varfariini | |
---|---|
Varfariini | |
Kemiallinen yhdiste | |
IUPAC | ( RS )-4-hydroksi-3-(3-okso-1-fenyylibutyyli)-2H-kromen - 2-oni |
Moolimassa | 308,33 g/mol |
CAS | 81-81-2 |
PubChem | 6691 |
huumepankki | ARD00341 |
Yhdiste | |
Luokitus | |
ATX | B01AA03 |
Farmakokinetiikka | |
Biosaatavissa | 100 % |
Plasman proteiineihin sitoutuminen | 99,5 % |
Aineenvaihdunta | maksassa : CYP2C9 , 2C19 , 2C8, 2C18 , 1A2 ja 3A4 |
Puolikas elämä | 2,5 päivää |
Erittyminen | munuaiset (92 %) |
Annostusmuodot | |
tabletteja | |
Antomenetelmät | |
suullisesti | |
Muut nimet | |
Varfariini, Warfarex, Coumadin, Marevan |
Varfariini on epäsuora antikoagulantti . _
1920-luvun alussa Yhdysvaltojen ja Kanadan pohjoisilla alueilla puhkesi aiemmin ilmoittamaton lehmätauti . Lehmät ovat vuotaneet verta pienten toimenpiteiden jälkeen ja joissain tapauksissa spontaanisti. Esimerkiksi 21 lehmästä 22 lehmästä kuoli sarvien poistamisen jälkeen ja 12 25 härästä kuoli kastraation jälkeen. Kaikkien näiden eläinten kuolinsyy oli verenhukka. [yksi]
Vuonna 1921 kanadalainen eläinlääkäri Frank Schofield totesi, että lehmät söivät homeista makeaapilasäilörehua , joka on voimakas antikoagulantti . Ainoastaan pilaantunut makea apilan heinä johti tauteihin [2] . Schofield erotti normaalit ja pilaantuneet apilan varret samasta heinäsuovasta ja antoi ne eri kaneille. Normaalia vartta syöneen kanin tila ei muuttunut, mutta pilaantuneet varret saanut kani kuoli useisiin verenvuotoon. Toistuva koe muilla makean apilan näytteillä antoi samanlaisen tuloksen [1] . Vuonna 1929 Pohjois-Dakotan eläinlääkäri Roderick L.M. osoitti, että tämä tila johtui puutteellisesta protrombiinitoiminnasta [3] .
Antikoagulanttia pilaantuneesta makeasta apilasta löydettiin vasta vuonna 1940. Vuonna 1933 ryhmä kemistejä, jotka työskentelivät Wisconsinin yliopiston laboratoriossa Karl Paul Linkin johdolla, päättivät eristää ja kuvailla pilaantunutta heinää verenvuotoainetta. Kesti viisi vuotta, ennen kuin Linkin opiskelija Harold Campbell sai 6 mg kiteistä antikoagulanttia. Seuraavaksi Linkin opiskelija Mark Stachmann aloitti projektin uuttaakseen 1,8 g uudelleenkiteytettyä antikoagulanttia noin 4 kuukauden aikana. Tämä materiaali riitti todentamaan Campbellin työn tulokset ja kuvaamaan yksityiskohtaisesti tuloksena olevaa yhdistettä. Sen havaittiin olevan 3,3'-metyleenibis-(4-hydroksikumariini), joka nimettiin myöhemmin dikumaroliksi . Nämä tulokset vahvistettiin syntetisoimalla dikumaroli ja osoittamalla sen identiteetti luonnollisena verenvuotoaineena [4] .
