Luonnollisia tappajia

Luonnolliset tappajat [1] , myös luonnolliset tappajat [2] , NK-solut [1] ( englanniksi  Natural killer cell, NK cell ), ovat eräänlaisia ​​sytotoksisia lymfosyyttejä , jotka osallistuvat synnynnäisen immuniteetin toimintaan . Toiminnallisesti NK-solut ovat analogisia selkärankaisten adaptiivisen immuniteetin sytotoksisten T-lymfosyyttien ( T-tappajien ) kanssa . NK-solut reagoivat infektioon solunsisäisillä bakteereilla ja viruksilla tuhoten tartunnan saaneita soluja ja osallistuvat myös kasvaintenvastaisen immuniteetin toimintaan . Toisin kuin muut immuunisolut , NK-solut tunnistavat infektoituneet solut ilman, että niiden kalvolla oleva suuri histokompatibiliteettikompleksi (MHC) ja vasta -aineet osallistuvat, joten NK-solujen välittämä vaste on erittäin nopea [3] [4] .

Yleiset ominaisuudet

NK-solut ovat yksi kolmesta solulinjasta yhdessä T- ja B-solujen kanssa, jotka ovat peräisin lymfoidisolujen yhteisestä kantasolusta . NK-solut erilaistuvat ja kypsyvät luuytimessä , imusolmukkeissa , pernassa , nielurisoissa ja kateenkorvassa , josta ne pääsevät verenkiertoon [5] . NK-solut muodostavat 5–15 % verenkierron ja pernan mononukleaarisista soluista. Muissa imusolmukkeissa on vähän kypsiä NK-soluja , mutta niitä on suuria määriä maksassa ja kohdun endometriumissa . Verenkierrossa olevat NK-solut ovat suuria (halkaisijaltaan 10–12 μm ) lymfosyyttejä , joiden sytoplasmassa on lukuisia atsurofiilisiä rakeita . Kuten muutkin synnynnäiset immuunisolut, NK-solut eivät ilmennä lukuisia T- ja B-solujen antigeenireseptoreita . Sen sijaan NK-solujen pinnalla on reseptoreita, joiden avulla ne voivat tunnistaa tartunnan saaneet solut ilman MHC:n osallistumista, eivätkä NK- solureseptorigeenit joudu uudelleenjärjestelyihin solujen erilaistumisen aikana. Verisoluista NK- solut voidaan erottaa CD56 - glykoproteiinin ilmentymisestä ja CD3 -T- solumarkkerin puuttumisesta . Ihmisillä useimmat veren NK-solut ilmentävät myös CD16 :ta, minkä ansiosta he voivat tunnistaa vasta-ainepäällysteisiä soluja [4] [1] .

On olemassa kaksi NK-solupopulaatiota, jotka eroavat funktioiden ja kalvomarkkerien suhteen suhteen: CD56 hi CD16 - ja CD56 lo CD16 + -solut, joissa hi ja lo tarkoittavat korkeaa ja alhaista markkerin ilmentymistasoa, vastaavasti. NK-solut, joilla on alhainen CD56-ilmentyminen, hallitsevat verenkierrossa (90-95 % veren NK-soluista), kun taas NK-solut, joilla on korkea CD56-ilmentyminen hallitsevat maksassa, imusolmukkeissa, kohdun endometriumissa ja decidua sikiön kalvossa . . CD56 lo CD16 + -populaation soluilla on voimakas sytotoksisuus ja ne erittävät vähän sytokiinejä , kun taas CD56 hi CD16 -populaation solut erittävät päinvastoin aktiivisesti y - interferonia (INF-y) ja muita sytokiinejä [6] . Maksan NK-solujen on osoitettu osallistuvan maksafibroosin hallintaan [7] [8] .

