta, jotka kuvasivat sen ensimmäisen kerran vuonna 1960 Philadelphiassa ( Pennsylvania , USA ) [2] [3 ] ] .

Tällä translokaatiolla 9. ja 22. kromosomin osat käännetään. Tämän seurauksena BCR-geenifragmentti kromosomista 22 ja ABL-geeni kromosomista 9 muodostavat yhden lukukehyksen . Tämän epänormaalin fuusiogeenin tuotteet voivat olla proteiineja, joiden molekyylipaino on 210 (p210) tai harvemmin 185 kDa (p185). Koska ABL-proteiini sisältää normaalisti tyrosiinikinaasidomeenin , mutanttigeenituote on myös tyrosiinikinaasi [ 4] [5] .

BCR-ABL-proteiini on vuorovaikutuksessa interleukiini 3 :n solureseptorin yhden alayksikön kanssa . BCR-ABL-geenin transkriptio tapahtuu jatkuvasti, eikä se vaadi muiden proteiinien aktivoitumista. BCR-ABL aktivoi signalointikaskadin , joka ohjaa solusykliä ja nopeuttaa solujen jakautumista . Lisäksi BCR-ABL-proteiini estää DNA:n korjausta , mikä aiheuttaa genomisen epävakautta ja tekee solusta alttiimman uusille geneettisille poikkeavuuksille. BCR-ABL-aktiivisuus on kroonisen myelooisen leukemian patofysiologinen syy. Koska BCR-ABL-proteiinin luonnetta ja sen tyrosiinikinaasiaktiivisuutta on tutkittu, on kehitetty kohdennettuja hoitoja, jotka estävät spesifisesti tätä aktiivisuutta. Tyrosiinikinaasi-inhibiittorit voivat edistää KML:n täydellistä remissiota , mikä vahvistaa jälleen kerran BCR-ABL:n johtavan roolin taudin kehittymisessä [5] .

Kliininen kuva

Sairaus on usein oireeton, ja se havaitaan rutiininomaisella kliinisellä verikokeella . Tässä tapauksessa KML on erotettava leukemoidireaktiosta , jossa verikokeessa voi olla samanlainen kuva. KML voi ilmetä huonovointisuutta, matala- asteista kuumetta , kihtiä , lisääntynyttä infektioherkkyyttä , anemiaa ja verenvuototrombosytopeniaa (vaikka verihiutaleiden määrä saattaa myös lisääntyä). Myös splenomegalia on havaittu . [4] [6]

CML:n vaiheet

KML:n kulku on jaettu kolmeen vaiheeseen kliinisten ominaisuuksien ja laboratoriotietojen perusteella. Hoitamattomana KML alkaa yleensä kroonisella vaiheella, etenee kiihtyvään vaiheeseen useiden vuosien aikana ja päättyy lopulta räjähdyskriisiin. Blastikriisi on KML:n terminaalinen vaihe, kliinisesti samanlainen kuin akuutti leukemia . Oikea-aikainen lääkehoito voi pääsääntöisesti pysäyttää taudin etenemisen tällä tiellä. Yksi tekijä kroonisesta vaiheesta blastikriisiin etenemisessä on uusien kromosomipoikkeavuuksien hankkiminen (Philadelphia-kromosomin lisäksi) [4] . Jotkut potilaat voivat olla jo kiihtyvyysvaiheessa tai blastikriisissä diagnoosihetkellä [6] .

Krooninen vaihe

Noin 85 % KML-potilaista on kroonisessa vaiheessa diagnoosin aikaan. Tämän vaiheen aikana ei yleensä ole oireita tai "lieviä" oireita, kuten huonovointisuutta tai vatsan täyteyden tunnetta. Kroonisen vaiheen kesto on erilainen ja riippuu siitä, kuinka varhaisessa vaiheessa sairaus todettiin, sekä annetusta hoidosta. Lopulta, tehokkaan hoidon puuttuessa, tauti siirtyy kiihtyvyysvaiheeseen [6] .

