Transkriptiotekijät

Transkriptiotekijät (transkriptiotekijät) ovat proteiineja , jotka säätelevät mRNA :n synteesiä sekä muun tyyppisten RNA:n [1] synteesiä DNA -templaatissa ( transkriptio ) sitoutumalla tiettyihin DNA-alueisiin [2] [3] . Transkriptiotekijät suorittavat tehtävänsä joko yksinään tai yhdessä muiden proteiinien kanssa. Ne vähentävät ( repressorit ) tai lisäävät ( aktivaattorit ) RNA-polymeraasin sitoutumisvakiota säädellyn geenin säätelysekvensseihin [4] [5] [6] .

Transkriptiotekijöiden määrittävä piirre on yhden tai useamman DNA:ta sitovan domeenin läsnäolo niiden koostumuksessa, jotka ovat vuorovaikutuksessa geenien säätelyalueilla sijaitsevien tunnusomaisten DNA-alueiden kanssa. Muissa proteiineissa, joilla on keskeinen rooli geenin ilmentymisen säätelyssä , kuten koaktivaattorit , histoniasetylaasit , kinaasit , metylaasit , ei ole DNA:ta sitovia domeeneja, eikä niitä siksi voida luokitella transkriptiotekijöiksi [7] [8] [9] .

Säilyvyys eri organismeissa

Transkriptiotekijät ovat välttämättömiä geeniekspression säätelylle, ja niitä löytyy kaikista elävistä organismeista. Niiden lukumäärä, sekä absoluuttinen että spesifinen, kasvaa genomin koon myötä [10] .

Ihmisen genomista on löydetty yli 2600 proteiinia , joilla on DNA:ta sitova domeeni, ja useimmat niistä ovat oletettavasti transkriptiotekijöitä [11] . Näin ollen noin 10 % kaikista genomin geeneistä koodaa transkriptiotekijöitä. Siten ne ovat suurin ihmisen proteiinien perhe [12] . Lisäksi monien geenien toimintaa säätelee useiden erilaisten transkriptiotekijöiden yhteisvaikutus, minkä ansiosta jokainen geeni voi tarjota ainutlaatuisen säätelytavan organismin kehityksen aikana [9] .

Toiminnot

Transkriptiotekijät ovat yksi proteiiniryhmistä, jotka tarjoavat geneettisen tiedon lukemisen ja tulkinnan. Ne sitovat DNA:ta ja auttavat käynnistämään ohjelman geenin transkription lisäämiseksi tai vähentämiseksi. Siksi ne ovat elintärkeitä kehon normaalille toiminnalle kaikilla tasoilla. Tärkeimmät prosesseista, joissa transkriptiotekijät ovat mukana, on lueteltu alla.

Perusgeenin ilmentymisen säätely

Taustatranskription aktiivisuus saadaan aikaan kaikille geeneille yhteisillä TF:illä. Tärkeä luokka eukaryoottisia transkriptiotekijöitä ovat GTF:t (yleiset transkriptiotekijät) [13] [14] . Monet sen edustajista eivät sido DNA:ta suoraan, vaan ovat osa transkription aloituskompleksia (pre-iniitiation complex), joka on suoraan vuorovaikutuksessa RNA-polymeraasin kanssa. Yleisimmät GTF:t ovat TFIIA , TFIIB , TFIID (sitoutuminen ns. TATA-laatikkoon ( promoottorielementti )), TFIIE , TFIIF ja TFIIH [ 15] .

Kaikkien geenien ilmentymiseen tarvittavien TF:ien lisäksi on olemassa myös erityisiä transkriptiotekijöitä, jotka varmistavat, että tietyt geenit kytkeytyvät päälle/pois oikeaan aikaan.

Ontogenian säätely

Monet monisoluisten organismien TF:t ovat mukana niiden kehityksessä [16] . Toimiessaan geneettisen ohjelman mukaisesti ja/tai vasteena ulkoisille vaikutuksille ne käynnistävät tai tukahduttavat tiettyjen geenien transkription, mikä aiheuttaa muutoksia solun morfologiassa, solujen erilaistumisessa, morfogeneesissä , organogeneesissä jne. Esimerkiksi homeobox TF -perhe on kriittinen oikean kehon morfologian muodostumiselle organismeissa Drosophilasta ihmisiin [17] [18] . Mutaatiot näiden proteiinien geeneissä ( homeoottiset mutaatiot ) Drosophilassa johtavat vakaviin häiriöihin näiden hyönteisten kehon osien erilaistumisessa (esimerkiksi jalkojen kehittyminen antennien sijaan).