Toiminnot

NK-solujen päätehtävät ovat tuhota viruksilla tai solunsisäisillä bakteereilla infektoituja soluja sekä tuottaa INF-y:ta, joka aktivoi makrofageja ja laukaisee fagosytoosien mikro -organismisolujen tuhoutumisen . NK-solujen sytotoksisuuden mekanismi muistuttaa tappavien T-solujen mekanismia. Kuten tappaja-T-solut, NK-solut sisältävät sytoplasmisia rakeita, jotka sisältävät proteiineja , jotka tappavat kohdesoluja. NK-solujen aktivoituessa nämä rakeet käyvät läpi eksosytoosin ja vapauttavat sisältönsä solunulkoiseen tilaan lähellä kohdesoluja. Yksi proteiineista, jotka muodostavat NK-solujen rakeita, perforiini , helpottaa muiden proteiinien pääsyä kohdesoluun rakeista, joita kutsutaan granzymeiksi . Grantsyymit ovat entsyymejä seriiniproteaasien ryhmästä, jotka laukaisevat signaalireittien sarjan kohdesolussa, mikä lopulta johtaa infektoituneen solun kuolemaan apoptoosin seurauksena . Perforiini on komplementtijärjestelmän C9 terminaalikomponentin analogi ja polymeroituu kohdesolun kalvossa muodostaen huokosia. NK-solujen rakeet sisältävät perforiinin ja grantsyymien lisäksi amiineja ( histamiini , serotoniini ), proteoglykaaneja ( kondroitiinisulfaatti , hepariini ), katekoliamiineja ( epinefriini , norepinefriini ), entsyymejä ( katepsiinit , kymotrypsiinin kaltaiset peptidit ) ja peptidejä , proteaaseja , happoja . Kypsät rakeet sisältävät lipideihin sitoutuneita granulosiineja [9] [1] .

Tappamalla tartunnan saaneita soluja NK-solut tuhoavat kehon infektiovarastoja. Virusinfektion alkuvaiheessa tapahtuu NK-solujen laajenemista (lisääntymistä), niiden aktivaatiota interleukiinien IL-12 ja IL-15 vaikutuksesta, minkä vuoksi NK-solut alkavat nopeasti tuhota infektoituneita soluja jo ennen T -soluja. -tappajat aktivoituvat. NK-soluilla on myös tärkeä rooli virusinfektion myöhäisissä vaiheissa, koska ne tappavat ne infektoituneet solut, jotka ovat paenneet tappaja-T-soluja alentamalla MHC-luokan I (MHC-I) -säätelyä. NK-solut voivat myös tappaa pahanlaatuisia soluja , jotka eivät usein ilmennä MHC-I:tä riittävällä tasolla muiden lymfosyytien tunnistamiseksi [9] .

NK -solujen aiheuttamassa sytolyysiprosessissa on useita vaiheita. Ensimmäisessä vaiheessa NK-solu tunnistaa kohdesolun ja muodostaa yhteyden siihen. Toisessa vaiheessa NK-solu aktivoituu ja kolmannessa vaiheessa se alkaa signaloida kaskadeja, jotka johtavat kohdesolun kuolemaan neljännessä vaiheessa. Kohdesolun ja NK-solun välinen kontakti on immunologinen synapsi , ja kontaktin muodostamiseen tarvitaan magnesiumioneja . Immunologisen synapsin muodostumisen aikana adheesiomolekyylit ovat vuorovaikutuksessa ja sitten aktivoivat ja estävät NK-solujen reseptorit ovat vuorovaikutuksessa kohdesolun pinnalla olevien ligandien kanssa. Kun reseptorit ovat vuorovaikutuksessa ligandien kanssa, NK-solut aktivoituvat, minkä seurauksena NK-solujyvästen sisältö pääsee kohdesoluun. Tämän vaiheen jälkeen ei ole enää mahdollista estää kohdesolun apoptoosia, vaikka sen kosketus NK-soluun katkeaisi [10] .

NK-solujen tuottama INF-y lisää makrofagien kykyä tappaa bakteereja, jotka ne ovat nielaiseneet. Sama rooli on T-solujen erittämä INF-y. NK-solujen ja makrofagien vuorovaikutuksen ansiosta immuunijärjestelmä pystyy hillitsemään solunsisäisten bakteerien (esim. Listeria monocytogenes ) aiheuttamaa infektiota useita päiviä tai viikkoja, kunnes T-solut liittyvät taisteluun. Imusolmukkeissa sijaitsevien NK-solujen tuottama INF-y laukaisee naiivien T-solujen erilaistumisen T - auttaja -TH1- soluiksi. Pieni määrä NK-soluja lisää kehon alttiutta virusten tai solunsisäisten bakteerien aiheuttamille infektioille. Hiirillä , joista puuttuu T-soluja, NK-solut voivat pitää tällaiset infektiot loitolla jonkin aikaa, mutta ilman T-soluja eläimet kuolevat silti [9] .