Dikumaroli oli kasvipohjaisen kumariinimolekyylin tuote . Kumariinin tiedetään nykyään esiintyvän monissa kasveissa ja se aiheuttaa juuri leikatun ruohon tai heinän sekä joidenkin kasvien, kuten biisonin , makean tuoksun . Itse asiassa nimi "makea apila" annettiin makealle apilalle makean tuoksun vuoksi, joka johtuu sen koostumuksen korkeasta kumariinipitoisuudesta, eikä karvasmaun vuoksi [1] . Kumariinit esiintyvät erityisesti makeissa oljissa ja pienempiä määriä lakritsissa , laventelissa ja useissa muissa lajeissa. Kumariini itsessään ei kuitenkaan vaikuta veren hyytymiseen, vaan eri sienet voivat ensin metaboloida sen yhdisteiksi, kuten 4-hydroksikumariiniksi , ja sitten (luonnon formaldehydin läsnä ollessa) dikumaroliksi, jolla on antikoagulanttiominaisuuksia. Apilan varren vaurioituminen ja kuoleminen sienten vaikutuksesta selittää antikoagulantin esiintymisen vain pilaantuneessa apilasäilörehussa. Dikumarolia pidetään käymistuotteena ja mykotoksiinina . [5]
Muutaman seuraavan vuoden aikana useat samankaltaiset aineet (esim. 4-hydroksikumariinit) osoittivat samoja antikoagulanttiominaisuuksia. Ensimmäinen antikoagulanttien luokan lääke oli itse dikumaroli, patentoitu vuonna 1941 ja jota käytettiin sitten farmakologisena aineena. Carl Link jatkoi tehokkaampien kumariinin kaltaisten antikoagulanttien kehittämistä käytettäviksi jyrsijämyrkkynä , mikä johti varfariinin synteesiin vuonna 1948. Nimi "warfarin" (eng. warfarin ) tulee lyhenteestä WARF (eng. Wisconsin A lumni R esearch Foundation ) + loppupäätteestä -arin , mikä osoittaa yhteyttä kumariiniin. Varfariini rekisteröitiin ensimmäisen kerran jyrsijämyrkkynä Yhdysvalloissa vuonna 1948 ja siitä tuli heti suosittu. [6]
Vuoden 1951 tapahtuman jälkeen, kun Yhdysvaltain armeijan varusmies epäonnistui itsemurhalla ottamalla useita annoksia varfariinia jyrsijämyrkkynä ja toipui täysin sairaalassa, jossa hänelle annettiin ruiske K-vitamiinilla (jo silloin tunnettiin spesifisenä vastalääkkeenä) [6 ] , tutkimukset varfariinin käytöstä terapeuttisena antikoagulanttina. Sen todettiin olevan tehokkaampi kuin dikumaroli, ja vuonna 1954 se hyväksyttiin lääketieteelliseen käyttöön ihmisillä. Yksi ensimmäisistä varfariinia saaneista henkilöistä oli Yhdysvaltain presidentti Dwight Eisenhower , jolle määrättiin varfariinia sydänkohtauksen jälkeen vuonna 1955 [6] .
Tarkka vaikutusmekanismi jäi tuntemattomaksi, kunnes vuonna 1978 osoitettiin, että varfariini estää epoksidireduktaasientsyymiä ja siten heikentää K-vitamiinin aineenvaihduntaa [7] .
Vuonna 2003 julkaistu hypoteesi väittää, että Lavrenty Beria , Nikita Hruštšov ja muut juonisivat käyttääkseen varfariinia Jossif Stalinin myrkyttämiseen . Varfariini on mauton ja väritön ja aiheuttaa Stalinin kehittämiä oireita. [8] [9]
Varfariini sisältää stereokeskuksen ja koostuu kahdesta enantiomeeristä. Se on rasemaatti , eli ( R )- ja ( S )-muodon 1:1 seos: [10]
Varfariinin enantiomeeri | |
---|---|
CAS-numero: 5543-58-8 |
CAS-numero: 5543-57-7 |
Epäsuora antikoagulantti. Optimaalinen antikoagulanttivaikutus havaitaan 3-5 päivänä käytön aloittamisesta ja loppuu 3-5 päivää viimeisen annoksen jälkeen. Varfariini estää K-vitamiinista riippuvaista kalsiumista riippuvaisten hyytymistekijöiden II , VII , IX ja X biologisesti aktiivisten muotojen synteesiä sekä C- , S- ja Z- proteiinien synteesiä maksassa [11] [12] . Varfariini voi vaikuttaa myös muihin proteiineihin, jotka eivät osallistu veren hyytymiseen, kuten osteokalsiiniin tai Gla-proteiiniin.