Kiihtyvyysvaihe

Diagnostiset kriteerit kiihtyvyysvaiheeseen siirtymiselle voivat vaihdella: yleisimmin käytetyt kriteerit ovat Texasin yliopiston Anderson Cancer Centerin [7] , Sokal et al [8] ja Maailman terveysjärjestön [9] tutkijoiden määrittämät kriteerit. [10] . WHO:n kriteerit ovat luultavasti laajimmin käytettyjä, ja ne erottavat kiihtyvyysvaiheen seuraavilla tavoilla:

• 10-19 % myeloblasteista veressä tai luuytimessä;
• > 20 % basofiilejä veressä tai luuytimessä;
• < 100 000 verihiutaletta mikrolitrassa verta, ei liity hoitoon;
• > 1 000 000 verihiutaletta mikrolitrassa verta hoidosta riippumatta;
• sytogeneettinen evoluutio uusien poikkeavuuksien kehittyessä Philadelphia-kromosomin lisäksi;
• splenomegalian eteneminen tai leukosyyttien määrän lisääntyminen hoidosta riippumatta.

Kiihtyvyysvaihe oletetaan, kun jokin määritellyistä kriteereistä on olemassa. Kiihtyvyysvaihe kertoo taudin etenemisestä ja räjähdyskriisin lähestymisestä [9]

Blast Crisis

Räjähdyskriisi on viimeinen vaihe KML:n kehityksessä, ja se etenee akuutin leukemian tapaan nopeasti etenemällä ja lyhyellä eloonjäämisellä [6] . Blastikriisi diagnosoidaan CML-potilaalla jonkin seuraavista syistä [11] :

• >20 % myeloblasteja tai lymfoblasteja veressä tai luuytimessä;
• suuret ryhmät blasteja luuytimessä biopsiassa;
• klorooman kehittyminen (leukemian kiinteä pesäke luuytimen ulkopuolella).

Diagnostiikka

Oletus KML:stä tehdään usein täydellisen verenkuvan perusteella, joka osoittaa kaikentyyppisten granulosyyttien määrän lisääntymistä, mukaan lukien kypsät myeloidisolut. Basofiilien ja eosinofiilien määrä kasvaa lähes aina, mikä mahdollistaa KML:n ja leukemoidireaktion erottamisen. Luuydinbiopsia tehdään usein KML:n diagnosoinnissa , mutta luuytimen morfologia ei yksin riitä KML-diagnoosin tekemiseen [5] [6] .

Lopulta KML diagnosoidaan havaitsemalla Philadelphia-kromosomi luuydinnäytteistä. Tämä tunnusomainen kromosomipoikkeama voidaan havaita sytogeneettisen analyysin tuloksena käyttämällä fluoresenssi in situ -hybridisaatiota tai BCR-ABL-geenin havaitsemista PCR :llä [6] .

On kiistaa niin kutsutusta Ph-negatiivisesta KML:stä tai oletetun KML-tapauksista, joissa Philadelphia-kromosomia ei havaita. Monilla näistä potilaista on itse asiassa monimutkaisia ​​kromosomipoikkeavuuksia, jotka peittävät t(9;22)-translokaation, tai tämä translokaatio havaitaan vain fluoresoivalla hybridisaatiolla tai käänteistranskriptio-PCR :llä , mutta ei rutiininomaisella karyotyypiyksellä [12] . Pienelle osajoukolle potilaita, joilla ei ole molekyylitason näyttöä BCR-ABL-geenin läsnäolosta, voidaan tehdä erilaistumattoman myelodysplastisen/myeloproliferatiivisen häiriön diagnoosi, koska se poikkeaa kliinisestä kulustaan ​​KML:stä [9] .

