| Lysosomaalisen happaman lipaasin puutos (Wolmanin tauti) | |
|---|---|
| ICD-10 | E 75.5 |
| MKB-10-KM | E75.5 |
| ICD-9 | 272,7 |
| OMIM | 278 000 |
| SairaudetDB | 31220 |
| MeSH | D015223 |
| Mediatiedostot Wikimedia Commonsissa | |
Wolmanin tauti (Wolmanin oireyhtymä , lysosomaalisen happaman lipaasin puutos ) - (LAL-D, DLCL) on harvinainen autosomaalinen resessiivinen sairaus, jossa lysosomaalista kertymistä aiheutuu LIPA-geenin vaurioittavista mutaatioista. Sairauden alkamisikä ja sen etenemisnopeus vaihtelevat suuresti ja voivat liittyä taustalla olevien mutaatioiden luonteeseen . Vauvojen sairaus etenee nopeimmin, ja ilmenemismuotoja ja oireita kehittyy ensimmäisten elinviikkojen aikana; nämä potilaat selviävät harvoin yli 6 kuukauden iässä. Vanhemmilla lapsilla ja aikuisilla taudille on yleensä tunnusomaista jonkinlainen dyslipidemian , hepatomegalian , kohonneiden transaminaasien ja mikrovesikulaarisen steatoosin yhdistelmä biopsiamateriaalissa. Suurin osa potilaista kärsii maksavauriosta , joka johtaa fibroosiin , kirroosiin ja maksan vajaatoimintaan . Usein esiintyviä muutoksia ovat matalatiheyksisten lipoproteiinien kolesterolitason nousu ja korkeatiheyksisten lipoproteiinien kolesterolitason lasku. Lapsuudesta lähtien voi ilmaantua myös sydän- ja verisuonijärjestelmän häiriöitä . Koska näitä kliinisiä ilmenemismuotoja voidaan havaita myös muissa sydän- ja verisuonisairauksissa, maksasairaudissa ja aineenvaihduntahäiriöissä, ei ole yllättävää, että LAL-D on usein alidiagnosoitu kliinisessä käytännössä [1] .
Vuonna 1956 A. Abramov , S. Schorr ja M. Wolman kuvasivat tätä perinnöllistä sairautta lapsella, joka syntyi läheisestä avioliitosta. Sairaus on nimetty neurologi Moshe Wolmanin mukaan.(1914-2009) [2] [3] .
Wolmanin tauti on harvinainen perinnöllinen sairaus – esiintyvyys voi vaihdella eri lähteiden mukaan välillä 1:40 000 - 1:300 000. Scottin tutkimus tunnistaa taajuuden 1:130 000 [4] .
Normaalisti neutraalit rasvat (kolesteroliesterit ja vähäisemmässä määrin triglyseridit ), jotka ovat päässeet lysosomiin reseptorivälitteisen endosytoosin kautta , hajoavat LCL:n vaikutuksesta vapaaksi kolesteroliksi ja rasvahapoiksi . Nämä lipidit ja niiden hapettuneet johdannaiset ovat vuorovaikutuksessa transkriptiotekijöiden (steroliproteiinia sitovan säätelyelementin [SREBP]) kanssa, jotka suoraan moduloivat kolesterolin synteesiin ja ottamiseen sekä lipogeneesiin osallistuvien geenien ilmentymistä .
LAL-aktiivisuuden puuttuessa tai vähentyessä kolesteroliesterit ja triglyseridit eivät hajoa eivätkä kerry lysosomeihin. Vapaan kolesterolin puute solussa johtaa GREP-välitteiseen endogeenisen kolesterolin synteesin stimulaatioon, hydroksimetyyliglutaryylikoentsyymi A (HMG-CoA) -reduktaasin estoon ja endosytoosiin LDL -reseptorien kautta . Samanaikaisesti apolipoproteiini B:n (ApoB) synteesi lisääntyy ja kolesterolin, erittäin matalatiheyksisten lipoproteiinien (VLDL) muodostuminen lisääntyy merkittävästi. HMG-CoA-reduktaasin ilmentymisen lisääntyminen on GREP-2-välitteisen solunsisäisen kolesterolin alenemisen ensisijainen tulos, mikä johtaa vapaan kolesterolin tasojen nousuun.
HMG-CoA-reduktaasin stimulaatiosta LCL-D:ssä aiheutuvan vapaan kolesterolin tason nousun vaikutusta ei ymmärretä hyvin, mutta se voi aiheuttaa LDL-reseptoriaktiivisuuden takaisinkytkennän estymisen, kun LDL-kolesterolin puhdistuma verenkierrosta vähenee.
Potilailla, joilla on DLCL, on tyypillisesti dyslipidemia, johon liittyy kohonnut seerumin kokonaiskolesteroli, korkea LDL-kolesteroli, matala korkeatiheyksinen lipoproteiini (HDL) -kolesteroli ja mahdollisesti kohonneet triglyseridit. Kokonaiskolesterolin ja triglyseridien nousu liittyy ApoB:tä sisältävien lipoproteiinien, kuten VLDL-kolesterolin ja LDL-kolesterolin, kertymiseen plasmaan.
