Metakromaattinen leukodystrofia

Metakromaattinen leukodystrofia (MLD , myös  sulfatidilipidoosi ) on harvinainen perinnöllinen sairaus lysosomaalisten varastointisairauksien ryhmästä, jolla on autosomaalinen resessiivinen aineenvaihduntahäiriöiden periytymismekanismi [1] . Tämä nosologinen yksikkö leukodystrofian kategoriasta ( myeliinivaipan kasvu- ja/tai kehittymispatologia, joka peittää suurimman osan keskus- ja ääreishermoston hermosäikeistä ) viittaa sfingolipidoosiin . Sille on ominaista aryylisulfataasi A [2] ( serebrosidisulfataasi ), lysosomien entsyymi, joka osallistuu sfingolipidien metaboliaan, puutos , mikä aiheuttaa serebrosidisulfaatin kertymistä [1] [3] .

Epidemiologia

Metakromaattista leukodystrofiaa esiintyy 1:40 000 [4] - 1:160 000:sta riippuen alueesta [5] .

Perintö

Metakromaattinen leukodystrofia periytyy, kuten suurin osa lysosomaalisista varastointisairauksista , autosomaalisesti resessiivisenä periytymismallina [1] . Siksi sitä esiintyy yhtä usein sekä miehillä että naisilla .

Autosomaalinen resessiivinen periytyminen tarkoittaa käytännössä sitä, että viallinen geeni sijaitsee toisessa alleelisesta autosomista . Sairaus ilmenee kliinisesti vain, kun molemmat isältä ja äidiltä yksitellen saadut autosomit ovat tämän geenin suhteen puutteellisia. Kuten kaikissa autosomaalisen resessiivisen periytymisen tapauksissa, jos molemmat vanhemmat kantavat viallisen geenin, niin todennäköisyys periä tauti jälkeläisissä on 1:4. Näin ollen tällaisessa perheessä on keskimäärin kolme lasta ilman kliinisiä oireita. geenisairaudesta sairasta lasta kohden. Kaaviossa sininen osoittaa terveitä, violetteja - viallisen geenin kantajia, punainen - metakromaattista leukodystrofiaa (kaksi viallista geeniä samasta alleelista). Sininen ympyrä tarkoittaa normaalia geeniä, punainen ympyrä viallista.

Patogeneesi

Metakromaattinen leukodystrofia kehittyy lysosomaalisen entsyymin aryylisulfataasi A (ARSA ) [ 2 ] tai serebrosidisulfataasin puutteen seurauksena. Kliinisten oireiden kehittymisen taustalla leukosyyttien entsyymiaktiivisuuden taso laskee merkittävästi ja on alle 10% normaaliarvoista [6] . Yksi serebrosidisulfataasin aktiivisuuden analyysi ei kuitenkaan riitä diagnoosin vahvistamiseen. On kuvattu eräs ARSA-pseudopuutoksen muoto , jossa entsyymin aktiivisuus on 5-20 % normaalista eikä metakromaattisesta leukodystrofiasta ole merkkejä [6] . Entsyymin puutteen tai riittämättömyyden taustalla sulfatidi kerääntyy moniin kehon kudoksiin, mikä lopulta johtaa hermosäikeiden myeliinivaipan tuhoutumiseen . Myeliinivaippa on hermokuidun lipidipinnoite, joka ei vain suojaa sitä, vaan myös lisää impulssin johtumisen nopeutta hermoa pitkin. Myeliinin menetys keskushermostossa (aivoissa) ja ääreishermostossa häiritsee ohjausjärjestelmää ja vähentää lihasten liikkuvuutta , mikä heikentää lihasten toimintaa.   

Saposiini B ( Saposin B, Sap B ), ei-entsymaattinen proteiinikofaktori , aktivoi aryylisulfataasi A:n ( aryylisulfataasi  A, ARSA ) . Siten, jos määritetään sulfatidin kertymistä aryylisulfataasi A:n normaalin tason taustalla, metakromaattisen leukodystrofian kehittymisen syy ei ole entsyymin puute, vaan sen alhainen aktiivisuus, joka johtuu entsyymin puutteesta. saposiini B. Aktivoimaton entsyymi ei voi saavuttaa normaalia tehokkuustasoa, mikä lopulta johtaa sulfatidin kertymiseen, kliinisen kuvan kehittymiseen ja taudin etenemiseen. On huomattava, että tämän patologian esiintymistiheys on paljon pienempi kuin perinteisen metakromaattisen leukodystrofian [7] .  

Tutkimuksen mukaan todetaan, että sulfatidin kertymä ei täysin vastaa metakromaattisen leukodystrofian kliinistä kuvaa sen myrkyttömyyden vuoksi. Tältä osin on ehdotettu, että kliiniset oireet kehittyvät lysosulfatidin ( sulfatidin metaboliitti, jossa ei ole asyyliryhmiä ) kerääntymisen taustaa vasten, aine, jolla on sytotoksisia ominaisuuksia in vitro [8] .