Toinen esimerkki tästä TF-ryhmästä on sukupuolen määräävän alueen Y geenituote (SRY, sukupuolen määräävä alue Y), jolla on tärkeä rooli ihmisen sukupuolen määrittämisessä. [19]

Reaktio solunulkoisiin signaaleihin

Monisoluisen organismin solujen vuorovaikutuksen koordinoitu säätely tapahtuu vapauttamalla erityisiä molekyylejä ( hormonit , sytokiinit jne.), jotka aiheuttavat signaalikaskadin kohdesoluissa. Jos signaali aiheuttaa muutoksen tiettyjen geenien ilmentymistasossa, TF:t ovat usein viimeinen linkki kaskadissa [20] . Estrogeenin signalointireitti on esimerkki lyhyestä kaskadista, johon liittyy estrogeenireseptorin transkriptiotekijä: estrogeenia erittyy istukan ja munasarjojen kudoksissa, se läpäisee vastaanottajasolujen plasmakalvon ja sitoutuu reseptoriinsa sytoplasmassa. Estrogeenireseptori tulee tumaan ja sitoutuu tiettyyn DNA-alueeseen muuttaen vastaavan geenin transkription säätelyä [21] .

Reaktio ympäristön muutokseen

TF:t eivät ole ainoita viimeisiä linkkejä signalointikaskadeissa, jotka tapahtuvat vasteena erilaisiin ulkoisiin ärsykkeisiin, mutta ne voivat myös toimia ympäristön aiheuttamissa signalointikaskadeissa. Esimerkiksi lämpösokkitekijä (HSF) aktivoi geenejä lämpöshokkiproteiineille, jotka tarjoavat selviytymistä kohotetuissa lämpötiloissa (esimerkiksi chaperonit ) [22] , hypoksian aiheuttama tekijä (HIF) - happipitoisuuden laskulla [23] ; SREBP-proteiini (sterolia sääteleviä elementtejä sitova proteiini) auttaa ylläpitämään vaadittua lipidipitoisuutta soluissa [24] .

Solusyklin ohjaus

Monet TF:t, erityisesti onkogeenit ja kasvainsuppressorit, osallistuvat solusyklin säätelyyn . Ne määräävät siirtymisen solusyklin vaiheesta toiseen, jakautumistiheyden ja kasvun intensiteetin. Yksi tunnetuimmista tällaisista TF:istä on Myc -onkogeeni , jolla on tärkeä rooli solujen kasvussa ja apoptoosin käynnistämisessä .

Asetus

Kaikilla yleisillä biologisilla prosesseilla on monitasoinen säätely ja ohjaus. Tämä pätee myös TF:ihin – TF:t eivät ainoastaan ​​säätele proteiinien ja RNA:n kertymistä soluun, vaan säätelevät myös omien geeniensä toimintaa (usein muiden TF:ien avulla). Tärkeimmät menetelmät TF-aktiivisuuden säätelyyn kuvataan lyhyesti alla.

Yhteistä kaikille proteiineille

TF:n kertymisen tasoa solussa säädellään samalla tavalla kuin muissa proteiineissa säätelemällä transkriptiota, mRNA:n hajoamista, translaatiota , proteiinin jälkikäsittelyä, sen solunsisäistä lokalisointia ja hajoamista. Itsesäätely on mahdollista negatiivisen palautteen periaatteen mukaisesti  - TF tukahduttaa sitä koodaavan geenin aktiivisuutta.

Ydinsisäinen lokalisointi

Eukaryoottisissa organismeissa transkriptio- ja translaatioprosessit ovat spatiaalisesti erotettuja - ne esiintyvät ytimessä ja sytoplasmassa , vastaavasti. Synteesin jälkeen TF:ien on päästävä ytimeen murtamalla kaksoiskalvon läpi. Monilla ytimessä toimivilla proteiineilla on tuman lokalisaatiosignaali  , polypeptidiketjun spesifinen alue, joka osoittaa proteiinin ytimeen. Monille TF:ille translokaatio on avaintekijä niiden toiminnan säätelyssä [25] . Tärkeiden TF-luokkien, kuten joidenkin tumareseptorien, on ensin sitouduttava endogeeniseen agonistiligandiin sytoplasmassa ja vasta sitten kuljetettava ytimeen [25] .

