Gemsitabiini

Gemsitabiini  on sytotoksinen lääke , antimetaboliitti pyrimidiiniantagonistien ryhmään .

Gemsitabiini, jota myydään muun muassa tuotenimellä Gemzar [1] , on kemoterapialääke , jota käytetään useiden syöpien hoitoon [2] . Näitä syöpiä ovat muun muassa kivessyöpä [3] , rintasyöpä , munasarjasyöpä , ei-pienisoluinen keuhkosyöpä , haimasyöpä ja virtsarakon syöpä [2] [4] . Se annetaan hitaasti injektiona laskimoon [2] .

Yleisiä sivuvaikutuksia ovat myelotoksisuus , maksa- ja munuaisongelmat, pahoinvointi , kuume , ihottuma , hengenahdistus , suun haavaumat, ripuli , neuropatia ja hiustenlähtö [2] . Käyttö raskauden aikana voi vahingoittaa vauvaa [2] . Gemsitabiini kuuluu nukleosidianalogien perheeseen [2] . Se toimii estämällä uuden DNA:n muodostumisen, mikä johtaa solukuolemaan [2] .

Gemsitabiini patentoitiin vuonna 1983 ja hyväksyttiin lääketieteelliseen käyttöön vuonna 1995 [5] . Geneeriset versiot otettiin käyttöön Euroopassa vuonna 2009 ja Yhdysvalloissa vuonna 2010 [6] [7] . Se sisältyy Maailman terveysjärjestön WHO:n välttämättömien lääkkeiden malliluetteloon [8] .

Farmakologinen vaikutus

Lääkkeellä on syklispesifisyys, ja se vaikuttaa soluihin S- ja G1/S-vaiheissa. Gemsitabiini metaboloituu solunsisäisesti nukleosidikinaasien toimesta muodostaen aktiivisia difosfaatti- ja trifosfaattinukleosideja . Difosfaattinukleosidit estävät ribonukleotidireduktaasia , joka toimii ainoana katalysaattorina reaktioissa, jotka johtavat DNA -synteesin edellyttämien deoksinukleosiditrifosfaattien muodostumiseen . Trifosfaattinukleosidit kilpailevat aktiivisesti deoksisytidiinitrifosfaatin kanssa liittymisestä DNA- ja RNA -molekyyleihin . Kun gemsitabiinin solunsisäiset metaboliitit on liitetty DNA-ketjuun, sen kasvaviin säikeisiin lisätään vielä yksi nukleotidi . Näiden tapahtumien seurauksena tapahtuu DNA:n lisäsynteesin ja ohjelmoidun solulyysin täydellinen estyminen , joka tunnetaan apoptoosina .

Lääketieteellinen käyttö

Gemsitabiinia käytetään erilaisiin karsinoomiin . Sitä käytetään vain haimasyövän ensilinjan hoitona ja yhdessä sisplatiinin kanssa edenneen tai metastaattisen virtsarakon syövän ja edenneen tai metastaattisen ei-pienisoluisen keuhkosyövän hoitoon. Sitä käytetään toisen linjan hoitona yhdessä karboplatiinin kanssa munasarjasyövän hoidossa ja yhdessä paklitakselin kanssa metastaattisen rintasyövän hoidossa , jota ei voida poistaa kirurgisesti [9] [10] [11] .

Gemsitabiinia käytetään usein poikkeuksetta kolangiokarsinooman [12] ja muiden sappiteiden syöpien [13] hoitoon .

Se annetaan injektiona laskimoon kemoterapiaklinikalla [ 2] .

Farmakokinetiikka

Jakelu

Sitoutuminen plasman proteiineihin on merkityksetöntä.

Johdatus

T½ vaihtelee 32 minuutista 94 minuuttiin. Gemsitabiini erittyy nopeasti elimistöstävirtsaanpääasiassa inaktiivisena metaboliittina 2'-deoksi-2',2'-difluorouridiinina. Alle 10 % suonensisäisestä annoksesta havaitaan muuttumattomana virtsasta. Systeeminenpuhdistumavaihtelee välillä 30 l/h/m2- 90 l/h/m2(katsokehon pinta-ala).

Farmakokinetiikka erityisissä kliinisissä tilanteissa

Farmakokineettisten tutkimusten analyysi lääkkeen kerta- ja toistuvalla annolla osoittaa, että Vd on suurelta osin riippuvainen sukupuolesta. Systeeminen puhdistuma riippuu sukupuolesta ja iästä. Lievä tai kohtalainen munuaisten vajaatoiminta ( glomerulusten suodatusnopeus 30 ml/min - 80 ml/min) ei vaikuta merkittävästi gemsitabiinin farmakokinetiikkaan .

