| Klorokiini | |
|---|---|
| Kemiallinen yhdiste | |
| Bruttokaava | C18H26CIN3 _ _ _ _ _ |
| CAS | 54-05-7 |
| PubChem | 2719 |
| huumepankki | 00608 |
| Yhdiste | |
| Luokitus | |
| ATX | P01BA01 |
| Antomenetelmät | |
| suullisesti | |
| Muut nimet | |
| Delagil | |
| Mediatiedostot Wikimedia Commonsissa | |
Klorokiini on lääke 4-aminokinoliinijohdannaisten ryhmästä . Klorokiini on lääke, jota käytetään ensisijaisesti malarian ehkäisyyn ja hoitoon alueilla, joilla malaria on edelleen herkkä sen vaikutuksille [1] . Tietyt malariatyypit, vastustuskykyiset kannat ja vaikeat tapaukset vaativat yleensä erilaisia tai lisälääkkeitä [1] . Se estää nukleiinihappojen synteesiä soluissa ja sillä on kohtalainen immunosuppressiivinen , spesifinen ja epäspesifinen tulehdusta estävä vaikutus. Malarialääkkeenä se toimii malarialoisen aseksuaalista muotoa vastaan sen elinkaaren aikana punasoluissa [1] . Kuinka se toimii nivelreumassa ja lupus erythematosuksessa, on epäselvää [1] . Klorokiinia käytetään joskus myös ei-intestinaaliseen amebiaasiin , nivelreumaan ja lupus erythematosukseen [1] . Vaikka sitä ei ole virallisesti tutkittu raskauden aikana, se näyttää olevan turvallinen [1] [2] . Sitä tutkitaan myös COVID-19 :n hoitoon vuodesta 2020 alkaen [3] . Se otetaan suullisesti [1] .
Yleisiä sivuvaikutuksia ovat lihasongelmat, ruokahaluttomuus, ripuli ja ihottumat [1] . Vakavia sivuvaikutuksia ovat näköongelmat, lihasvauriot, kohtaukset ja alhainen verisolujen määrä [1] [4] .
Kaikentyyppisten malarian , suoliston ulkopuolisen amebiaasin yksilöllinen ehkäisy ja hoito . Systeemisen lupus erythematosuksen, nivelreuman, fotodermatoosin krooniset ja subakuutit muodot .
Klorokiinia on käytetty Plasmodium vivaxin, P. ovalen ja P. malariaen aiheuttaman malarian hoitoon ja ehkäisyyn. Sitä ei yleensä käytetä Plasmodium falciparumia vastaan , koska resistenssi sille on laajalle levinnyt [5] [6] .
Klorokiinia on käytetty laajalti massalääkkeiden antamisessa, mikä on saattanut myötävaikuttaa resistenssin syntymiseen ja leviämiseen. Ennen käyttöä on suositeltavaa tarkistaa, onko klorokiini tehokas tällä alueella [7] . Alueilla, joilla on resistenssiä, sen sijaan voidaan käyttää muita malarialääkkeitä, kuten meflokiinia tai atovakonia . Centers for Disease Control and Prevention ei suosittele malarian hoitoa pelkällä klorokiinilla tehokkaampien yhdistelmien vuoksi [8] .
Amebisen maksapaisen hoidossa voidaan käyttää klorokiinia muiden lääkkeiden sijasta tai niiden lisäksi, jos metronidatsolilla tai muulla nitroimidatsolilla ei tapahdu parannusta 5 päivän kuluessa tai jos metronidatsoli- tai nitroimidatsoli-intoleranssi [9] .
Koska klorokiini heikentää lievästi immuunijärjestelmää , sitä käytetään joissakin autoimmuunisairauksissa , kuten nivelreumassa , eikä sitä ole tarkoitettu lupus erythematosuksen hoitoon [1] .
Retinopatia , keratopatia , näköhäiriöt, yliherkkyys klorokiinille.
Klorokiinin käyttö raskauden aikana on mahdollista vain, jos äidille suunniteltu hyöty on suurempi kuin mahdollinen riski sikiölle. Tarvittaessa imetyksen aikana käytön tulee päättää imetyksen lopettamisesta.