Muistiinpanot

1. ↑ Tautien ontologiatietokanta  (englanniksi) - 2016.
2. ↑ Nowell PC :n Philadelphian kromosomin löytö: henkilökohtainen näkökulma  //  Journal of Clinical Investigation : päiväkirja. - 2007. - Voi. 117 , nro. 8 . - P. 2033-2035 . doi : 10.1172 / JCI31771 . — PMID 17671636 .
3. ↑ Kirk, 2022 , s. 60.
4. ↑ 1 2 3 Faderl S., Talpaz M., Estrov Z., Kantarjian HM Krooninen myelogeeninen leukemia: biologia ja terapia  (englanniksi)  // Annals of Internal Medicine. - 1999. - Voi. 131 , nro. 3 . - s. 207-219 . — PMID 10428738 .
5. ↑ 1 2 3 Hehlmann R., Hochhaus A., Baccarani M; European LeukemiaNet. Krooninen myelooinen leukemia  (englanti)  // The Lancet . — Elsevier , 2007. — Voi. 370 , no. 9584 . - s. 342-350 . - doi : 10.1016/S0140-6736(07)61165-9 . — PMID 17662883 .
6. ↑ 1 2 3 4 5 6 Tefferi A. Myeloproliferatiivisten häiriöiden luokittelu, diagnoosi ja hoito JAK2V617F-aikakaudella  //  Hematology Am Soc Hematol Educ Program : Journal. - 2006. - Voi. 2006 . - s. 240-245 . - doi : 10.1182/asheducation-2006.1.240 . — PMID 17124067 .
7. ↑ Kantarjian H., Dixon D., Keating M., Talpaz M., Walters R., McCredie K., Freireich E. Kroonisen myelogeenisen leukemian kiihtyneen taudin   ominaisuudet // Syöpä : päiväkirja. - Wiley-Blackwell , 1988. - Voi. 61 , nro. 7 . - s. 1441-1446 . - doi : 10.1002/1097-0142(19880401)61:7<1441::AID-CNCR2820610727>3.0.CO;2-C . — PMID 3162181 .
8. ↑ Sokal J., Baccarani M., Russo D., Tura S. Staging and prognosis in chronic myelogenous leukemia  (englanniksi)  // Semin Hematol : Journal. - 1988. - Voi. 25 , ei. 1 . - s. 49-61 . — PMID 3279515 .
9. ↑ 1 2 3 Tefferi A., Thiele J., Orazi A., Kvasnicka HM, Barbui T., Hanson CA, Barosi G., Verstovsek S., Birgegard G., Mesa R., Reilly JT, Gisslinger H., Vannucchi AM, Cervantes F., Finazzi G., Hoffman R., Gilliland DG, Bloomfield CD, Vardiman JW. Ehdotukset ja perustelut Maailman terveysjärjestön polycythemia veran, essentiaalisen trombosytemian ja primaarisen myelofibroosin diagnostisten kriteerien tarkistamiseksi: suosituksia ad hoc kansainvälinen  asiantuntijapaneeli //  Blood : päiväkirja. - American Society of Hematology, 2007. - Voi. 110 , ei. 4 . - s. 1092-1097 . - doi : 10.1182/blood-2007-04-083501 . — PMID 17488875 .
10. ↑ Vardiman J., Harris N., Brunning R. Maailman terveysjärjestön (WHO ) myeloidisten kasvainten luokittelu   // Veri : päiväkirja. - American Society of Hematology, 2002. - Voi. 100 , ei. 7 . - P. 2292-2302 . - doi : 10.1182/blood-2002-04-1199 . — PMID 12239137 . Arkistoitu alkuperäisestä 6. marraskuuta 2006.
11. ↑ Karbasian Esfahani M., Morris EL, Dutcher JP, Wiernik PH Kroonisen myelooisen leukemian blastinen vaihe  (neopr.)  // Current Treatment Options in Oncology. - 2006. - T. 7 , nro 3 . - S. 189-199 . - doi : 10.1007/s11864-006-0012-y . — PMID 16615875 .
12. ↑ Savage DG; Szydlo RM; Goldman JM Kliiniset piirteet diagnoosin yhteydessä 430 potilaalla, joilla on krooninen myelooinen leukemia, jotka on nähty lähetekeskuksessa 16 vuoden aikana  // British  Journal of Hematology : päiväkirja. - 1997. - Voi. 96 , no. 1 . - s. 111-116 . - doi : 10.1046/j.1365-2141.1997.d01-1982.x . — PMID 9012696 .

Kirjallisuus

• Edwin Kirk. Poika, joka ei koskaan lakannut kasvamasta ja muita tarinoita geeneistä ja ihmisistä = Edwin Kirk. Geenit, jotka tekevät meistä... - M. : Alpina tietokirjallisuus, 2022. - 312 s. - ISBN 978-5-00139-405-1 .

Katso myös

• Hemoblastoosit
• Leukemia
• Akuutti leukemia
• Krooninen leukemia

Sanakirjat ja tietosanakirjat	Britannica (verkossa)
Bibliografisissa luetteloissa	J9U : 987007566301905171 LCCN : sh2004008307 NDL : 01217349 NKC : ph138393