DLCL:ssä kolesteroliesterien kertyminen lysosomeihin ja sen seurauksena vapaan kolesterolin solunsisäisen pitoisuuden väheneminen johtaa: 1) oksisterolin muodostumisen vähenemiseen ja sitä seuraavaan adenosiinitrifosfaatin ilmentymisen aktivoitumisen tukahdutukseen. sidontakasetin kuljettaja A1 (ABCA1). ABCA1; ja 2) kolesterolin määrän vähentäminen subsellulaarisissa muodostelmissa ja plasmamembraanissa, joka on käytettävissä ABCA1 -välitteiselle siirrolle solunulkoiseen lipidiköyhään apolipoproteiiniin A1. Tämä ilmiö on avaintekijä α-HDL-partikkelien muodostumisessa [5] .
Wolmanin tauti periytyy, kuten suurin osa lysosomaalisista varastoinnista , autosomaalisesti resessiivisesti [6] [7] . Siksi sitä esiintyy yhtä usein sekä miehillä että naisilla . Sairaus ilmenee kliinisesti vain, kun molemmat autosomit , jotka on saatu yksitellen isältä ja äidiltä, ovat viallisia LIPA-geenissä (vauriot molemmissa geenikopioissa, jotka sijaitsevat homologisissa autosomeissa 10q23.2-23.3) [8] .
Kansainvälisen tautiluokituksen kymmenennen tarkistuksen ( ICD-10 ) mukaan on:
Kliinisesti lysosomaalisen happaman lipaasin puutos johtaa kahteen pääfenotyyppiin: Wolmannin tautiin (WD), joka alkaa vauvaiässä (MIM 278000) ja kolesteryyliesterin varastointisairauden (CES), joka alkaa myöhemmin elämässä, jotka kuvattiin ensimmäisen kerran vuonna 1956 ja vuonna 1963. . Sairauden alkamis-/diagnoosin iän kasvaessa sen vakavuus vähenee ja fenotyyppisten ilmenemismuotojen vaihtelu lisääntyy.
Happaman lysosomaalisen lipaasin (LAL-D, DLCL) puutteen ilmenemismuodot ja oireet voivat vaihdella merkittävästi potilailla. Monet yleisimmistä kliinisistä ilmenemismuodoista, erityisesti dyslipidemia, hepatomegalia ja maksasoluvaurio (mitattuna kohonneilla seerumin transaminaasiarvoilla, jotka etenevät fibroosiksi ja kirroosiksi), ovat päällekkäisiä muiden sydän- ja verisuoni-, maksa- ja aineenvaihduntahäiriöiden oireiden kanssa, jotka ovat yleisempiä kuin DLCL.
Imeväisillä vanhemmilla lapsilla ja aikuisilla DLCL:n kliininen kulku on yleensä akuutimpi. Ruoansulatuskanavan oireet (oksentelu, ripuli, johon liittyy steatorrea ja vatsan turvotus) ja kitustuminen ovat usein ensimmäisiä raportoituja oireita. Vatsan turvotus on tunnusmerkki, joka johtuu ensisijaisesti massiivisesta hepatosplenomegaliasta. Noin 50 %:lla imeväisistä ja vanhemmista lapsista on röntgenkuvauksessa tyypillisiä pistemäisiä kalkkeutumia lisämunuaisissa. Myös anemiaa voi esiintyä. Myöhemmät ilmenemismuodot liittyvät useiden elinten vajaatoimintaan, erityisesti kirroosiin/maksan vajaatoimintaan, ja niitä ovat keltaisuus ja kakeksia [15]. Keskushermostoon kohdistuvia vaikutuksia havaitaan harvoin, ja havaitut liittyvät todennäköisemmin aliravitsemukseen ja/tai tiettyjen ravintoaineiden puutteeseen tai luuytimensiirron komplikaatioihin kuin suoraan DLKL:ään [5] .
Entsyymikorvaushoidon Wolmanin taudin hoitoon kehitti harvinaissairauksiin erikoistunut lääkeyhtiö Alexion (USA). Tämän taudin hoitoon yritys tarjoaa Kanuma™- ( sebelipaasialfa ), joka on ihmisen happaman lipaasin rekombinanttimuoto. Tällä hetkellä (talvi 2016) lääke on rekisteröity Yhdysvalloissa, Euroopassa, Japanissa ja Kanadassa. Venäjän federaation alueella Alexion Europ SAS:n valmistama lääke Kanuma (Sebelipase alfa) on rekisteröity [9]
.
Muodosta riippuen (sairauden alkamisaika). Imeväisille se on nopeasti tappava (12 kuukauden sisällä). Lapsilla ja aikuisilla, joilla on DLCL, 3 vuoden kuluessa oireiden alkamisesta noin 50 % tapauksista etenee fibroosiksi, kirroosiksi tai vaativat maksansiirron [10] . Lääke sebelipaasialfa (Kanuma) kliiniseen käytäntöön muuttaa tilanteen - kaikki entsyymikorvaushoitoa saavat potilaat palaavat normaaliin elämään
| Lysosomaaliset varastointisairaudet | |
|---|---|
| Mukopolysakkaridoosit (MPS) |
|
| Mukolipidoosit (ML) | |
| Sfingolipidoosit | |
| Oligosakkaridoosit |
|
| Vahamaiset lipofuskinoosin neuronit | |
| Muut | |