| Dasatinibi | |
|---|---|
| Kemiallinen yhdiste | |
| IUPAC |
N- (2-kloori-6-metyylifenyyli)-2-[[6-[4-(2-hydroksietyyli) -1-piperatsinyyli]-2-metyyli-4-pyrimidinyyli]amino]-5-atsolkarboksamidimonohydraatti |
| Bruttokaava | C22H26ClN7O2S _ _ _ _ _ _ _ _ |
| Moolimassa | 488.01 |
| CAS | 302962-49-8 |
| PubChem | 3062316 |
| huumepankki | 01254 |
| Yhdiste | |
| Luokitus | |
| ATX | L01XE06 |
| Farmakokinetiikka | |
| Plasman proteiineihin sitoutuminen | 96 % |
| Puolikas elämä | 1,3-5 tuntia |
| Annostusmuodot | |
| Kalvopäällysteiset tabletit | |
| Antomenetelmät | |
| suullisesti | |
| Muut nimet | |
| Sprycel, Sprycel® | |
| Mediatiedostot Wikimedia Commonsissa | |
Dasatinibi on kohdennettu syöpälääke , jonka on kehittänyt Bristol-Myers Squibb . Dasatinibillä on kaksinkertainen vaikutus: se estää BCR-ABL:n kimeerisen tyrosiinikinaasin ja Src-ryhmän tyrosiinikinaasien toimintaa . Lääke on tarkoitettu annettavaksi suun kautta ja sitä käytetään kroonisen myelooisen leukemian hoidossa , kun imatinibia ei voida käyttää , akuutti lymfoblastinen leukemia, jossa on Philadelphia-kromosomi (Ph +) . Lisäksi lääke on erittäin tehokas metastaattisen melanooman hoidossa . Meneillään on myös tutkimuksia, jotka ovat paljastaneet sen aktiivisuuden senolyyttisenä aineena [1] [2] .
Dasatinibi luotiin vuonna 2006, kun etsittiin keinoja imatinibin tehottomuuden voittamiseksi kroonisessa myelooisessa leukemiassa. Lääke sai nimensä yhden kehittäjän, kemisti Jagabandu Dasin [3] kunniaksi .
Vuodesta 2012 lähtien lääke on ollut tärkeiden ja välttämättömien lääkkeiden luettelossa .
Pahanlaatuisten kasvainten kehittymisen takana oleva molekyylimekanismi, jota vastaan dasatinibi tehoaa, on seuraava. Kromosomaalisen translokaation seurauksena muodostuu kimeerinen geeni BCR-ABL , joka koodaa kimeerisen tyrosiinikinaasin BCR-ABL tuotantoa. Toisin kuin normaali ABL-kinaasi, rakenteellisesti muuttunut BCR-ABL-kinaasi näyttää aktivoituneen pysyvästi. Tämän jatkuvan aktiivisuuden seurauksena on kiihtynyt solujen lisääntyminen ja apoptoosin välttäminen - eli solu saa kasvainsolun ominaisuudet.
Dasatinibi on syöpälääke, proteiinityrosiinikinaasien estäjä . Dasatinibi nanomolaarisina pitoisuuksina estää seuraavia tyrosiinikinaaseja: BCR-ABL , SRC-perheen kinaasit (SRC, LCK, YES, FYN), c-KIT, EPHA2, PDGFRβ ja BTK [4] . Mallintaminen on osoittanut, että dasatinibi sitoutuu moniin ABL-kinaasin muotoihin. In vitro dasatinibi on aktiivinen sekä imatinibille herkkiä että resistenttejä leukemiasolulinjoja vastaan. Dasatinibi estää kroonisen myelooisen leukemian ja BCR-ABL-positiivisten akuutin lymfoblastisen leukemian solulinjojen kasvua. Testiolosuhteissa dasatinibi voitti resistenssin imatinibille, joka liittyi BCR-ABL-kinaasin mutaatioihin, vaihtoehtoisten signalointireittien aktivoitumiseen , mukaan lukien SRC-perheen kinaasit (LYN, NSC) ja ABCB1 - lääkkeen moniresistenssigeenin yli-ilmentymiseen (eli resistenssiin kahdelle lääkkeelle ). tai enemmän huumeita). Villityypin (ei-mutantti) BCR-ABL-tyrosiinikinaasin biokemiallisen aktiivisuuden ja Ph-positiivisten solujen kasvun suppression asteittaisen vertailun perusteella osoitettiin, että viljelmässä dasatinibi oli 325-kertainen. aktiivisempi kuin imatinibi ja 16 kertaa aktiivisempi kuin nilotinibi. Tutkimus dasatinibin tehon riippuvuudesta BCR-ABL-mutaatioiden tyypistä vahvisti sen korkean tehokkuuden useimmissa niistä. .
Lääke on tarkoitettu käytettäväksi:
Tabletit tulee niellä kokonaisina. Lääkkeen annos ja hoidon kulku riippuu sairaudesta ja sen luonteesta, tarvittaessa suoritetaan oireenmukaista hoitoa. Iäkkäiden potilaiden ei tarvitse muuttaa lääkkeen annosta.