Vaikka NK-soluja pidetään synnynnäisen immuniteetin osana, niillä on useita ominaisuuksia, jotka ovat ominaisia ​​adaptiivisille immuniteettisoluille - T- ja B-soluille. Siten yksittäisten NK-solupopulaatioiden määrä voi kasvaa tai vähentyä nopeasti, lisäksi NK-solut muodostavat erityisen immunologisen muistin muodon , jonka ansiosta niiden vaste taudinaiheuttajan toistuvaan tunkeutumiseen tulee nopeammaksi kuin ensimmäisen kosketuksen aikana [11 ] [12] . Hiirillä on kuvattu muisti-NK-soluja, jotka syntyivät hiiren sytomegalovirusinfektion jälkeen, minkä vuoksi NK-solujen adaptiivinen vaste kehittyy [13] . Muisti-NK-soluja löytyy maksasta, pernasta, keuhkoista , munuaisista , imusolmukkeista ja verenkierrosta [2] . Ihmisillä virusten, kuten ihmisen sytomegaloviruksen, ortohantaviruksen , Chikungunya-viruksen , HIV :n , sekä virushepatiittien aiheuttamien infektioiden tapauksessa oli mahdollista osoittaa aktivoivaa reseptoria NKG2C kantavien NK-solujen populaation laajentuminen (KLRC2) [14] . Mukautuvat NK-solut, on tämä reseptori, voivat käyttää sitä suoraan sitoutuakseen ihmisen sytomegaloviruksen peptidiantigeeneihin ja sitten käydä läpi aktivaatiota, laajenemista ja erilaistumista, mikä on aiemmin kuvattu vain T-soluissa [15] .

Reseptorit

NK-solujen toimintaa säätelee aktivoivien reseptorien ja estoreseptoreiden signaalien tasapaino. Nämä reseptorit tunnistavat tiettyjä molekyylejä muiden solujen pinnalla ja laukaisevat aktivoivia tai estäviä signaaleja, jotka aktivoivat tai suppressoivat NK-soluja, vastaavasti. Aktivoivat reseptorit stimuloivat proteiinikinaaseja , jotka fosforyloivat lisää osallistujia aktivoivaan signalointikaskadiin, kun taas estävät reseptorit päinvastoin laukaisevat fosfataaseja , jotka antagonisoivat kinaaseja . Aktivoivat reseptorit tunnistavat infektoituneiden solujen ligandit, jotka on tuhottava, kun taas inhiboivat reseptorit tunnistavat normaalien solujen pinnalla olevat ligandit, joita ei pitäisi tuhota. Lopullinen tulos NK-solun vuorovaikutuksesta toisen solun kanssa määräytyy sen mukaan, mikä signaali painaa - aktivoiva vai estävä. NK-solujen ilmentämät aktivoivat ja estävät reseptorit ovat hyvin erilaisia ​​jopa saman organismin sisällä, minkä ansiosta NK-solut voivat tunnistaa eri patogeenien infektoimia soluja. NK-solureseptoreita koodaavilla geeneillä on selvä polymorfismi , joten yhden organismin reseptorivalikoima on hyvin erilainen kuin toisessa organismissa [9] .

Aktivoivien ja inhiboivien reseptorien sytoplasmiset "hännät" sisältävät rakenteellisia motiiveja , jotka liittyvät sytokiinien erittymiseen ja sytotoksisuuden aktivoitumiseen tai suppressioon johtavien signalointireittien aktivaatioon tai suppressioon, vastaavasti. Aktivoivat reseptorit sisältävät motiiveja , jotka tunnetaan nimellä ITAM ( englanninkielisestä immunoreseptorin tyrosiinipohjaisista aktivaatiomotiiveista ). ITAMit sisältävät tyrosiinitähteitä , jotka kinaasit fosforyloivat ligandin sitoutuessa aktivoivaan reseptoriin. Fosforyloidut ITAM:t vetävät puoleensa muita kinaaseja, jotka siten aktivoituvat ja fosforyloivat muita proteiineja, mikä lopulta johtaa sytotoksisen ohjelman käynnistämiseen ja sytokiinien erittymiseen. ITAMeja löytyy sytoplasmisista "hännistä" ja muista immuunisolureseptoreista. Joidenkin aktivoivien reseptoreiden kohdalla sekä solunulkoinen ligandia sitova osa että ITAM:t ovat osa samaa polypeptidiketjua , kun taas toisten kohdalla ITAMit ovat osa erillistä polypeptidiketjua. Estävät reseptorit sisältävät sytoplasmisessa osassa ITIMs- motiiveja ( englanninkielisestä immunoreseptorin tyrosiinipohjaisista inhibitiomotiiveista ). Nämä motiivit aktivoivat molekyylejä, jotka estävät aktivoivien reseptorien laukaisemat signaalireitit. Kun estävä reseptori sitoutuu ligandiin, ITIM:issä olevat tyrosiinitähteet fosforyloituvat, mikä aktivoi fosfataaseja, jotka defosforyloivat joitain aktivaatiokaskadin aikana fosforyloituneita signalointiproteiineja ja lipidejä. Tämän seurauksena aktivointisignaali estetään. ITAM:ien tavoin ITIM:itä esiintyy inhiboivien NK-solureseptorien lisäksi muissa immuunisolureseptoreissa [16] .   