Näiden tekijöiden esiasteet vaativat glutamiinihappotähteidensä karboksylaatiota , jotta hyytymistekijät voivat sitoutua verisuonen endoteelin fosfolipidipintaan . Gamma-glutamyylikarboksylaasi on entsyymi, joka karboksyloi glutamiinihappoa. Karboksylaatioreaktio jatkuu vain, jos karboksylaasi pystyy muuttamaan K-vitamiinin hapettuneen muodon (K-vitamiinihydrokinoni) K-vitamiiniepoksidiksi. K-vitamiiniepoksidi puolestaan muuttuu takaisin K-vitamiiniksi ja K-vitamiinin hydrokinoniksi K- vitamiinin epoksidireduktaasientsyymin ( VKOR, englanninkielisestä kielestä Vitamin K ep o xide reductase ) vaikutuksesta . Varfariini estää epoksidireduktaasia [7] (erityisesti VKORC1-alayksikköä [13] [14] ), mikä vähentää K-vitamiinin ja K-vitamiinin hydrokinonin saatavuutta kudoksissa, mikä estää glutamyylikarboksylaasin karboksylaatioaktiivisuutta. Kun näin tapahtuu, hyytymistekijän esiasteet eivät enää karboksyloi tiettyjä glutamiinihappojäännöksiä, eivätkä hyytymistekijät pysty sitoutumaan verisuonten endoteelin pintaan, jolloin niistä tulee biologisesti inaktiivisia. Kun kehon aktiivisten tekijöiden varannot pienenevät (muutaman päivän sisällä) ja ne korvataan inaktiivisilla tekijöillä, ilmenee antikoagulanttivaikutus. Hyytymistekijöitä muodostuu, mutta niiden toiminnallisuus vähenee dekarboksylaation puutteen vuoksi; tällaisia proteiineja kutsutaan kollektiivisesti PIVKA:ksi (eng. p proteiinit, jotka on indusoitu K - vitamiinin a bsence / an ntagonismi - K-vitamiinin puuttumisen/antagonismin indusoimat proteiinit). Jokaista tällaista hyytymistekijää kutsutaan PIVKA-x:ksi, jossa x on luku (esimerkiksi PIVKA-II ). Näin ollen varfariinin käyttö vähentää lopulta potilaan veren hyytymistä.
Varfariini on raseeminen seos kahdesta aktiivisesta enantiomeeristä , R- ja S -muodoista, joista kumpikin erittyy elimistöstä eri tavoin. S-varfariini on viisi kertaa tehokkaampi kuin R-isomeeri K-vitamiinin antagonismin suhteen [15] .
Varfariini vaikuttaa hitaammin kuin hepariini , vaikka sillä on useita etuja. Hepariini on annettava injektiona, kun taas varfariinia on saatavana tabletteina. Varfariinilla on pitkä puoliintumisaika, ja sitä otetaan vain kerran päivässä. Hepariini voi myös johtaa protromboottiseen tilaan, hepariinin aiheuttamaan trombosytopeniaan , mikä lisää tromboosin riskiä . Terapeuttinen vaikutus saavutetaan vain muutaman päivän kuluttua varfariinin käytön aloittamisesta. Myös varfariinin varhainen anto ilman ylimääräistä antikoagulanttihoitoa voi lisätä tromboosin riskiä (katso alla). Näistä tärkeimmistä syistä johtuen sairaalassa oleville potilaille annetaan yleensä hepariinia varfariinin kanssa hoidon alussa, hepariinia annetaan 3–5 vuorokautta, minkä jälkeen annosta pienennetään useiden päivien aikana.
Imeytyminen on valmis. Yhteydenpito plasman proteiinien kanssa - 97-99%. Terapeuttinen pitoisuus plasmassa - 1-5 mcg / ml (0,003-0,015 mmol / l). Tunkeutuu istukan läpi , mutta ei erity rintamaidon kanssa . Lääke metaboloituu CYP2C9- entsyymijärjestelmän toimesta , jolloin muodostuu inaktiivisia ja heikosti aktiivisia metaboliitteja , jotka imeytyvät uudelleen sapesta , kun taas S-isomeeri metaboloituu nopeammin. T½ raseeminen varfariini - 40 tuntia Erittyy munuaisten kautta .
Varfariinin aktiivisuus määräytyy osittain geneettisistä tekijöistä. Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkevirasto "korostaa terveydenhuollon ammattilaisten geenitestien käyttöä parantaakseen varfariinin aloitusannoksen valintaa yksittäiselle potilaalle" [16] . Polymorfismit kahdessa geenissä (VKORC1 ja CYP2C9) ovat erityisen tärkeitä.