Käyttöaiheet

• virtsarakon syöpä ;
• paikallisesti edennyt tai metastaattinen ei-pienisoluinen keuhkosyöpä (ensilinjan lääkkeenä monoterapiana tai yhdistelmänä sisplatiinin kanssa );
• haimasyöpä (paikallisesti edennyt tai metastaattinen haiman adenokarsinooma ).
• Gemsitabiini, yksin tai yhdessä muiden syöpälääkkeiden kanssa, on osoittanut aktiivisuutta myös rintasyövän , munasarjasyövän , paikallisesti edenneen pienisoluisen keuhkosyövän ja paikallisesti edenneen tulenkestävän kivessyövän hoidossa .

Annosteluohjelma

• Virtsarakon syövän monoterapiassa gemsitabiinia annetaan suonensisäisesti annoksena 1,25 g/m 2 30 minuutin ajan kunkin 28 päivän syklin päivinä 1, 8 ja 15. Yhdessä sisplatiinin kanssa gemsitabiinia annetaan annoksella 1 g/m 2 kunkin 28 päivän syklin päivinä 1, 8 ja 15. Sisplatiinia annetaan annoksena 70 mg/m 2 kunkin 28 päivän syklin 1. päivänä (välittömästi gemsitabiinin jälkeen) tai 2. päivänä.
• Ei-pienisoluisen keuhkosyövän monoterapiassa gemsitabiinia annetaan laskimoon annoksena 1 g/m 2 30 minuutin ajan kerran viikossa 3 viikon ajan, minkä jälkeen pidetään viikoittainen tauko. Tämän jälkeen toista samat 4 viikon jaksot. Yhdessä sisplatiinin kanssa gemsitabiinia annetaan suonensisäisesti annoksena 1,25 g/m 2 kunkin 21 päivän syklin päivinä 1 ja 8 tai annoksena 1 g/m 2 kunkin 28-vuotisjakson päivinä 1, 8 ja 15 päiväkierto.
• Haimasyövän monoterapiassa gemsitabiinia annetaan laskimoon annoksena 1 g/m 2 30 minuutin ajan kerran viikossa 7 viikon ajan, minkä jälkeen pidetään viikoittainen tauko. Seuraavissa jaksoissa injektio tehdään kerran viikossa 3 viikon ajan, minkä jälkeen pidetään viikon tauko.

Gemsitabiinia saavien potilaiden verihiutaleiden , leukosyyttien ja granulosyyttien määrä on valvottava ennen jokaista antoa . Jos hematologinen toksisuus kehittyy, gemsitabiinin annosta voidaan pienentää tai sen antoa viivästyttää.

Ei-hematologisen toksisuuden havaitsemiseksi on tarpeen suorittaa säännöllinen potilastutkimus ja seurata maksan ja munuaisten toimintaa . Myrkyllisyysasteesta riippuen annosta voidaan pienentää jokaisen syklin aikana tai uuden syklin alkaessa vaiheittain. Päätöksen lykätä lääkkeen seuraavaa antoa tulee perustua lääkärin kliiniseen arvioon toksisten ilmentymien dynamiikasta. Iäkkäillä potilailla ei ole tietoa, joka viittaa annoksen muuttamisen tarpeeseen, vaikka gemsitabiinin puhdistuma ja T 1/2 muuttuvat iän myötä.

Ratkaisun valmistelun säännöt

Gemsitabiiniliuoksen valmistukseen tulee käyttää vain 0,9 % natriumkloridiliuosta ilman säilöntäaineita . Liuottaaksesi 200 mg lääkettä, lisää vähintään 5 ml 0,9-prosenttista natriumkloridiliuosta injektiopulloon ja vähintään 25 ml liuottaaksesi 1 g lääkettä. Injektiopulloja ravistellaan, kunnes lyofilisoitu jauhe on täysin liuennut. Gemsitabiinin enimmäispitoisuus ei saa ylittää 40 mg/ml. Liuoksissa, joiden gemsitabiinin pitoisuus on yli 40 mg / ml, epätäydellinen liukeneminen on mahdollista. Valmistettu gemsitabiiniliuos, joka sisältää sopivan annoksen lääkettä, laimennetaan ennen antoa riittävällä määrällä 0,9-prosenttista natriumkloridi-injektionestettä suonensisäistä infuusiota varten 30 minuutin ajan. Ennen parenteraalista antoa valmistetun liuoksen silmämääräinen valvonta on välttämätöntä mekaanisten epäpuhtauksien ja värimuutosten varalta.

Sivuvaikutus

Hematopoieettisen järjestelmän puolelta

Anemia , leukopenia , trombosytopenia .

Ruoansulatusjärjestelmästä

Pahoinvointi , oksentelu , ruokahaluttomuus , ripuli , suutulehdus , kohonneet maksaentsyymipitoisuudet veren seerumissa .