Luokitus

Kansainvälisen tautiluokituksen kymmenennen tarkistuksen ( ICD-10 ) mukaan on:

• E 75 Sfingolipidiaineenvaihdunnan häiriöt ja muut lipidien varastointisairaudet .
  • E 75.2 Muut sfingolipidoosit. Metakromaattinen leukodystrofia .

Kliininen kuva

Motoriset ja kognitiiviset häiriöt , joihin liittyy kouristuksia.

Hoito

Ei ole parannuskeinoa - metakromaattiseen leukodystrofiaan ei ole parannuskeinoa. Hoito rajoittuu kivun ja sairauden oireiden lievittämiseen. Taudin lievissä muodoissa, joille on ominaista kliinisen kuvan kohtalaiset ilmentymät, luuytimen siirto on mahdollista (mukaan lukien kantasolut ). Näitä tekniikoita kehitetään kuitenkin vasta ja niitä tehdään kliinisissä kokeissa , minkä seurauksena on mahdollisuus hidastaa taudin etenemistä sekä mahdollisuus pysäyttää kokonaan patologisen prosessin kehitys solutasolla. keskushermosto, selvitetään. Ääreishermoston tutkimuksessa saadut tiedot eivät kuitenkaan ole niin dramaattisia, ja suoritetun hoidon pitkän aikavälin tulokset ovat toistaiseksi epäselviä.

Samaan aikaan kehitetään muita hoitovaihtoehtoja metakromaattiseen leukodystrofiaan. Näitä ovat geeniterapia , entsyymikorvaushoito ( ERT ), substraattia alentava hoito (   CRT )   ja itseentsyymien tehostaminen ( EET ) . 

Vuonna 2008 säätiön tukema kansainvälisten tutkijoiden ryhmä loi kansainvälisen metakromaattisen leukodystrofian rekisterin tieteellisistä, akateemisista ja teollisuuden resursseista. Konsortion tehtävänä on luoda ja hallita yhteistä tietovarastoa, joka sisältää sulfatidilipidoosipotilaiden tapaushistoriat [9] .

Katso myös

• Geneettiset sairaudet
• Lysosomaaliset varastointisairaudet
• Parenkymaaliset dystrofiat

Muistiinpanot

1. ↑ 1 2 3 Le, Tao; Bhushan, Vikas; Hoffman, Jeffrey. Ensiapu USMLE:n vaihe 1  (määrittämätön) . - McGraw-Hill Education , 2012. - P. 117.  (englanniksi)
2. ↑ 1 2 Poeppel P., Habetha M., Marcão A., Büssow H., Berna L., Gieselmann V. Missense-mutaatiot metakromaattisen leukodystrofian syynä, Aryylisulfataasi A:n hajoaminen endoplasmisessa  retikulumissa  FEBS// : päiväkirja. - 2005. - maaliskuu ( nide 272 , nro 5 ). - s. 1179-1188 . - doi : 10.1111/j.1742-4658.2005.04553.x . — PMID 15720392 .  (Englanti)
3. ↑ Metakromaattinen leukodystrofia Dorlandin lääketieteellisessä sanakirjassa  
4. ↑ T. R. Harrison. Sisätaudit 10 kirjassa. Kirja 8. Per. englannista. M. , Medicine , 1996, 320 s.: ill . Luku 316 Lysosomaaliset varastointisairaudet (s. 250-273 ) med-books.info. Käyttöpäivä: 11. joulukuuta 2014. Arkistoitu alkuperäisestä 7. kesäkuuta 2015. (määrätön)
5. ↑ Metakromaattinen leukodystrofia Arkistoitu 30. toukokuuta 2019, Wayback Machine at Genetics Home Reference. Arvioitu syyskuussa 2007  
6. ↑ 12 Fluharty , Arvan. "Aryylisulfataasi A -puutos: metakromaattinen leukodystrofia, ARSA-puutos". GeneReviews,   2006
7. ↑ Metakromaattinen leukodystrofia (MLD) Arkistoitu 22. joulukuuta 2014 Wayback Machinessa  
8. ↑ Maria Blomqvist, Volkmar Gieselmann ja Jan-Eric  Månsson . Lysosulfatidin kertyminen aryylisulfataasi A -puutteellisten hiirten aivoihin . lipidworld.com. Haettu 12. joulukuuta 2014. Arkistoitu alkuperäisestä 20. joulukuuta 2014.
9. ↑ MLD Registry http://www.MLDregistry.org Arkistoitu 22. maaliskuuta 2018 Wayback Machinessa  

Kirjallisuus

• Harrisonin sisätautien periaatteet

Linkit

Sanakirjat ja tietosanakirjat	Britannica (verkossa) Universalis