VKORC1- polymorfismit muodostavat 30 % potilaiden välisistä annosvaihteluista: [17] esiintymistiheydellä mutaatiot tekevät VKORC1:stä vähemmän alttiita varfariinin tukahduttamiselle. [14] On olemassa kaksi päähaplotyyppiä, jotka muodostavat 25 % vaihtelusta: pienen annoksen ryhmän haplotyyppi (A) ja suuren annoksen ryhmän haplotyyppi (B). [18] VKORC1-polymorfismit selittävät, miksi afroamerikkalaiset ovat keskimäärin suhteellisen resistenttejä varfariinille (suuri B-ryhmän haplotyyppien osuus), kun taas aasialaiset ovat yleensä herkempiä (suuri A-ryhmän haplotyyppien osuus). [18] Ryhmän A VKORC1-polymorfismit johtavat kansainvälisen normalisoidun suhteen (INR) tavoitetason nopeampaan saavuttamiseen, mutta myös nopeampaan INR:n yli 4 saavuttamiseen, mikä liittyy verenvuotoon. [19]
CYP2C9 - polymorfismit aiheuttavat 10 % potilaiden välisistä annosvaihteluista. [17] Nämä CYP2C9-polymorfismit eivät vaikuta aikaan INR-tavoitteen saavuttamiseen, toisin kuin VKORC1, mutta lyhentävät aikaa INR-arvon saavuttamiseen > 4. [19]
Varfariinin vaikutukset voidaan kumota K-vitamiinilla. Nopeassa vieroitushoidossa (esim. vaikeassa verenvuodossa) käytä tuoretta pakastettua plasmaa tai protrombiinikompleksikonsentraattia (sisältää vain varfariinin inhiboimia tekijöitä) suonensisäisen K- vitamiinin lisäksi. Potilaat, joiden INR on 4,5-10,0 suun kautta pieninä annoksina K-vitamiinia riittää. [20]
Varfariini on vuorovaikutuksessa monien yleisesti käytettyjen lääkkeiden kanssa, ja varfariinin metabolia vaihtelee suuresti potilaiden välillä. Joidenkin elintarvikkeiden on myös raportoitu olevan vuorovaikutuksessa varfariinin kanssa. [21] Metabolisten yhteisvaikutusten lisäksi voimakkaasti proteiineja sitovat lääkkeet voivat syrjäyttää varfariinin seerumin albumiinista ja aiheuttaa INR:n nousun. [22] Tämä tekee oikean annoksen löytämisen vaikeaksi ja korostaa INR-seurannan tarvetta; kun hoito aloitetaan lääkkeellä, jonka tiedetään olevan vuorovaikutuksessa varfariinin kanssa (esim. simvastatiini ), INR-seurantaa lisätään tai annosta muutetaan, kunnes uusi ihanteellinen annos löytyy.
Monet yleisesti käytetyt antibiootit, kuten metronidatsoli tai makrolidit , lisäävät suuresti varfariinin vaikutusta vähentämällä tämän antikoagulantin metaboliaa kehossa. Muut laajakirjoiset antibiootit voivat vähentää suoliston normaalia bakteeriflooraa, joka tuottaa suuria määriä K-vitamiinia, mikä tehostaa varfariinin vaikutusta. [23] Lisäksi runsaasti K-vitamiinia sisältävät ruoat vähentävät varfariinin vaikutusta. [21] Kilpirauhasen toiminta vaikuttaa myös varfariinin tehokkuuteen; [24] Kilpirauhasen vajaatoiminta (kilpirauhasen vajaatoiminta) heikentää potilaiden vastetta varfariinihoidolle, [25] kun taas kilpirauhasen liikatoiminta (kilpirauhasen liikatoiminta) lisää antikoagulanttivaikutusta. [26] Tälle vaikutukselle on ehdotettu useita mekanismeja, mukaan lukien muutokset hyytymistekijöiden hajoamisnopeudessa ja muutokset varfariinin aineenvaihdunnassa. [24] [27]
Potilaiden tulee välttää alkoholijuomien liiallista käyttöä varfariinin käytön aikana, koska tämä vaikuttaa sen aineenvaihduntaan ja voi nostaa INR-tasoja [28] .
Varfariini on vuorovaikutuksessa monien elintarvikkeissa käytettävien yrttien ja mausteiden [29] (esim. inkivääri ja valkosipuli ) tai yksinomaan lääkinnällisiin tarkoituksiin (esim . ginseng ja ginkgo ) kanssa.
Varfariinia määrätään potilaille, joilla on lisääntynyt tromboosialttius, sekä primaariseen ehkäisyyn ihmisille, joilla on tromboosi- tai emboliariski , tai sekundaariehkäisynä (seuraavien episodien ehkäisy) ihmisille, jotka ovat jo muodostaneet veritulpan .