Klorokiinia käytetään varoen glukoosi-6-fosfaattidehydrogenaasin puutteen, maksan ja/tai munuaisten vajaatoiminnan, porfyrian , psoriaasin , epilepsian yhteydessä . Hoidon aikana tarvitaan systemaattiset silmätutkimukset ja yleinen verikoe. Klorokiinin lisääminen / käyttöönoton tulee suorittaa hitaasti, jotta vältetään kardiotoksisten vaikutusten kehittyminen. Klorokiini tablettien muodossa sisältyy elintärkeiden ja välttämättömien lääkkeiden luetteloon .
Annos määräytyy yksilöllisesti potilaan käyttöaiheista ja iästä riippuen. Sitä sovelletaan erityisten järjestelmien mukaisesti.
Ruoansulatuskanavasta: pahoinvointi, oksentelu, ripuli. Keskushermoston puolelta : huimaus, päänsärky, unihäiriöt, psykoosi, kohtaukset. Pitkäaikaisessa käytössä sarveiskalvon sameneminen, verkkokalvovaurio ja näköhäiriöt ovat mahdollisia. Dermatologiset reaktiot: ihon ja hiusten värimuutos, ihotulehdus, valoherkkyys. Hemopoieettisesta järjestelmästä: trombosytopenia, neutropenia, anemia, agranulosytoosi. Sydän- ja verisuonijärjestelmän puolelta: Pääasiallinen raportoitu sivuvaikutus olivat johtumishäiriöt, joita esiintyi 85 %:lla potilaista. Muita epäspesifisiä haitallisia sydäntapahtumia olivat kammioiden liikakasvu (22 %), hypokinesia (9,4 %), sydämen vajaatoiminta (26,8 %), keuhkoverenpainetauti (3,9 %) ja läppien toimintahäiriö (7,1 %). Allergiset reaktiot: ihottuma, kutina.
Haittavaikutuksia ovat näön hämärtyminen, pahoinvointi, oksentelu, vatsakrampit, päänsärky, ripuli, jalkojen/nilkkojen turvotus, hengenahdistus, vaaleat huulet/kynnet/iho, lihasheikkous, helppo mustelmat/verenvuoto, kuulo ja mielenterveysongelmat [10 ] [11] .
Klorokiinin ei ole osoitettu aiheuttavan haittaa sikiölle, kun sitä käytetään suositeltuina annoksina malarian ehkäisyyn [17] . Pieni määrä klorokiinia erittyy imettävien naisten rintamaitoon. Tämä lääke voidaan kuitenkin määrätä turvallisesti imeväisille, seuraukset eivät ole haitallisia. Hiirillä tehdyt tutkimukset osoittavat, että radioaktiivisesti leimattu klorokiini kulki nopeasti istukan läpi ja kerääntyi sikiön silmiin, mikä pysyi läsnä viisi kuukautta sen jälkeen, kun lääkeaine oli poistunut muusta kehosta [16] [18] . Raskaana olevia tai raskautta suunnittelevia naisia kehotetaan edelleen olemaan matkustamatta malariariskialueille [17] .
Ei ole tarpeeksi tietoa sen määrittämiseksi, onko klorokiinia turvallista antaa 65-vuotiaille ja sitä vanhemmille. Koska se erittyy munuaisten kautta, toksisuutta on seurattava huolellisesti ihmisillä, joilla on heikentynyt munuaisten toiminta [16] .
Klorokiinilla on useita lääkkeiden välisiä yhteisvaikutuksia, joilla voi olla kliinistä merkitystä:
Kun klorokiinia käytetään samanaikaisesti digoksiinin kanssa , digoksiinin pitoisuus veriplasmassa kasvaa; simetidiinin kanssa - klorokiinin metabolia ja erittyminen vähenevät merkittävästi; ampisilliinin kanssa - sen imeytymisen väheneminen. Klorokiinin samanaikainen käyttö fenyylibutatsonin , kultavalmisteiden, penisillamiinin , sytostaattien , levamisolin kanssa lisää luuytimen aplasian ja ihovaurioiden kehittymisen riskiä .