Aktivoivat reseptorit

Aktivoivat reseptorit tunnistavat laajan valikoiman ligandeja, joista osa on normaalien solujen pinnalla, mutta joista suurin osa on ainutlaatuisia infektoituneille ja pahanlaatuisille soluille. Yhtä lukuisista NK-soluja aktivoivien reseptorien ryhmistä kutsutaan englanniksi KIR: iksi .  tappajasolujen immunoglobuliinin kaltaiset reseptorit , koska ne sisältävät immunoglobuliinidomeenin . Toinen tärkeä aktivoivien reseptorien ryhmä ovat C-tyypin lektiinit ja, kuten kaikki lektiinit , niillä on kyky sitoa hiilihydraattiosia . Jotkut aktivoivat reseptorit voivat sitoutua MHC-I-molekyyleihin, mikä on enemmän tyypillistä inhiboiville reseptoreille, eikä aktivoivien reseptorien vuorovaikutuksen toiminnallista merkitystä MHC-I:n kanssa tunneta. Aktivoiva reseptori NKG2D sitoo MHC-I:n kaltaisia ​​proteiineja, joita on vain infektoituneissa ja pahanlaatuisissa soluissa, mutta ei normaaleissa soluissa. Toisella NK-soluja aktivoivalla reseptorilla, CD16:lla (tunnetaan myös nimellä FcyRIIIA), on heikko affiniteetti IgG-vasta- aineille . Tämän reseptorin kautta NK-solut voivat olla vuorovaikutuksessa vasta-ainepäällystettyjen solujen kanssa (tätä NK-solujen toimintareittiä kutsutaan vasta-ainevälitteiseksi sytotoksiseksi) [17] .

Estävät reseptorit

Useimmat NK-solut ilmentävät estäviä reseptoreita, jotka tunnistavat MHC-I-molekyylejä, jotka ovat läsnä kaikkien normaalien terveiden solujen pinnalla, joissa on tuma . Useimmiten viruksilla tai solunsisäisillä patogeeneillä infektoidut solut lopettavat MHC-I:n ilmentämisen. NK-solureseptorit, jotka tunnistavat MHC-I:n, eroavat olennaisesti T-solureseptoreista, jotka ovat vuorovaikutuksessa MHC-I:n kanssa. Useimmat NK-solujen estävät reseptorit kuuluvat KIR:ien ryhmään ja tunnistavat laajan valikoiman MHC-luokan I molekyylejä. Monet estävät reseptorit ovat lektiinejä (esim. heterodimeerinen CD94 /NKG2A-reseptori) . Kolmanneksi suurin inhiboivien NK-solureseptorien perhe on LIR:t ( englanninkielisestä  leukosyytti-immunoglobuliinin kaltaisista reseptoreista ). Näillä reseptoreilla, kuten KIR:illä, on immunoglobuliinidomeeni ja ne sitoutuvat MHC-I-molekyyleihin, mutta pienemmällä affiniteetilla kuin KIR:eillä. B-solut ilmentävät LIR-soluja enemmän kuin NK-solut [18] .