Varfariinin käytön pääasialliset kliiniset indikaatiot ovat eteisvärinä , tekosydänläppien esiintyminen , syvä laskimotukos ja PE . Sitä käytetään myös antifosfolipidioireyhtymän hoidossa . Sitä voidaan joskus käyttää sydäninfarktin jälkeen , mutta se on paljon vähemmän tehokas uusien tromboosien estämisessä sepelvaltimoissa. Verisuonten veritulpan muodostumista ehkäistään yleensä yhdessä verihiutaleiden toimintaa estävien lääkkeiden (esim. aspiriini , klopidogreeli ) kanssa, joilla on erilainen vaikutusmekanismi kuin varfariinilla (joka ei yleensä vaikuta verihiutaleiden toimintaan). [viisitoista]
Varfariinin annostusta vaikeuttaa se, että se on vuorovaikutuksessa monien yleisesti käytettyjen lääkkeiden ja jopa kemikaalien kanssa, joita saattaa olla joissakin elintarvikkeissa [21] . Nämä yhteisvaikutukset voivat lisätä tai vähentää varfariinin antikoagulanttivaikutusta. Terapeuttisen vaikutuksen optimoimiseksi ilman vaarallisten sivuvaikutusten, kuten verenvuodon , riskiä, tarvitaan verikoe antikoagulaatioasteen ( INR -kontrolli - kansainvälinen normalisoitu suhde) seuraamiseksi. Hoidon alkuvaiheessa valvonta voidaan suorittaa joka päivä; INR -arvojen verikokeiden välisiä aikavälejä voidaan pidentää, jos potilas onnistuu saavuttamaan vakaan INR -tavoitetason jatkuvalla varfariiniannoksella. [15] Tavoite - INR vaihtelee tapauskohtaisesti kliinisen käyttöaiheen mukaan, mutta useimmissa tapauksissa se on 2–3. Erityisesti INR -tavoitteet voivat olla 2,5-3,5 (tai jopa 3,0-4,5) potilailla, joilla on yksi tai useampi sydänläppäproteesi. [kolmekymmentä]
Joissakin maissa voidaan käyttää muita kumariineja kuin varfariinia, kuten asenokumarolia ja fenprokumonia . Niillä on lyhyempi (asenokumaroli) tai pidempi (fenprokumoni) puoliintumisaika, eivätkä ne ole täysin vaihdettavissa varfariinin kanssa. Suun kautta otettavan antikoagulantin ksymelagatraanin odotettiin korvaavan suurelta osin varfariinia, mutta raportit sen maksatoksisuudesta saivat valmistajan vetäytymään sen kehittämisestä. On olemassa muita lääkkeitä, jotka ovat samanlaisia kuin varfariini ilman INR-kontrollia, kuten dabigatraani ja rivaroksabaani . [31]
Tähän päivään asti niin kutsuttuja kumariineja (4-hydroksikumariinin johdannaisia) käytetään jyrsijämyrkkyinä rottien ja hiirten tappamiseen asuin-, teollisuus- ja maatalousalueilla. Varfariini on mauton ja hajuton ja tehokas, kun se sekoitetaan ruokaan syöttinä , koska jyrsijät palaavat syöttiin ja jatkavat myrkkyn syömistä koko päivän ajan, kunnes heidän kehoonsa kertyy tappava annos (1 mg/kg/vrk noin kuuden päivän ajan). . ). Se voidaan myös sekoittaa talkin kanssa , joka kerrostuu eläimen iholle ja turkille ja jonka eläin sitten kuluttaa puhdistuksen/hoidon aikana. LD 50 - 50-500 mg / kg. IDLH on 100 mg/m³. [32]
Varfariinia käytetään nykyään harvemmin rotanmyrkkynä, koska monet rottapopulaatiot ovat kehittäneet sille vastustuskykyä ja tehokkaampia myrkkyjä on saatavilla. Muita jyrsijämyrkkyinä käytettyjä 4-hydroksikumariineja ovat kumatetraliili ja brodifakum , joita kutsutaan joskus "supervarfariineiksi", koska ne ovat vahvempia, pidempään vaikuttavia ja tehokkaampia tappamaan rotta- ja hiirpopulaatioita, jopa varfariinille vastustuskykyisiä. Toisin kuin varfariini, joka erittyy helposti kehosta, uudet antikoagulanttimyrkyt kerääntyvät maksaan ja munuaisiin nauttimisen jälkeen. [33]
Yliherkkyys, akuutti verenvuoto, vaikea maksa- tai munuaissairaus, vaikea verenpainetauti , akuutti DIC , C- ja S-proteiinien puutos, verenvuotodiateesi , trombosytopenia , mahahaava ja 12 pohjukaissuolihaava akuutissa vaiheessa, aivoverenvuoto , munuaisten verenvuoto , alkoholi epäonnistuminen .