Aktivointi

TF:t voidaan aktivoida/deaktivoida vaikuttamalla niiden signaaliherkkään verkkotunnukseen eri tavoilla:

• ligandin sitoutuminen - toiminnalle välttämätön aine, ei osa polypeptidiä (esim. Zn 2+ -ionit )
• fosforylaatio [26] [27]  — monet TF:t täytyy fosforyloida voidakseen sitoa DNA:ta.
• vuorovaikutusta muiden TF:iden ja/tai yhteissäätelyproteiinien kanssa.

DNA:n sitoutumiskohdan saatavuus

Eukaryooteissa geenejä, joita ei kopioida jatkuvasti, löytyy usein heterokromatiinista (DNA:n osista, jotka on tiheästi pakattu histonisidonnalla ja järjestäytyneenä tiiviiksi kromatiinifibrilleiksi). Heterokromatiinin sisällä oleva DNA on monien transkriptiotekijöiden ulottumattomissa. Jotta TF:t voisivat sitoutua DNA:han, heterokromatiini on muutettava eukromatiiniksi , yleensä histonimodifikaatioiden kautta. Kromatiinin vapaudella nukleosomeista on myös tärkeä rooli TF:n sitoutumisessa DNA:han . Nukleosomeista vapaata kromatiinia kutsutaan avoimeksi kromatiiniksi ja se sitoo transkriptiotekijöitä paljon useammin kuin nukleosomeihin sitoutunut kromatiini. Nukleosomien uudelleenjakautuminen tapahtuu kromatiinin uudelleenmuotoilutekijöiden avulla . DNA:n TF-sitoutumiskohta voi olla saavuttamattomissa, vaikka se olisi sitoutunut muuhun transkriptiotekijään. Transkriptiotekijöiden pareilla voi olla antagonistinen rooli (aktivaattori-repressori) yhden geenin aktiivisuuden säätelyssä.

Muiden kofaktorien/transkriptiotekijöiden läsnäolo

Useimmat TF:t eivät toimi yksin. Usein suuren määrän TF:ää täytyy sitoutua säätelyelementteihinsä aktivoidakseen geenin transkription. TF:n sitoutuminen saa aikaan väliproteiinien, kuten kofaktorien, kerääntymisen, mikä johtaa esialoituskompleksin kokoamiseen ja sitoutumiseen RNA-polymeraasipromoottoriin.

Rakenne

TF:t ovat rakenteeltaan modulaarisia ja sisältävät seuraavat toimialueet [2] :

• DNA:ta sitova domeeni (DBD)  - on vuorovaikutuksessa spesifisten DNA-sekvenssien kanssa, jotka ovat ominaisia ​​promoottorille ja tehostajille . Tiettyjen sekvenssien tunnistamisen spesifisyys määrittää tämän TF:n säätelemän geenijoukon;
• transaktivoiva domeeni (TAD)  - sisältää sitoutumiskohtia muille proteiineille, esimerkiksi transkription yhteissäätelijöille [28] ;
• signaalintunnistusdomeeni (SSD) (esim. ligandia sitova domeeni), joka on herkkä ulkoisille signaaleille ja on vastuussa signaloinnista transkriptiokompleksin muille komponenteille, mikä aiheuttaa lisääntymisen tai laskun ilmentymistasossa.

DNA:ta sitova domeeni

Transkriptiotekijöiden rakenteellista ja toiminnallista yksikköä (domeenia), joka sitoo DNA:ta, kutsutaan DNA:ta sitovaksi domeeniksi. Alla on luettelo tärkeimmistä DNA:ta sitovien domeenien/TF:iden perheistä:

TF-sidontapaikat

DNA-alueita, jotka ovat vuorovaikutuksessa transkriptiotekijöiden kanssa, kutsutaan TF-sitoutumiskohtiksi. Vuorovaikutus johtuu sähköstaattisista voimista , vetysidoksista ja van der Waalsin voimista . Näiden voimien yhteisestä, steerisesti määrätystä vaikutuksesta, jonka määrää proteiinimolekyylin avaruudellinen rakenne, TF voi sitoutua vain tiettyihin DNA-alueisiin. Kaikilla TF:n sitoutumiskohtaan sisältyvän DNA:n nukleotidiemäksillä ei ole samaa merkitystä vuorovaikutuksessa proteiinin kanssa. Tämän seurauksena TF:t eivät yleensä liity kohtaan, jolla on tiukasti määritelty primäärirakenne, vaan ryhmiin rakenteita, joilla on läheinen samankaltaisuus, ja jokaisella on erilainen affiniteettiaste. Esimerkiksi vaikka TATA:ta sitovien proteiinien sitoutumiskohdan konsensussekvenssi on TATAAAA, ne voivat myös olla vuorovaikutuksessa TATATATin ja TATATAA:n kanssa.