Klorokiinin yliannostuksessa kuolemisriski on noin 20 % [19] . Se imeytyy nopeasti suolistosta ja oireet ilmaantuvat yleensä tunnin sisällä [20] . Yliannostusoireita voivat olla uneliaisuus, näkömuutokset, kohtaukset , hengityspysähdys ja sydänongelmat, kuten kammiovärinä ja matala verenpaine [19] [20] . Alhaisia kaliumpitoisuuksia veressä voidaan myös havaita [19] .
Vaikka tavallinen hoidossa käytettävä klorokiiniannos on 10 mg/kg, toksisuus alkaa ilmaantua annoksella 20 mg/kg ja kuolema voi tapahtua annoksella 30 mg/kg [19] . Lapsilla jo yksi tabletti voi aiheuttaa ongelmia [20] .
Hoitosuosituksia ovat varhainen koneellinen ventilaatio, sydämen seuranta ja aktiivihiili [19] . IV-nesteitä ja vasopressoreita voidaan tarvita , ja epinefriini on valittu vasopressori [19] . Kouristuksia voidaan hoitaa bentsodiatsepiineilla [19] . Laskimonsisäistä kaliumkloridia voidaan tarvita , mutta tämä voi johtaa veren kaliumpitoisuuden nousuun myöhemmin taudin aikana [19] . Dialyysi on todettu hyödyttömäksi [19] .
Aiheuttaa joidenkin Plasmodium-tyyppien erytrosyyttimuotojen kuoleman. Aktiivinen Plasmodium ovalea , Plasmodium vivaxia , Plasmodium malariaea ja Entamoeba histolyticaa vastaan . Klorokiiniresistenssi osoittaa Plasmodium falciparum
Immunosuppressiivisena ja anti-inflammatorisena lääkkeenä se on tehokas nivelreumassa , systeemisessä lupus erythematosuksessa , autoimmuuniglomerulonefriitissä , sarkoidoosissa ja sklerodermassa .
Suun kautta otetun klorokiini imeytyy nopeasti ja lähes täydellisesti maha- suolikanavasta . Lihakseen tai ihon alle annetun annon jälkeen se myös imeytyy nopeasti pistoskohdasta. Jakaantunut kehon kudoksiin. Sitä kertyy korkeina pitoisuuksina munuaisiin, maksaan, keuhkoihin, pernaan sekä silmien ja ihon melaniinia sisältäviin soluihin. Metaboloituu maksassa muodostaen aktiivisia ja inaktiivisia metaboliitteja . Tunkeutuu istukan läpi ja erittyy äidinmaitoon. Se erittyy elimistöstä virtsan mukana hyvin hitaasti.
Klorokiinin lysosomotrooppisen luonteen uskotaan aiheuttavan suuren osan sen malariavastaisesta vaikutuksesta; lääkeaine keskittyy loisen happamaan ruokavakuoliin ja häiritsee elintärkeitä prosesseja. Sen lysosomotrooppiset ominaisuudet mahdollistavat myös sen käytön in vitro -kokeissa koskien solunsisäisiä lipideihin liittyviä sairauksia [21] [22] , autofagiaa ja apoptoosia [23] .
Punasolujen sisällä aseksuaalisessa elinkaaressaan olevan malarialoisen on hajotettava hemoglobiini saadakseen välttämättömät aminohapot, joita loinen tarvitsee oman proteiininsa tuottamiseen ja energia-aineenvaihduntaan. Ruoansulatus suoritetaan loissolun tyhjiössä.
Hemoglobiini koostuu proteiiniyksiköstä (loinen pilkkoo) ja hemiyksiköstä (joita loinen ei käytä). Tämän prosessin aikana loinen vapauttaa myrkyllisen ja liukoisen hemimolekyylin . Hemifragmentti koostuu porfyriinirenkaasta nimeltä Fe(II)-protoporfyriini IX (FP). Jotta tämä molekyyli ei tuhoutuisi, loinen biokiteyttää hemin muodostaen hemozoiinin, myrkyttömän molekyylin. Hemosoiini kerätään ruoansulatusvakuoliin liukenemattomina kiteinä.