Varfariini on vasta-aiheinen raskauden aikana, koska se läpäisee istukan ja voi aiheuttaa verenvuotoa sikiölle. Varfariinin käyttö raskauden aikana liittyy yleensä keskenmenoihin , kuolleena syntyneisiin, vastasyntyneiden kuolemiin ja ennenaikaisiin synnytyksiin. [34] Kumariinit (mukaan lukien varfariini) ovat myös teratogeenisiä , mikä tarkoittaa, että ne aiheuttavat synnynnäisiä epämuodostumia ; synnynnäisten epämuodostumien ilmaantuvuus varfariinille kohdussa altistuneilla lapsilla on noin 5 %, vaikka joissakin tutkimuksissa on raportoitu suurempia määriä (jopa 30 %). [35] Kaksi erilaista synnynnäisten epämuodostumien yhdistelmää voi esiintyä riippuen siitä, kuinka varhaisessa raskaudessa altistuminen tapahtuu. [34]
Kun varfariinia (tai muuta 4-hydroksikumariinijohdannaista) annetaan ensimmäisen raskauskolmanneksen aikana (erityisesti kuudennen ja yhdeksännen raskausviikon välillä), voi esiintyä joukko synnynnäisiä epämuodostumia, jotka tunnetaan eri nimillä sikiön varfariinioireyhtymänä (FWS), varfariiniembryopatiaa tai kumariini embryopatiaa. . FVS:lle on tyypillistä pääasiassa luustovauriot, joita ovat nenän hypoplasia, nenän selän roikkuminen tai kapeneminen , skolioosi ja selkärangan , reisiluun ja calcaneuksen kalkkiutuminen . Myös raajojen poikkeavuuksia, kuten brakydaktyylia (epätavallisen lyhyet sormet ja varpaat) tai alikehittyneitä raajoja, voi esiintyä. [34] [35]
Varfariinin käyttö toisen ja kolmannen raskauskolmanneksen aikana aiheuttaa paljon vähemmän todennäköisesti synnynnäisiä epämuodostumia, ja kun niitä esiintyy, ne eroavat merkittävästi sikiön varfariinioireyhtymästä. Tänä aikana saattaa ilmetä keskushermoston häiriöitä , kuten kouristuksia, epilepsiakohtauksia ja silmävaurioita. [34] [35] Yleensä varfariinia ei käytetä ensimmäisen raskauskolmanneksen aikana, ja se korvataan alhaisen molekyylipainon omaavalla hepariinilla, kuten enoksapariinilla . Hepariinia käytettäessä äidin verenvuodon ja muiden komplikaatioiden riski on suurempi, mutta hepariinit eivät läpäise istukan estettä eivätkä siksi aiheuta synnynnäisiä epämuodostumia. [35]
Sisällä, yhtenä annoksena, samaan aikaan päivästä. Aloitusannos on 2,5-5 mg / vrk. Lisäannostusohjelma asetetaan yksilöllisesti riippuen protrombiiniajan tai kansainvälisen normalisoidun suhteen (INR) määritystuloksista . Protrombiiniaikaa tulee pidentää 2-4 kertaa alkuperäisestä ja INR :n tulisi olla 2,2-4,4 riippuen sairaudesta, tromboosiriskistä, verenvuotoriskistä ja potilaan yksilöllisistä ominaisuuksista. Protrombiiniaikaa (PT) ja protrombiiniindeksiä (PTI) arvioitaessa on otettava huomioon kansainvälinen tromboplastiiniherkkyysindeksi (MIC) ja tätä indikaattoria tulee käyttää korjaustekijänä. INR-indikaattori on suotuisa verrattuna PTV:hen ja PTI:hen, koska se ottaa laskennassaan huomioon MIC:n. Iäkkäille ja heikkokuntoisille potilaille määrätään yleensä pienempiä lääkeannoksia. Ennen tulevaa kirurgista toimenpidettä (jossa on suuri tromboembolisten komplikaatioiden riski) hoito aloitetaan 2-3 päivää ennen leikkausta. Akuutin tromboosin tapauksessa hoito suoritetaan yhdessä hepariinin kanssa, kunnes oraalisen antikoagulanttihoidon vaikutus on täysin ilmennyt (ei aikaisintaan 3-5 hoitopäivän kuluttua). Sydänläppäproteesissa, akuutissa laskimotromboosissa tai tromboemboliassa (alkuvaiheessa), vasemman kammion tromboosissa ja sydänlihasiskemian ehkäisyssä on pyrittävä tehokkaaseen INR - 2,8-4 :n havaittuun toimintaan . Eteisvärinässä sekä laskimotukosten ja tromboembolian ylläpitohoidon aikana saavutetaan kohtalainen antikoagulanttivaikutus ( INR 2,8-3). Kun varfariinia käytetään yhdessä aspiriinin kanssa , INR :n tulisi olla välillä 2-2,5. Hoidon kesto riippuu potilaan tilasta. Hoito voidaan peruuttaa välittömästi.