Opiskeluhistoria

NK-solut olivat ensimmäiset kuvatut ja parhaiten tutkitut synnynnäisen immuniteetin lymfoidisolut. Rolf Kiessling ja  Hugh Pross löysivät vuonna 1975  hiiristä ainutlaatuisen lymfosyyttiryhmän, jolla on "luonnollinen" tai "spontaani" sytotoksisuus (siis nimi "luonnolliset tappajat") , ja ihmisissä ne löysi Hugh. Pross ja Mikael Jondal samana vuonna [20] [21] Vuonna 1980 NK-solut eristettiin gradienttisentrifugoinnilla ja niitä tutkittiin ensin mikroskopialla [22] .  

Kliininen merkitys

NK-solut ovat houkuttelevia kohteita käytettäväksi syövän immunoterapiassa . Jotkut NK-solujen ominaisuudet tekevät niistä lupaavampia syövän immunoterapiassa kuin T-soluja. NK-solujen käyttöönoton myötä " graft versus host " -reaktion kehittyminen on lähes poissuljettua , lisäksi NK-soluilla ei käytännössä ole sytotoksista vaikutusta normaaleihin soluihin, mikä vähentää immunoterapian sivuvaikutusten todennäköisyyttä. NK-soluja on kuitenkin erittäin vaikea saada riittävinä määrinä hoitoon, mikä vaikeuttaa suuresti niiden käyttöä lääketieteellisiin tarkoituksiin [2] .