Klorokiini pääsee punasoluihin yksinkertaisella diffuusiolla ja estää loissoluja ja ruuansulatusvakuolia. Klorokiini protonoituu sitten (CQ2+:ksi), koska ruoansulatusvakuolin tiedetään olevan hapan (pH 4,7); silloin klorokiini ei voi paeta diffuusion kautta. Klorokiini estää hemotsoiinimolekyylit estämään hemin biokiteytymisen, mikä johtaa hemin kertymiseen. Klorokiini sitoutuu hemiin (tai FP:hen) muodostaen FP-klorokiinikompleksin; tämä kompleksi on erittäin myrkyllinen solulle ja heikentää kalvon toimintaa. Myrkyllisen FP-klorokiinin ja FP:n toiminta johtaa solujen hajoamiseen ja viime kädessä loissolujen itsensä pilkkoutumiseen [24] . Siksi loiset, jotka eivät muodosta hemotsoiinia, ovat resistenttejä klorokiinille [25] .
MalariavastusSen jälkeen kun P. falciparumin resistenssi klorokiinia kohtaan dokumentoitiin ensimmäisen kerran 1950-luvulla, resistenttejä kantoja on ilmaantunut kaikkialla Itä- ja Länsi-Afrikassa, Kaakkois-Aasiassa ja Etelä-Amerikassa. Klorokiinin tehokkuus P. falciparumia vastaan on heikentynyt, kun loisen vastustuskykyisiä kantoja on ilmaantunut.
Resistentit loiset pystyvät poistamaan nopeasti klorokiinia ruoansulatusvakuolista käyttämällä transmembraanista pumppua. Klorokiinille vastustuskykyiset loiset erittävät klorokiinia 40 kertaa nopeammin kuin klorokiinille herkät loiset; Pumppua koodaa P. falciparumin klorokiiniresistenssivektorin (PfCRT) geeni [26] . Klorokiinipumpun luonnollinen tehtävä on kuljettaa peptidejä: pumpun mutaatiot, jotka mahdollistavat sen pumppaamisen ulos klorokiinia, heikentävät sen toimintaa peptidipumppuna ja ovat loiselle kalliita, mikä tekee siitä vähemmän käyttökelpoisen [27] .
Resistenteissä loisissa on usein myös mutaatio P. falciparumin monilääkeresistenssigeenissä, ABC-kuljettajassa (PfMDR1), vaikka näitä mutaatioita pidetään vähäisinä PfCRT:hen verrattuna. Muuntunut klorokiinin kuljettajaproteiini, CG2, on yhdistetty klorokiiniresistenssiin, mutta muut resistenssimekanismit näyttävät liittyvän [28] .
Verapamiilin , Ca2+-kanavan salpaajan, on havaittu palauttavan sekä kyvyn keskittyä klorokiiniin että herkkyyttä lääkkeelle. Muita aineita, joiden on osoitettu kääntävän klorokiiniresistenssin malariassa, ovat kloorifeniramiini , gefitinibi, imatinibi , tariquidar ja zosuquidar [29] .
Klorokiinilla on antiviraalista vaikutusta joitain viruksia vastaan [30] . Se nostaa myöhäistä endosomaalista ja lysosomaalista pH:ta, mikä johtaa heikentyneeseen viruksen vapautumiseen endosomista tai lysosomista – viruksen vapautumiseen tarvitaan alhainen pH. Siksi virus ei voi vapauttaa geneettistä materiaaliaan soluun ja replikoitua [31] [32] .
Klorokiini näyttää myös toimivan sinkki-ionoforina, joka sallii solunulkoisen sinkin pääsyn soluun ja estää viruksen RNA-riippuvaista RNA-polymeraasia .
Klorokiini estää tiamiinin imeytymistä [33] . Se toimii erityisesti SLC19A3-kuljettimessa.