Yleisin on verenvuoto. Harvoin - ripuli , "maksan" transaminaasien lisääntynyt aktiivisuus , ekseema , ihonekroosi ; vaskuliitti , hiustenlähtö.
Varfariini on yksi kalkkiutumiseen liittyvistä tekijöistä, koska K-vitamiiniantagonistina se estää Gla-matriisiproteiinin synteesiä ja toimintaa, joka on välttämätön ylimääräisen kalsiumin poistamiseksi veriseerumista. [36] [37] Lisäksi varfariini kiihdyttää aortan kalkkeutumista lisäämällä SASP:n (ikääntymiseen liittyvän eritysfenotyypin) ilmentymistä . [38]
Verenvuoto on varfariinin yleisin sivuvaikutus. Vakavan verenvuodon riski on pieni mutta selvä (keskimäärin vuosittain 0,9–2,7 % [39] ), ja hoidon hyödyn pitäisi olla tätä riskiä suurempi, kun varfariinia harkitaan.
Verenvuotoriski kasvaa, kun varfariinia käytetään yhdessä verihiutaleiden estämiseen tarkoitettujen lääkkeiden, kuten klopidogreelin , aspiriinin tai muiden ei-steroidisten tulehduskipulääkkeiden kanssa [40] . Riski voi myös lisääntyä iäkkäillä potilailla [41] ja hemodialyysipotilailla [42] .
Varfariininekroosi on harvinainen mutta vakava varfariinihoidon komplikaatio . Se on yleisempää pian hoidon aloittamisen jälkeen potilailla, joilla on proteiini C :n puutos . Proteiini C on luontainen antikoagulantti, joka prokoagulanttitekijänä estää varfariinia. Koska varfariini alentaa aluksi proteiini C -tasoa nopeammin kuin hyytymistekijät, veren hyytymisominaisuuksien paradoksaalinen lisääntyminen on mahdollista hoidon alussa (tämän estämiseksi monet potilaat saavat myös hepariinia varfariinihoidon alussa ). Siksi massiivinen tromboosi, johon liittyy ihonekroosi ja raajojen kuolio , on mahdollista . [43]
Ensimmäisten raporttien jälkeen, joiden mukaan varfariini voisi vähentää luun mineraalitiheyttä, tehtiin tutkimuksia, jotka osoittivat, että varfariinin käytön ja osteoporoosin välillä oli yhteys . Vuonna 1999 tehdyssä tutkimuksessa, jossa 572 naista käytti varfariinia syvän laskimotromboosiin, nikama- ja kylkiluumurtumien riski kasvoi; muun tyyppisiä murtumia esiintyi harvemmin [44] . Vuonna 2002 tehdyssä satunnaistetussa tutkimuksessa 1523 potilaalla, joilla oli osteoporoosin aiheuttama murtuma, ei havaittu antikoagulanttien tehostunutta kontrolliryhmään verrattuna, eikä murtumien taipumuksen riippuvuutta antikoagulanttihoidon kestosta voitu määrittää [45] .
Vuonna 2006 tehdyssä retrospektiivisessä tutkimuksessa, johon osallistui 14 564 lääkettä käyttävää potilasta, varfariinin yli 1 vuoden käyttö liittyi 60 % lisääntyneeseen osteoporoosiin liittyvien murtumien riskiin miehillä; naisilta ei löytynyt tällaista suhdetta. Tämä suhde selittyy K-vitamiinin saannin vähenemisellä kehossa ja varfariinin aiheuttamalla tiettyjen luuproteiinien K-vitamiinivälitteisen karboksylaation estymisellä, mikä häiritsee niiden toimintaa [46] .
Purppurasormen oireyhtymä on toinen harvinainen komplikaatio, joka voi ilmetä varfariinihoidon varhaisessa vaiheessa (yleensä 3–8 viikon kuluessa alkamisesta). Tämän tilan uskotaan johtuvan pienistä kolesterolikertymistä jalkojen ihon verisuonista. Tässä tapauksessa iho muuttuu sinertävän violetiksi ja voi olla tuskallista.