Muistiinpanot

1. ↑ 1 2 3 4 Yarilin, 2010 , s. 149.
2. ↑ 1 2 3 Borobova E. A., Zheravin A. A. Luonnolliset tappajat syövän immunoterapiassa  // Siberian Journal of oncology. - 2018. - T. 17 , nro 6 . - S. 97-104 . - doi : 10.21294/1814-4861-2018-17-6-97-104 .
3. ↑ Vivier E. , Raulet DH , Moretta A. , Caligiuri MA , Zitvogel L. , Lanier LL , Yokoyama WM , Ugolini S. Synnynnäinen vai adaptiivinen immuniteetti? Esimerkki luonnollisista tappajasoluista.  (englanti)  // Tiede (New York, NY). - 2011. - 7. tammikuuta ( nide 331 , nro 6013 ). - s. 44-49 . - doi : 10.1126/tiede.1198687 . — PMID 21212348 .
4. ↑ 1 2 Abbas, Lichtman, Pillai, 2015 , s. 65.
5. ↑ Iannello A. , Debbeche O. , Samarani S. , Ahmad A. Antiviraaliset NK-soluvasteet HIV-infektiossa: I. NK-solureseptorigeenit HIV-resistenssin ja AIDSin etenemisen determinantteina.  (Englanti)  // Journal Of Leukocyte Biology. - 2008. - Heinäkuu ( osa 84 , nro 1 ) - s. 1-26 . - doi : 10.1189/jlb.0907650 . — PMID 18388298 .
6. ↑ Yarilin, 2010 , s. 150.
7. ↑ Hudspeth K. , Donadon M. , Cimino M. , Pontarini E. , Tentorio P. , Preti M. , Hong M. , Bertoletti A. , Bicciato S. , Invernizzi P. , Lugli E. , Torzilli G. , Gershwin ME , Mavilio D. Ihmisen maksassa asuvat CD56(kirkas)/CD16(neg) NK-solut säilyvät maksan sinusoideissa CCR5- ja CXCR6-reittien sitoutumisen kautta.  (englanniksi)  // Journal of Autoimmunity. - 2016. - tammikuu ( osa 66 ). - s. 40-50 . - doi : 10.1016/j.jaut.2015.08.011 . — PMID 26330348 .
8. ↑ Fasbender F. , Widera A. , Hengstler JG , Watzl C. Luonnolliset tappajasolut ja maksafibroosi.  (englanti)  // Frontiers In Immunology. - 2016. - Vol. 7 . - s. 19-19 . - doi : 10.3389/fimmu.2016.00019 . — PMID 26858722 .
9. ↑ 1 2 3 4 Abbas, Lichtman & Pillai, 2015 , s. 66.
10. ↑ Yarilin, 2010 , s. 160.
11. ↑ Rölle A. , Pollmann J. , Cerwenka A. Muisti infektioista: luonnollisten tappajasolujen nouseva rooli.  (englanniksi)  // PLoS-patogeenit. - 2013. - Vol. 9 , ei. 9 . - P. e1003548-1003548 . - doi : 10.1371/journal.ppat.1003548 . — PMID 24086127 .
12. ↑ Pyzik M. , Vidal SM Luonnolliset tappajasolut: NK-solut kävelevät muistikaistalla.  (englanniksi)  // Immunologia ja solubiologia. - 2009. - Toukokuu ( osa 87 , nro 4 ) - s. 261-263 . - doi : 10.1038/icb.2009.10 . — PMID 19290015 .
13. ↑ Sun JC , Beilke JN , Lanier LL Luonnollisten tappajasolujen mukautuvat immuuniominaisuudet.  (englanniksi)  // Luonto. - 2009. - 29. tammikuuta ( nide 457 , nro 7229 ). - s. 557-561 . - doi : 10.1038/luonto07665 . — PMID 19136945 .
14. ↑ Gumá M. , Angulo A. , Vilches C. , Gómez-Lozano N. , Malats N. , López-Botet M. Ihmisen sytomegalovirusinfektion jälki NK-solureseptorivalikoimassa.  (englanniksi)  // Veri. - 2004. - 1. joulukuuta ( nide 104 , nro 12 ). - P. 3664-3671 . - doi : 10.1182/blood-2004-05-2058 . — PMID 15304389 .
15. ↑ Hammer Q. , Rückert T. , Borst EM , Dunst J. , Haubner A. , ​​Durek P. , Heinrich F. , Gasparoni G. , Babic M. , Tomic A. , Pietra G. , Nienen M. , Blau IW , Hofmann J. , Na IK , Prinz I. , Koenecke C. , Hemmati P. , Babel N. , Arnold R. , Walter J. , Thurley K. , Mashreghi MF , Messerle  Romagnani C.,M. (englanniksi)  // Nature Immunology. - 2018. - toukokuu ( osa 19 , nro 5 ). - s. 453-463 . - doi : 10.1038/s41590-018-0082-6 . — PMID 29632329 .
16. ↑ Abbas, Lichtman, Pillai, 2015 , s. 68-69.
17. ↑ Abbas, Lichtman, Pillai, 2015 , s. 66-67.
18. ↑ Abbas, Lichtman, Pillai, 2015 , s. 67.
19. ↑ Kiessling R. , Klein E. , Pross H. , Wigzell H. "Luonnolliset" tappajasolut hiiressä. II. Sytotoksiset solut, jotka ovat spesifisiä hiiren Moloney-leukemiasoluille. Tappajasolun ominaisuudet.  (Englanti)  // European Journal Of Immunology. - 1975. - Helmikuu ( osa 5 , nro 2 ) . - s. 117-121 . - doi : 10.1002/eji.1830050209 . — PMID 1086218 .
20. ↑ Pross HF , Jondal M. Sytotoksiset lymfosyytit normaaleista luovuttajista. Ihmisen ei-T-lymfosyyttien toiminnallinen merkki.  (englanniksi)  // Kliininen ja kokeellinen immunologia. - 1975. - elokuu ( osa 21 , nro 2 ) . - s. 226-235 . — PMID 810282 .
21. ↑ Jondal M. , Pross H. Pintamarkkerit ihmisen b- ja t-lymfosyyteissä. VI. Sytotoksisuus solulinjoja vastaan ​​toiminnallisena merkkiaineena lymfosyyttialapopulaatioille.  (englanniksi)  // International Journal Of Cancer. - 1975. - 15. huhtikuuta ( nide 15 , nro 4 ). - s. 596-605 . - doi : 10.1002/ijc.2910150409 . — PMID 806545 .
22. ↑ Timonen T. , Saksela E. Ihmisen NK-solujen eristäminen tiheysgradienttisentrifugoinnilla.  (Englanti)  // Journal Of Immunological Methods. - 1980. - Voi. 36 , ei. 3-4 . - s. 285-291 . - doi : 10.1016/0022-1759(80)90133-7 . — PMID 7430655 .

Kirjallisuus

• Yarilin A.A. Immunology. - M. : GEOTAR-Media, 2010. - 752 s. — ISBN 978-5-9704-1319-7 .
• Abul K. Abbas, Andrew H. Lichtman, Shiv Pillai. Solu- ja molekyyliimmunologia  . - Philadelphia: Elsevier Saunders, 2015. - ISBN 978-0-323-22275-4 .

Temaattiset sivustot	FMA
Sanakirjat ja tietosanakirjat	Britannica (verkossa)
Bibliografisissa luetteloissa	J9U : 987007543572105171 LCCN : sh85072328