Nivelreumaa vastaan se toimii estämällä lymfosyyttien lisääntymistä , fosfolipaasi A2 :ta, antigeenin esiintymistä dendriittisoluissa, entsyymien vapautumista lysosomeista , reaktiivisten happilajien vapautumista makrofageista ja IL-1:n tuotantoa .
Perussa alkuperäiskansat loivat cinchonapuun ( Cinchona officinalis) [34] kuoren, ja sitä käytettiin vilunväristyksiä ja kuumetta vastaan 1700-luvulla. Vuonna 1633 tämä yrttivalmiste tuotiin Eurooppaan, jossa sitä käytettiin samalla tavalla, ja sitä alettiin käyttää myös malariaan [35] . Kinoliinimalarialääke kiniini eristettiin uutteesta vuonna 1820, ja klorokiini on sen analogi.
Klorokiinin löysi vuonna 1934 Hans Andersag ja hänen työtoverinsa Bayer Laboratoriesista , joka antoi sille nimen Resochin [36] . Se jätettiin huomiotta kymmenen vuoden ajan, koska sitä pidettiin liian myrkyllisenä ihmiskäyttöön. Sen sijaan DAK käytti klorokiinianalogia 3-metyyliklorokiinia, joka tunnetaan nimellä sontokiini. Liittoutuneiden joukkojen saapumisen jälkeen Tunisiaan Sontochin joutui amerikkalaisten käsiin, jotka lähettivät materiaalin takaisin Yhdysvaltoihin analysoitavaksi, mikä johti uudelleen kiinnostukseen klorokiinia kohtaan [37] [38] . Yhdysvaltain hallituksen tukemat kliiniset tutkimukset malarialääkkeen kehittämiseksi ovat yksiselitteisesti osoittaneet, että klorokiinilla on merkittävää terapeuttista arvoa malarialääkkeenä. Se otettiin käyttöön kliinisessä käytännössä vuonna 1947 malarian ehkäisyyn [39] .
Klorokiinia käytetään erilaisissa kemiallisissa muodoissa anemonien ja levien pintakasvun sekä monien alkueläinten aiheuttamien infektioiden hoitoon ja hillitsemiseen akvaarioissa [40] , kuten kalan loinen Amyloodinium ocellatum [41] .
Hiirillä päivittäisen klorokiinihoidon on osoitettu pidentävän keskimääräistä elinikää 11,4 % ja uroshiirten maksimiikää 11,8 % [42] .
Klorokiinin käytöstä COVID-19- potilailla on vain vähän tietoa [43] [44] .
Kiinan, Etelä-Korean ja Italian terveysviranomaiset ovat hyväksyneet klorokiinin COVID-19:n kokeelliseen hoitoon [45] [46] . Nämä virastot ovat havainneet vasta-aiheita ihmisille, joilla on sydänsairaus tai diabetes [47] . Klorokiinin käyttöä suositellaan kuitenkin vain hyväksytyssä tutkimuksessa tai Rekisteröimättömien interventioiden hätäkäytön seurantaa varten annettujen tietojen mukaisesti [3] . Euroopan lääkevirasto (EMA) julkaisi 1. huhtikuuta 2020 ohjeistuksen, jonka mukaan klorokiinia ja hydroksiklorokiinia tulisi käyttää vain kliinisissä kokeissa tai hätäkäyttöohjelmissa [48] . EMA totesi 29. toukokuuta 2020, että potilaiden, jotka jo käyttävät klorokiinia asiaan liittymättömiin sairauksiin, tulisi jatkaa sitä aina lääkärinsä valvonnassa [49] .
Terveysasiantuntijat varoittivat klorokiinifosfaatin ei-farmaseuttisten versioiden väärinkäytöstä sen jälkeen, kun aviomies ja vaimo ottivat 24. maaliskuuta klorokiinifosfaattia sisältävän akvaarioloislääkkeen tarkoituksenaan tehdä siitä ehkäisevä toimenpide COVID-19:ää vastaan. Yksi heistä kuoli, toinen joutui sairaalaan [50] . Klorokiinilla on suhteellisen kapea terapeuttinen indeksi , ja se voi olla myrkyllistä tasoilla, jotka eivät ole paljon suurempia kuin hoidossa käytetyt tasot, mikä lisää tahattoman yliannostuksen riskiä [51] [52] . Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkevirasto (FDA) julkaisi 27. maaliskuuta 2020 ohjeet, joiden mukaan "ei saa käyttää kalapohjaista klorokiinifosfaattia COVID-19:n hoidossa ihmisillä" [53] .