Koska TF:t ovat vuorovaikutuksessa heterogeenisen rakenteen lyhyiden DNA-fragmenttien kanssa, potentiaaliset TF:n sitoutumiskohdat voivat ilmaantua satunnaisesti melko pitkässä DNA-molekyylissä. On kuitenkin epätodennäköistä, että TF:t olisivat vuorovaikutuksessa kaikkien genomin asiaankuuluvien elementtien kanssa.

Erilaiset rajoitukset, kuten paikanpääsy ja kofaktorien läsnäolo, voivat helpottaa TF:n kohdistamista halutuille DNA-alueille. Siten genomisekvenssin perusteella on vaikea ennustaa luotettavasti TF:n DNA:han sitoutumiskohtaa in vivo . TF:n lisäspesifisyyttä voi välittää useiden DNA:ta sitovien domeenien läsnäolo yhdessä proteiinissa, jotka ovat vuorovaikutuksessa kahden tai useamman vierekkäisen sekvenssin kanssa samanaikaisesti.

Kliiniset näkökohdat

Koska TF:llä on keskeinen rooli perinnöllisen tiedon realisoinnissa, TF-geenien mutaatiot voivat aiheuttaa joitakin ihmisen sairauksia. Seuraavassa on joitain tutkituimpia tämän tyyppisiä rikkomuksia:

• Rettin oireyhtymä . TF MECP2 -geenin mutaatiot liittyvät Rett-oireyhtymään, joka on hermoston kehityshäiriö [36] .
• Diabetes . Harvinainen diabeteksen muoto, nimeltään MODY (Maturity onset diabetes of the young), voi johtua joidenkin TF:iden geenien mutaatioista [37] .
• Kehittyvä verbaalinen dyspraksia . (puhetoimintojen rikkominen). FOXP2 TF -geenin mutaatiot liittyvät tämän sairauden kehittymiseen, jolloin henkilö ei voi suorittaa puhetoiminnalle välttämättömiä koordinoituja liikkeitä [38] [39] .
• Autoimmuunisairaudet . FOXP3 TF -geenin mutaatiotliittyvät autoimmuunisairauteen IPEX (immuunisäätelyhäiriön polyendocrinopathy enteropathy X-linked syndrome) [39] .
• Syöpä . Monet transkriptiotekijät ovat onkogeenejä tai kasvainsuppressoreita, ja niiden mutaatio tai väärä säätely voi johtaa syövän kehittymiseen. Esimerkiksi Li-Fraumenin oireyhtymä johtuu p53 -kasvainsuppressorigeenin mutaatioista [40] .

Luokitus

TF:t voidaan luokitella (1) vaikutusmekanismin, (2) säätelytoiminnan, (3) DNA:ta sitovan domeenin rakenteen mukaan sekä luonnollisiin ja (5) keinotekoisiin.

Toimintamekanismi

Tämän perusteella erotetaan kolme TF-luokkaa:

• Tärkeimmät transkriptiotekijät (GTF:t) , jotka osallistuvat aloituskompleksin muodostumiseen. Näistä tärkeimmät ovat TFIIA, TFIIB, TFIID, TFIIE, TFIIF ja TFIIH. Niitä on kaikissa soluissa ja ne ovat vuorovaikutuksessa luokan 2 RNA-polymeraasin transkriptoimien geenien promoottoriytimen kanssa.
• TF:t, jotka ovat vuorovaikutuksessa DNA:n ylävirran alueiden kanssa (alueet, jotka sijaitsevat ylävirtaan promoottorista, sijaitsevat suhteessa siihen geenin koodaavan alueen toisella puolella ).
• Indusoituvat TF :t ovat samanlaisia ​​kuin edellinen luokka, mutta vaativat aktivoinnin tai eston.