CYP3A4:n estäjät (esim. ketokonatsoli , itrakonatsoli , erytromysiini , klaritromysiini , atatsanaviiri, indinaviiri, nefatsodoni, nelfinaviiri, ritonaviiri, sakinaviiri, telitromysiini ) voivat suurentaa plasman dasatinibipitoisuuksia . Tällaisia yhdistelmiä tulee välttää; jos niitä käytetään samanaikaisesti, dasatinibin annosta tulee pienentää 20–40 mg/vrk. CYP3A4- induktorit voivat alentaa dasatinibin pitoisuutta plasmassa. Potilaille, jotka saavat CYP3A4-induktoreita (esim. deksametasoni , fenytoiini , karbamatsepiini , rifampisiini , fenobarbitaali ), tulee antaa lääkkeitä, joilla on vähemmän kykyä indusoida tätä entsyymiä . Kapea terapeuttinen ikkuna CYP3A4-substraatteja, kuten alfentaniilia, astemitsolia , terfenadiinia, sisapridia, syklosporiinia , fentanyyliä , pimotsidia , kinidiiniä , sirolimuusia , takrolimuusia ja torajyväjohdannaisia ( ergotamiinia , dihydroergotamiinia ) saavilla potilailla tulee käyttää kaudasatinib-potilailla.
Mäkikuisma (Hypericum perforatum) voi aiheuttaa plasman dasatinibipitoisuuksien laskua, joten tätä yrttiä sisältäviä valmisteita ei tule määrätä dasatinibihoidon aikana . Dasatinibin ja antasidien samanaikaista käyttöä ei suositella. Antasidit tulee ottaa tarvittaessa vähintään 2 tuntia ennen dasatinibin ottamista tai 2 tuntia sen jälkeen. Koska suolahapon erityksen suppressio jatkuu histamiini - H2-reseptorin salpaajien ja protonipumpun estäjien (esimerkiksi famotidiinin ja omepratsolin ) käytön aikana, dasatinibipitoisuuden lasku on mahdollista. Näiden lääkkeiden ja dasatinibin samanaikaista käyttöä ei suositella.
On kuvattu yksi dasatinibin (280 mg) yliannostustapaus potilaalla, jolla on krooninen myelooinen leukemia, johon ei liittynyt kliinisiä oireita ja laboratorioarvojen poikkeavuuksia. Hoito: tarkkailu, tarvittaessa - oireenmukainen hoito.
Sivuvaikutusten esiintymistiheyden määrittäminen: usein (≥1% - <10%); joskus (≥0,1 % - <1 %). Ruoansulatuskanavasta : usein - ripuli , pahoinvointi , oksentelu , ummetus , vatsaontelon kipu, limakalvotulehdus (mukaan lukien mukosiitti / suutulehdus ), gastriitti , paksusuolitulehdus , enterokoliitti , peräaukon halkeamia, dysfagia ; joskus - esofagiitti , ylemmän maha- suolikanavan haavaumat , suolitukos , haimatulehdus , kolekystiitti , hepatiitti , kolestaasi, transaminaasien lisääntynyt aktiivisuus, bilirubiinitasot , askites .
Hengityselimistöstä : usein - keuhkoinfiltraatit, keuhkokuume , astma , keuhkopöhö , pleuraeffuusio, yskä , hengenahdistus ; joskus - bronkospasmi , akuutti hengitysvaikeusoireyhtymä , retikulaarinen asfyksia .
Keskushermoston puolelta : usein - makuaistin vääristyminen , uneliaisuus , pyörtyminen , vapina , kouristukset ; joskus - muistinmenetys , aivoverenkiertohäiriö , ohimenevät iskeemiset häiriöt, palautuva posteriorinen leukoenkefalopatian oireyhtymä.
Hemopoieettisesta järjestelmästä : usein - trombosytopenia , anemia , neutropenia; joskus - heikentynyt koagulaatio , erytroblastopenia.
Tuki- ja liikuntaelimistön puolelta se ilmenee myosiittina , lihasheikkoutena, lihasten jäykkyysnä; joskus - jännetulehdus, rabdomyolyysi .
Sydän- ja verisuonijärjestelmän puolelta : usein - sydämentykytys , angina pectoris , kardiomegalia, sydäninfarkti , kuumat aallot , verenpaineen lasku tai nousu ; joskus - perikardiitti , kammiotakykardia , akuutti sepelvaltimotauti, sydänlihastulehdus , QTcF-ajan pidentyminen EKG :ssä .
Virtsateistä : usein - tiheä virtsaaminen, munuaisten vajaatoiminta ; joskus - proteinuria .
Lisääntymisjärjestelmästä : usein - gynekomastia ; joskus - kuukautiskierron epäsäännöllisyys , vähentynyt libido .