FDA varoitti lääkkeen käyttämisestä sairaalan tai kliinisten kokeiden ulkopuolella, koska se otti huomioon haittavaikutukset, mukaan lukien kammiotakykardia, kammiovärinä ja kuolema [54] . FDA hyväksyi 28. maaliskuuta 2020 hydroksiklorokiinin ja klorokiinin käytön hätäkäyttöluvan (EUA) nojalla [55] . FDA ei ole hyväksynyt hoitoa [56] . Kokeellinen hoito on sallittu vain hätäkäyttöön ihmisille, jotka ovat sairaalahoidossa, mutta joita ei voida hoitaa kliinisissä tutkimuksissa [57] . Tuotepulaa ennakoiden FDA julkaisi geneeristen lääkkeiden valmistajille ohjeita klorokiinifosfaatista ja hydroksiklorokiinisulfaatista [58] . FDA peruutti 15. kesäkuuta 2020 klorokiinin ja hydroksiklorokiinin hätäkäyttöluvan [59] [60] [61] [62] .
Klorokiinitutkimuksessa, jossa 81 ihmistä oli sairaalahoidossa ennen COVID-19:n varmistusta, verrattiin suuria klorokiiniannoksia pieniin klorokiiniannoksiin. Ihmisiä hoidettiin myös keftriaksonilla ja atsitromysiinillä . Kuudenteen hoitopäivään mennessä seitsemän ihmistä suuren annoksen ryhmässä ja neljä henkilöä matalan annoksen ryhmässä oli kuollut, mikä johti tutkimuksen välittömään lopettamiseen [63] [64] .
EMA julkaisi 29. toukokuuta 2020 kansanterveyslausunnon, jossa kehotettiin terveydenhuollon ammattilaisia tarkkailemaan tarkasti COVID-19-potilaita, jotka saavat klorokiinia [65] . Hän julkaisi myös luettelon lähteistä havainnointitutkimuksiin klorokiinista ja hydroksiklorokiinista ihmisillä, joilla on COVID-19 [66] .
4. kesäkuuta 2020 peruutettiin merkittävä kansainvälinen analyysi, jossa todettiin selvästi, että klorokiinin, hydroksiklorokiinin, yksinään tai yhdessä makrolidin kanssa annettaessa ei ollut kliinistä hyötyä , ja päinvastoin korkean riskin sivuvaikutusten prosenttiosuus lisääntyi. , ensisijaisesti sydämen rytmihäiriöt [67] [68] .
FDA päivitti 15. kesäkuuta 2020 Remdesivir Emergency Use Authorization Fact Sheets -tiedot varoittaakseen, että klorokiinin tai hydroksiklorokiinin käyttö remdesivirin kanssa voi heikentää remdesivirin antiviraalista aktiivisuutta.
Klorokiinia on tutkittu intensiivisesti sen ehdotetun roolin vuoksi mahdollisessa COVID-19-hoito-ohjelmassa. Tällä hetkellä yksi suurimmista kokeista on WHO :n järjestämä ja toteuttama solidaarisuustutkimus [69] . 23. toukokuuta 2020 Trials päätti väliaikaisesti keskeyttää hydroksiklorokiinin käytön turvallisuussyistä [70] .
| Peruslääkkeet nivelreumaan | |
|---|---|
| Alkueläinlääkkeet ( ATC - koodit P01 ) | |||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Lääkkeet amebiaasin hoitoon |
| ||||||||||
| Lääkkeet malarian hoitoon |
| ||||||||||
| Lääkkeet leishmaniaasin ja trypanosomiaasin hoitoon |
| ||||||||||