Toiminto

1. Konstitutiivinen  - aina läsnä kaikissa soluissa - tärkeimmät transkriptiotekijät, Sp1 , NF1 , CCAAT .
2. Aktivoitu (aktiivinen tietyissä olosuhteissa)
   1. Organismin kehitykseen osallistuminen (soluspesifinen) - ilmentymistä valvotaan tiukasti, mutta ilmentymisen alkaessa ne eivät vaadi lisäaktivointia - GATA, HNF, PIT-1, MyoD, Myf5, Hox, Winged Helix.
   2. Signaalista riippuvainen  - vaatii ulkoisen signaalin aktivoitumiseen
      1. solunulkoiset signaaliriippuvaiset  - tumareseptorit
      2. solunsisäinen signaaliriippuvainen  - aktivoitu pienimolekyylipainoisilla intrasellulaarisilla yhdisteillä - SREBP , p53 , yksittäiset tumareseptorit
      3. kalvoon sitoutunut reseptoririippuvainen  - signalointikaskadin kinaasien fosforyloima
         1. pysyvät ydintekijät  - ovat ytimessä aktivaatiosta riippumatta - CREB, AP-1, Mef2
         2. piilevät sytoplasmiset tekijät  - inaktiivisessa tilassa lokalisoituvat sytoplasmaan, aktivoitumisen jälkeen ne kuljetetaan tumaan - STAT, R-SMAD, NF-kB , Notch , TUBBY, NFAT.

Rakenneluokitus

Transkriptiotekijät luokitellaan DNA:ta sitovien domeenien primäärirakenteen samankaltaisuuden perusteella (mikä tarkoittaa tertiaarisen rakenteen samankaltaisuutta) [41] [42] [43] .