Aisteista : usein - sidekalvotulehdus , silmien kuivuminen , tinnitus , huimaus . Ihoreaktiot: usein - nesteen kertymä (pinnallinen turvotus ), hiustenlähtö , kuiva iho, akne , nokkosihottuma , ihotulehdus (mukaan lukien ekseema ), valoherkkyys , kynsien muutokset , pigmentaatiohäiriöt; joskus - haavaiset ihovauriot, akuutti kuumeinen neutrofiilinen dermatoosi , rakkuladermatoosi, palmoplantaarinen erytrodysestesia-oireyhtymä. Laboratorioparametreista: usein - CPK -aktiivisuuden lisääntyminen, troponiinipitoisuuden nousu , hyperurikemia (kasvainlyysioireyhtymä); joskus - hypoalbuminemia, heikentynyt verihiutaleiden aggregaatio , hypokalsemia, hypofosfatemia.
Muut: usein - heikkous , herpeettinen infektio , sepsis (mukaan lukien kuolemaan johtava); joskus - yliherkkyys.
Lääkettä tulee käyttää varoen potilailla, joilla on maksan vajaatoiminta .
Vaikeaa (NCI CTC Grade 3 ja 4) trombosytopeniaa , anemiaa ja neutropeniaa on raportoitu dasatinibin käytön yhteydessä. Näitä reaktioita kirjataan useammin potilailla, joilla on pitkälle edennyt krooninen myelooinen leukemia tai akuutti lymfoblastinen leukemia, jolla on positiivinen Philadelphia-kromosomi, kuin potilailla, joilla on kroonisen myelooisen leukemian krooninen vaihe. Täydellinen verenkuva (CBC) tulee tehdä viikoittain 2 ensimmäisen hoitokuukauden ajan ja sen jälkeen kuukausittain tai useammin kliinisen tarpeen mukaan. Luuydinsuppressio on yleensä palautuva ja häviää, kun hoito keskeytetään tilapäisesti tai annosta pienennetään.
Useimmat verenvuototapaukset lääkkeen käytön aikana liittyivät vakavaan trombosytopeniaan . Vakavia aivoverenvuotoja , myös kuolemaan johtaneita, on raportoitu alle 1 %:lla dasatinibillä hoidetuista potilaista. Vakavaa maha -suolikanavan verenvuotoa havaittiin 4 %:lla potilaista; yleensä vaativat väliaikaisen lääkkeen lopettamisen ja verensiirrot . Muita vakavia verenvuotoja raportoitiin 2 %:lla potilaista.
Nesteen kertymistä voi esiintyä dasatinibin käytön aikana. Vaikeaa nesteretentiota raportoitiin 7 %:lla potilaista, mukaan lukien vaikeita keuhkopussin ja sydänpussin effuusiota 4 %:lla ja 1 %:lla potilaista. Vaikea askites ja yleistynyt turvotus kehittyivät alle 1 %:lla potilaista. Vaikeaa keuhkoödeemaa raportoitiin 1 %:lla potilaista. Hengenahdistuksen tai kuivan yskän ilmaantuessa rintakehän elinten röntgenvalvonta on välttämätöntä . Nesteretentiota yleensä lievitetään ylläpitohoidolla, joka sisältää diureetteja tai lyhyen kortikosteroidihoidon . Vakava keuhkopussin effuusio vaati happihoitoa ja thoracocentesia.
Dasatinibia tulee käyttää varoen potilailla, joilla on QT-ajan pidentymisen riski ( hypokalemia , hypomagnesemia , synnynnäinen pitkä QT-oireyhtymä, rytmihäiriölääkkeet ja muut lääkkeet, jotka voivat pidentää QT-aikaa, ennen hoitoa suurilla antrasykliiniannoksilla). Hypokalemia ja hypomagnesemia tulee korjata ennen dasatinibin antamista.
Transaminaasiaktiivisuuden nousua tai asteen 3 tai 4 bilirubiinia ja hypokalsemiaa ja asteen 3 tai 4 hypofosfatemiaa havaittiin useammin potilailla, joilla oli kroonisen myelooisen leukemian myeloidi- tai lymfoidiblastikriisivaihe ja akuutti lymfoblastinen leukemia, joilla oli positiivinen Philadelphia-kromosomi. Transaminaasiaktiivisuuden ja/tai bilirubiinitason normalisoituminen tapahtui yleensä lääkkeen annoksen pienentämisen tai hoidon tauon jälkeen. Asteen 3 tai 4 hypokalsemia helpottui suun kautta otetuilla kalsiumvalmisteilla.
Dasatinibi on saatavana 20, 50 ja 70 mg:n tabletteina, jotka on pakattu polyeteenipulloihin ja -koteloihin. Tabletit, kalvopäällysteiset valkoiset tai melkein valkoiset, pyöreät, kaksoiskuperit, joiden toisella puolella on merkintä "BMS" ja toisella puolella koodi "528". Apuaineet: laktoosimonohydraatti, mikrokiteinen selluloosa, hyproloosi, natriumkroskarmelloosi, magnesiumstearaatti, opadry white (titaanidioksidi, hypromelloosi-6cP, makrogoli 400). Lääkepakkaus sisältää kuivausainesäiliön, johon on kiinnitetty piirustus ja varoitustarra. Älä avaa kuivausainesäiliötä; Älä ota pakkauksen sisältöä suun kautta.