Virtsatiejärjestelmästä

Proteinuria , hematuria ; harvoin - hemolyyttisen ureemisen oireyhtymän kaltaisia ​​oireita .
Gemzar-hoito tulee lopettaa, kun ilmenee mikroangiopaattisen hemolyyttisen anemian ensimmäisiä merkkejä, kuten hemoglobiinipitoisuuden jyrkkä lasku ja samanaikainen trombosytopenia sekä seerumin bilirubiini- , kreatiniini- , urea- ja/tai LDH -pitoisuuksien nousu . Munuaisten vajaatoiminta voi olla peruuttamaton jopa hoidon lopettamisen jälkeen ( hemodialyysi saattaa olla tarpeen ).

Dermatologiset reaktiot

Ihottumat, joihin liittyy kutinaa, osittainen hiustenlähtö .

Hengityselimistöstä

Hengenahdistus ; harvoin - bronkospasmi , interstitiaalinen keuhkokuume , keuhkoödeema , hengitysvaikeusoireyhtymä . Jos näitä oireita ilmaantuu, gemsitabiinihoito on lopetettava.

Sydän- ja verisuonijärjestelmän puolelta

Usein - perifeerinen turvotus ; yksittäisissä tapauksissa - hypotensio .

Koko kehosta

Usein - flunssan kaltaiset oireet (mukaan lukien kuume , päänsärky , vilunväristykset , lihaskipu , astenia ); mahdollinen yskä , nuha , huonovointisuus, lisääntynyt hikoilu .

Allergiset reaktiot

Harvoin - anafylaktiset reaktiot .

Vasta-aiheet

• raskaus ;
• imetysaika ; _
• yliherkkyys lääkkeelle.

Raskaus ja imetys

Lääke on vasta-aiheinen raskauden ja imetyksen aikana. Hoidon aikana naisten ja miesten tulee käyttää luotettavia ehkäisymenetelmiä .

Erikoisohjeet

Gemsitabiinia tulee käyttää varoen potilailla, joilla on heikentynyt maksan tai munuaisten toiminta. Gemsitabiinin turvallisuutta ja tehoa potilailla, joilla on vaikea maksan ja munuaisten vajaatoiminta, ei ole tutkittu. Hoidon aikana on tarpeen seurata säännöllisesti maksan ja munuaisten toimintaa. On osoitettu, että infuusion keston ja injektioiden tiheyden pidentäminen johtaa toksisuuden lisääntymiseen. Kun ei-pienisoluista keuhkosyöpää sairastaville potilaille otettiin käyttöön gemsitabiinia annoksella 1 g / m 2 (enintään 6 hoitoviikkoa) rintakehän alueen sädehoidon taustalla, havaittiin merkittävää toksisuutta. vakava ja mahdollisesti hengenvaarallinen esofagiitti ja keuhkokuume. Optimaalista hoito-ohjelmaa gemsitabiinin turvalliselle antamiselle yhdessä terapeuttisten sädehoito-ohjelmien kanssa ei ole vielä määritetty.

Käyttö pediatriassa

Gemsitabiinin turvallisuutta ja tehoa lapsilla ei ole tutkittu.

Laboratorioparametrien valvonta

Gemsitabiinia saavien potilaiden verihiutaleiden, leukosyyttien ja granulosyyttien määrää veressä on seurattava ennen jokaista annosta.

Yliannostus

Oireet

Myrkyllisen vaikutuksen vahvistaminen. Kliinisesti hyväksyttävää toksisuutta on havaittu gemsitabiinin kerta-annoksilla enintään 5,7 g/m 2 IV 30 minuutin aikana 2 viikon välein.

Hoito

Jos epäillään yliannostusta, potilaan on oltava jatkuvassa lääkärin valvonnassa, mukaan lukien verikoostumuksen laskeminen . Tarvittaessa oireenmukaista hoitoa suositellaan. Gemsitabiinille ei ole tunnettua vastalääkettä .

Lääkkeiden yhteisvaikutukset

Immunosuppressantit ( atsatiopriini , klorambusiili , kortikosteroidit , syklofosfamidi , syklosporiini , merkaptopuriini ) lisäävät infektioiden riskiä. Vähentää vasta- aineiden tuotantoa ja lisää sivuvaikutuksia käytettäessä samanaikaisesti inaktivoituja tai eläviä virusrokotteita ( lääkkeiden käytön välinen aika on 3-12 kuukautta).

Säilytysehdot

Lääke (avaamattomat injektiopullot) tulee säilyttää huoneenlämmössä (enintään 30 °C). Säilyvyys - 3 vuotta. Valmistettua gemsitabiiniliuosta voidaan säilyttää huoneenlämmössä (enintään 30 °C) 24 tuntia; älä jäädytä, koska se voi kiteytyä.

Apteekkien jakeluehdot

Lääke jaetaan reseptillä.