• 1 Superclass: Perusverkkotunnukset ( Basic-helix-loop-helix )
  • 1.1 Luokka: Leusiinivetoketju ( bZIP )
    • 1.1.1 Perhe: AP-1 (-tyyppiset) komponentit; sisältää ( c-Fos / c-Jun )
    • 1.1.2 Perhe: CREB
    • 1.1.3 Perhe: C/EBP :n kaltaiset tekijät
    • 1.1.4 Perhe: bZIP/ PAR
    • 1.1.5 Perhe: Kasvien G-laatikkoa sitovat tekijät
    • 1.1.6 Perhe: vain postinumero
  • 1.2 Luokka: Helix-loop-helix ( bHLH )
    • 1.2.1 Perhe: kaikkialla esiintyvät (luokka A) tekijät
    • 1.2.2 Perhe: Myogeeniset transkriptiotekijät ( MyoD )
    • 1.2.3 Perhe: Achaete-Scute
    • 1.2.4 Perhe: Tal/Twist/Atonal/Hen
  • 1.3 Arvosana: Helix-loop-helix / leusiinivetoketjutekijät ( bHLH-ZIP )
    • 1.3.1 Perhe: kaikkialla esiintyvät bHLH-ZIP-tekijät; sisältää USF:n ( USF1 , USF2 ); SREBP ( SREBP )
    • 1.3.2 Perhe: Solukiertoa säätelevät tekijät; sisältää c-Mycin
  • 1.4 Arvosana: NF-1
    • 1.4.1 Perhe: NF-1 ( NFIC )
  • 1.5 Luokka: RF-X
    • 1.5.1 Perhe: RF-X ( NFX2 , NFX3 , NFX5 )
  • 1.6 Luokka: bHSH
• 2 Superclass: Sinkkiä koordinoivat DNA:ta sitovat domeenit
  • 2.1 Luokka : Cys4 - sinkkisormi ydinreseptorityyppistä
    • 2.1.1 Perhe: Steroidihormonireseptorit
    • 2.1.2 Perhe: Kilpirauhashormonireseptorin kaltaiset tekijät
  • 2.2 Luokka: monipuoliset Cys4 sinkkisormet
    • 2.2.1 Perhe: GATA-tekijät
  • 2.3 Luokka: Cys2His2 sinkkisormidomeeni
    • 2.3.1 Perhe: Kaikkialla esiintyvät tekijät, mukaan lukien TFIIIA , Sp1
    • 2.3.2 Perhe: Kehitys-/solusyklin säätelijät; sisältää Kruppelin
    • 2.3.4 Perhe: Suuret tekijät, joilla on NF-6B:n kaltaisia ​​sitoutumisominaisuuksia
  • 2.4 Luokka: Cys6 kysteiini-sinkkiklusteri
  • 2.5 Luokka: Vaihtelevan koostumuksen sinkkisormet
• 3 Superclass: Spiraali-käännös-spiraali
  • 3.1 Luokka: Homedomain
    • 3.1.1 Perhe: vain Homeo-verkkotunnus; sisältää Ubx:n
    • 3.1.2 Perhe: POU-alueen tekijät; loka _
    • 3.1.3 Perhe: Homeo-verkkotunnus LIM-alueella
    • 3.1.4 Perhe: homeo-verkkotunnus ja sinkkisormiaiheet
  • 3.2 Luokka: Paritettu laatikko
    • 3.2.1 Perhe: Paritettu plus homeo-verkkotunnus
    • 3.2.2 Perhe: Vain verkkotunnus
  • 3.3 Luokka: Haarukkapää / siivekäs kierre
    • 3.3.1 Perhe: Kehityksen säätelijät; haarukka _
    • 3.3.2 Perhe: Kudoskohtaiset säätelyaineet
    • 3.3.3 Perhe: Solukiertoa säätelevät tekijät
    • 3.3.0 Perhe: Muut sääntelijät
  • 3.4 Luokka: lämpöshokkitekijät
    • 3.4.1 Perhe: HSF
  • 3.5 Luokka: Tryptofaaniklusterit
    • 3.5.1 Perhe: Myb
    • 3.5.2 Perhe: Ets-tyyppinen
    • 3.5.3 Perhe: Interferonin säätelytekijät
  • 3.6 Luokka: TEA (transkription tehostajatekijä) -domeeni
    • 3.6.1 Perhe: TEA ( TEAD1 , TEAD2 , TEAD3 , TEAD4 )
• 4 Superclass: beta-telinetekijät pienillä urakoskettimilla
  • 4.1 Luokka: RHR (Rel-homologia-alue)
    • 4.1.1 Perhe: Rel/ ankyriini ; NF-kappaB
    • 4.1.2 Perhe: vain ankyriini
    • 4.1.3 Perhe: NF-AT ( aktivoitujen T - solujen ydintekijä ) ( NFATC1 , NFATC2 , NFATC3 )
  • 4.2 Luokka: STAT
    • 4.2.1 Perhe: STAT
  • 4.3 Luokka: p53
    • 4.3.1 Perhe: s.53
  • 4.4 Luokka: MADS-laatikko
    • 4.4.1 Perhe: Erilaistumisen säätelijät; sisältää ( Mef2 )
      • 4.4.2 Perhe: Ulkoisiin signaaleihin reagoijat, SRF ( seerumin vastetekijä ) ( SRF )
  • 4.5 Luokka: beeta-tynnyrin alfa-heliksi-transkriptiotekijät
  • 4.6 Luokka: TATA:ta sitovat proteiinit
    • 4.6.1 Perhe: TBP
    • 4.7.1 Perhe: SOX-geenit , SRY
    • 4.7.2 Perhe: TCF-1 ( TCF1 )
    • 4.7.3 Perhe: HMG2:een liittyvä, SSRP1
    • 4.7.5 Perhe: MATA
  • 4.8 Luokka: Heteromeeriset CCAAT-tekijät
    • 4.8.1 Perhe: Heteromeeriset CCAAT-tekijät
  • 4.9 Luokka: Grainyhead
    • 4.9.1 Perhe: Grainyhead
  • 4.10 Luokka: Kylmäsokki-alueen tekijät
    • 4.10.1 Perhe: csd
  • 4.11 Luokka: Runt
    • 4.11.1 Perhe: Runt
• 0 Superclass: Muut transkriptiotekijät
  • 0.1 Luokka: Kuparinyrkkiproteiinit
  • 0.2 Luokka: HMGI(Y) ( HMGA1 )
    • 0.2.1 Perhe: HMGI(Y)
  • 0.3 Luokka: Taskuverkkotunnus
  • 0,4 Luokka: E1A:n kaltaiset tekijät
  • 0,5 Luokka: AP2/EREBP:hen liittyvät tekijät
    • 0.5.1 Perhe: AP2
    • 0.5.2 Perhe: EREBP
    • 0.5.3 Superperhe: AP2/B3
      • 0.5.3.1 Perhe: ARF
      • 0.5.3.2 Perhe: ABI
      • 0.5.3.3 Perhe: RAV