Yleensä isovarvas kärsii, mutta myös muut alaraajojen osat, mukaan lukien jalan pohja (plantaarinen pinta), voivat vaikuttaa. Jos purppurasormen oireyhtymä ilmenee, saatat joutua lopettamaan varfariinin käytön. [47]
Jos protrombiiniaika on yli 5 % eikä muita mahdollisia verenvuodon lähteitä ole ( nefrourolitiaasi jne.), annostusohjelman korjaaminen ei ole tarpeen. Pienellä verenvuodolla on tarpeen pienentää lääkkeen annosta tai lopettaa hoito lyhyeksi ajaksi. Vakavan verenvuodon tapauksessa - K-vitamiinia , kunnes hyytymisaktiivisuus palautuu. Uhkaava verenvuoto - protrombiinikompleksitekijätiivisteiden tai tuoreen pakastetun plasman tai kokoveren siirto . Verenvuotoriski kasvaa, jos INR on yli hyväksyttävän tason (vahingossa tai tahallisesti tapahtuneen yliannostuksen seurauksena tai yhteisvaikutuksesta muiden aineiden kanssa), ja se voi aiheuttaa verenvuotoa , vakavia mustelmia, verenvuotoa nenästä ja ikenistä tai verta virtsaa tai ulostetta.
Ennen hoidon aloittamista määritetään INR-indeksi (vastaa protrombiiniaikaa, ottaen huomioon tromboplastiinin herkkyyskerroin). Jatkossa suoritetaan säännöllistä (2-4-8 viikon välein) laboratoriotarkastusta. Lääkettä ei tule määrätä raskaana oleville naisille tunnistetun teratogeenisen vaikutuksen , sikiön verenvuodon ja sikiön kuoleman vuoksi. Varfariini erittyy rintamaitoon pieninä määrinä, eikä sillä käytännössä ole vaikutusta lapsen veren hyytymiseen, joten lääkettä voidaan käyttää imetyksen aikana , mutta imettämisestä on suositeltavaa pidättäytyä varfariinihoidon 3 ensimmäisen päivän aikana. Hoidon aikana on välttämätöntä pidättäytyä etanolin käytöstä ( hypoprotrombinemian ja verenvuodon kehittymisen riski ).
Tulehduskipulääkkeet, dipyridamoli , valproiinihappo , sytokromi P450 :n estäjät , simetidiini , kloramfenikoli lisäävät verenvuotoriskiä. Näiden lääkkeiden ja varfariinin yhteiskäyttöä tulee välttää (simetidiini voidaan korvata ranitidiinilla tai famotidiinilla ). Jos kloramfenikolihoito on välttämätöntä, antikoagulanttihoito on keskeytettävä väliaikaisesti. Diureetit voivat vähentää antikoagulanttien vaikutusta (jos on voimakas hypovoleeminen vaikutus, mikä voi johtaa veren hyytymistekijöiden pitoisuuden nousuun).
Barbituraatit , K-vitamiini, glutetimidi , griseofulviini , dikloksasilliini , karbamatsepiini , mianseriini , retinoidit , rifampisiini , sukralfaatti , fenatsoni , kolestyramiini , koentsyymi Q10.
Allopurinoli , amiodaroni , anaboliset steroidit ( alkyloitu C17-asemassa), ASA jne. ,letokonidolitsoli,metrokonidatsoli-N,metrokonidatsoliN,miatsolomi,isoniatsoli,disulfiraami,disopyramidi,diatsoksidi,danatsoli,glukagoni,glibenklamidi,hepariini,tulehduskipulääkkeet letokonitsoli- , paroksetiini , poissaolot , suun kautta otettavat hypoglykeemiset lääkkeet - sulfanilamidien johdannaiset , simvastatiini , sulfanilamidit , tamoksifeeni , tyroksiini , kiniini , kinidiini , fluviasumiini , eryiinimeeriini . _ _ _ _ _ _ Jos varfariinia käytetään yhdessä edellä mainittujen lääkkeiden kanssa, INR-arvoa on seurattava hoidon alussa ja lopussa sekä, jos mahdollista, 2-3 viikon kuluttua hoidon aloittamisesta. Käytettäessä lääkkeitä (esim. laksatiiveja), jotka voivat lisätä verenvuotoriskiä normaalin hyytymisen heikkenemisen vuoksi (hyytymistekijöiden tai maksaentsyymien esto), antikoagulanttihoidon strategia tulee määrittää laboratoriokontrollin mahdollisuuden perusteella. Jos toistuva laboratorioseuranta on mahdollista, varfariiniannosta voidaan pienentää 5-10 %, jos hoito tällaisilla lääkkeillä on tarpeen. Jos laboratoriotarkastus on vaikeaa, näiden lääkkeiden, varfariinin nimittäminen on tarvittaessa peruutettava.
Lista A. Alkuperäisessä pakkauksessa enintään 25 asteen lämpötilassa.
Sanakirjat ja tietosanakirjat | |
---|---|
Bibliografisissa luetteloissa |
Antitromboottiset lääkkeet - ATC-koodi: B01 | |||||||||||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
|