Muistiinpanot

1. ↑ Gemcitabine International Brands . drug.com. Haettu 6. toukokuuta 2017. Arkistoitu alkuperäisestä 25. toukokuuta 2014. (määrätön)
2. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 8 Gemsitabiinihydrokloridi . American Society of Health-System Pharmacists. Käyttöpäivä: 8. joulukuuta 2016. Arkistoitu alkuperäisestä 2. helmikuuta 2017. (määrätön)
3. ↑ Lääkevalmiste/Lääkkeet/ gemsitabiini - Monografia toimittajasta . Ontario syövänhoito . Haettu 6. joulukuuta 2020. Arkistoitu alkuperäisestä 24. helmikuuta 2019. (määrätön)
4. ↑ National Cancer Institute FDA:n hyväksyntä gemsitabiinihydrokloridille . National Cancer Institute (5. lokakuuta 2006). Haettu 22. huhtikuuta 2017. Arkistoitu alkuperäisestä 5. huhtikuuta 2017. (määrätön)
5. ↑ Fischer, Janos. Analogipohjainen huumeiden löytäminen  / Janos Fischer, C. Robin Ganellin. - John Wiley & Sons, 2006. - S. 511. - ISBN 9783527607495 . Arkistoitu 6. joulukuuta 2020 Wayback Machinessa
6. ↑ Actaviksen gemsitabiinin patentti päättyy EU:n markkinoilla  , FierceBiotech (  13. maaliskuuta 2009). Arkistoitu alkuperäisestä 11. syyskuuta 2017. Haettu 7. helmikuuta 2021.
7. ↑ Lehdistötiedote: Hospira lanseeraa kahden gramman injektiopullon gemsitabiinihydrokloridia  injektiota varten . Hospira News-Medical.Netin kautta (16. marraskuuta 2010). Arkistoitu alkuperäisestä 2. lokakuuta 2015.
8. ↑ Maailman terveysjärjestön välttämättömien lääkkeiden malliluettelo: 21. lista 2019. - Geneve: Maailman terveysjärjestö, 2019. - ISBN WHO/MVP/EMP/IAU/2019.06. Lisenssi: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.
9. ↑ Iso- Britannian  etiketti . UK Electronic Medicines Compendium (5. kesäkuuta 2014). Haettu 6. toukokuuta 2017. Arkistoitu alkuperäisestä 10. heinäkuuta 2017.
10. ↑ Yhdysvaltain etiketti . FDA (kesäkuu 2014). Haettu 6. toukokuuta 2017. Arkistoitu alkuperäisestä 16. helmikuuta 2017.  (määrätön) Katso tarrapäivitykset FDA:n hakemistosivulta NDA 020509 Arkistoitu alkuperäisestä 29. huhtikuuta 2017.
11. ↑ Zhang XW, Ma YX, Sun Y, Cao YB, Li Q, Xu CA (kesäkuu 2017). " Gemsitabiini yhdistelmänä toisen sytotoksisen aineen kanssa paikallisesti edenneen tai metastaattisen haimasyövän ensilinjan hoidossa: Systemaattinen katsaus ja meta-analyysi ". Kohdennettu onkologia. 12(3): 309–321. doi : 10.1007/s11523-017-0486-5 Arkistoitu 11. kesäkuuta 2018 Wayback Machinessa . PMID28353074 _ _ S2CID 3833614 .
12. ↑ Plentz RR, Malek NP (joulukuu 2016). "Kolangiokarsinooman systeeminen hoito" . Viskeraalinen lääketiede . 32 (6): 427-430. DOI : 10.1159/000453084 . PMC  5290432 . PMID28229078  _ _
13. ↑ Jain A, Kwong LN, Javle M (marraskuu 2016). "Sappiteiden syöpien genominen profilointi ja vaikutukset kliiniseen käytäntöön". Nykyiset hoitovaihtoehdot onkologiassa . 17 (11): 58. doi : 10.1007/s11864-016-0432-2 Arkistoitu 26. tammikuuta 2017 Wayback Machinessa . PMID 27658789 Arkistoitu 24. lokakuuta 2020 Wayback Machinessa . S2CID 25477593 .

Kirjallisuus

• Gutorov S. L., Semenova N. N., Zagrekova E. I. Uudet lääkkeet kiinteiden kasvainten hoidossa // BC.- 2001.- T. 9.- N 22.- S. 1017-1020.
• Makarenko N.P. Rintasyövän kemoterapian näkymät: ASCO-materiaaleihin perustuvan gemzarin mahdollisuudet, 2001//Consilium medicum: Modern oncology.- 2001.- V. 3.- N 3.
• [Gemsitabiini. Viimeaikaiset vaiheen II ja III kliiniset tutkimukset metastasoituneessa haimasyövässä. Per. englannista. N. D. Firsova (2017).