Keinotekoiset transkriptiotekijät

CRISPR - järjestelmä voidaan mukauttaa toimimaan transkriptiotekijänä (crisprTF). Tätä varten CRISPR:ään liittyvää proteiinia, joka tunnetaan nimellä Cas9 , modifioidaan siten, että kun se sitoutuu DNA:han, se ei voi enää pilkkoa sitä. Sitten siihen lisätään segmentti, joka aktivoi tai suppressoi geenin ilmentymistä moduloimalla solun transkriptiomekanismia [44] [45] [46] [47] . Toisin kuin sinkkisormiin ja TAL-efektoriin perustuvat transkriptiotekijät , CRISPR-Cas-järjestelmän suorittama DNA:n tunnistaminen vaatii vain sopivan RNA:n "opastussekvenssin" luomisen, ei entsyymin uusien proteiinidomeenien luomista, mikä tekee se on paljon helpommin saatavilla halvuudesta ja yksinkertaisuudesta johtuen (joihin asti kehitettiin sääntöjoukko - "kielioppi", joka kuvaa kuinka suunnitellaan synteettinen transkriptiotekijä (STFS) ja ohjelma sen automatisoitua suunnittelua varten [48] ).

Katso myös

• NPAS3
• Polycomb-ryhmän proteiinit
• Proteiinien säätelytoiminto
• laktoosi operoni
• loka-4

Muistiinpanot

1. ↑ Koordinoidut laskut rRNA-geenin transkriptiotekijöissä ja rRNA-synteesissä lihassolujen erilaistumisen aikana - PubMed . Haettu 1. heinäkuuta 2020. Arkistoitu alkuperäisestä 4. heinäkuuta 2020. (määrätön)
2. ↑ 1 2 Latchman DS Transkriptiotekijät: yleiskatsaus   // Int . J Biochem. Cell biol. : päiväkirja. - 1997. - Voi. 29 , ei. 12 . - s. 1305-1312 . - doi : 10.1016/S1357-2725(97)00085-X . — PMID 9570129 .
3. ↑ Karin M. Liian monta transkriptiotekijää: positiivisia ja negatiivisia vuorovaikutuksia  //  New Biol. : päiväkirja. - 1990. - Voi. 2 , ei. 2 . - s. 126-131 . — PMID 2128034 .
4. ↑ Roeder RG Yleisten aloitustekijöiden rooli RNA-polymeraasi II:n transkriptiossa  // Trends Biochem  . sci. : päiväkirja. - 1996. - Voi. 21 , ei. 9 . - s. 327-335 . - doi : 10.1016/0968-0004(96)10050-5 . — PMID 8870495 .
5. ↑ Nikolov DB, Burley SK RNA-polymeraasi II -transkription aloitus: rakennenäkymä  (englanniksi)  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United of America  : Journal. - 1997. - Voi. 94 , no. 1 . - s. 15-22 . - doi : 10.1073/pnas.94.1.15 . — PMID 8990153 .
6. ↑ Lee TI, Young RA Eukaryoottiproteiinia koodaavien geenien transkriptio   // Annu . Rev. Genet.  : päiväkirja. - 2000. - Voi. 34 . - s. 77-137 . - doi : 10.1146/annurev.genet.34.1.77 . — PMID 11092823 .
7. ↑ Mitchell PJ, Tjian R. Transkription säätely nisäkässoluissa sekvenssispesifisten DNA:ta sitovien proteiinien avulla  //  Science : Journal. - 1989. - Voi. 245 , nro. 4916 . - s. 371-378 . - doi : 10.1126/tiede.2667136 . — PMID 2667136 .
8. ↑ Ptashne M., Gann A. Transkription aktivointi värväämällä   // Luonto . - 1997. - Voi. 386 , no. 6625 . - s. 569-577 . - doi : 10.1038/386569a0 . — PMID 9121580 .
9. ↑ 1 2 Brivanlou AH, Darnell JE Signaalin transduktio ja geeniekspression kontrollointi  (englanniksi)  // Science : Journal. - 2002. - Voi. 295 , nro. 5556 . - s. 813-818 . - doi : 10.1126/tiede.1066355 . — PMID 11823631 .
10. ↑ van Nimwegen E. Skaalauslakeja genomien toiminnallisessa sisällössä  // Trends Genet  . : päiväkirja. - 2003. - Voi. 19 , ei. 9 . - s. 479-484 . - doi : 10.1016/S0168-9525(03)00203-8 . — PMID 12957540 .
11. ↑ Babu MM, Luscombe NM, Aravind L., Gerstein M., Teichmann SA Transkription säätelyverkkojen rakenne ja kehitys   // Curr . Opin. Rakenne. Biol. : päiväkirja. - 2004. - Voi. 14 , ei. 3 . - s. 283-291 . - doi : 10.1016/j.sbi.2004.05.004 . — PMID 15193307 .
12. ↑ Lambert SA , Jolma A. , Campitelli LF , Das PK , Yin Y. , Albu M. , Chen X. , Taipale J. , Hughes TR , Weirauch MT The Human Transcription Factors.  (englanniksi)  // Solu. - 2018. - 8. helmikuuta ( nide 172 , nro 4 ). - s. 650-665 . - doi : 10.1016/j.cell.2018.01.029 . — PMID 29425488 .
13. ↑ Reese JC Perustranskriptiotekijät  (määrittämätön)  // Nykyinen mielipide genetiikasta ja kehityksestä. - 2003. - huhtikuu ( osa 13 , nro 2 ) . - S. 114-118 . - doi : 10.1016/S0959-437X(03)00013-3 . — PMID 12672487 .
14. ↑ Shilatifard A., Conaway RC, Conaway JW  RNA- polymeraasi II  -elongaatiokompleksi // Biokemian vuosikatsaus : päiväkirja. - 2003. - Voi. 72 . - s. 693-715 . - doi : 10.1146/annurev.biochem.72.121801.161551 . — PMID 12676794 .
15. ↑ Thomas MC, Chiang CM Yleinen transkriptiokoneisto ja yleiset kofaktorit  //  Biokemian ja molekyylibiologian kriittisiä katsauksia : aikakauslehti. - 2006. - Voi. 41 , no. 3 . - s. 105-178 . — PMID 16858867 .
16. ↑ Lobe CG Transkriptiotekijät ja nisäkkäiden kehitys  (neopr.)  // Kehitysbiologian ajankohtaisia ​​aiheita. - 1992. - T. 27 . - S. 351-383 . — PMID 1424766 .
17. ↑ Lemons D., McGinnis W. Hox-geeniklustereiden genominen evoluutio  // Science  :  Journal. - 2006. - syyskuu ( nide 313 , nro 5795 ). - P. 1918-1922 . - doi : 10.1126/tiede.1132040 . — PMID 17008523 .
18. ↑ Moens CB, Selleri L. Hox-kofaktorit selkärankaisten kehityksessä  (neopr.)  // Kehitysbiologia. - 2006. - maaliskuu ( nide 291 , nro 2 ). - S. 193-206 . - doi : 10.1016/j.ydbio.2005.10.032 . — PMID 16515781 .
19. ↑ Ottolenghi C., Uda M., Crisponi L., Omari S., Cao A., Forabosco A., Schlessinger D. Sukupuolen määrittäminen ja pysyvyys  (neopr.)  // BioEssays : news and reviews in molecular, cellular and developmental biologia. - 2007. - tammikuu ( osa 29 , nro 1 ). - S. 15-25 . - doi : 10.1002/bies.20515 . — PMID 17187356 .
20. ↑ Pawson T. Signaalin siirto - konservoitunut reitti kalvosta ytimeen  //  Kehitysgenetiikka: lehti. - 1993. - Voi. 14 , ei. 5 . - s. 333-338 . - doi : 10.1002/dvg.1020140502 . — PMID 8293575 .
21. ↑ Osborne CK, Schiff R., Fuqua SA, Shou J. Estrogeenireseptori: nykyinen ymmärrys sen aktivoinnista ja modulaatiosta   // Clin . Cancer Res. : päiväkirja. - 2001. - Joulukuu ( osa 7 , nro 12 Suppl ). - P. 4338s-4342s; keskustelu 4411s—4412s . — PMID 11916222 .
22. ↑ Shamovsky I., Nudler E. Uusia näkemyksiä lämpöshokkivasteen aktivoinnin mekanismista   // Cell . Mol. life sci.  : päiväkirja. - 2008. - Maaliskuu ( osa 65 , nro 6 ). - s. 855-861 . - doi : 10.1007/s00018-008-7458-y . — PMID 18239856 .
23. ↑ Benizri E., Ginouvès A., Berra E. Hypoksia-signalointikaskadin taika   // Cell . Mol. life sci.  : päiväkirja. - 2008. - Huhtikuu ( osa 65 , nro 7-8 ). - s. 1133-1149 . - doi : 10.1007/s00018-008-7472-0 . — PMID 18202826 .
24. ↑ Weber LW, Boll M., Stampfl A. Kolesterolin homeostaasin ylläpitäminen: sterolia säätelevät elementit sitovat proteiinit  // World  J. Gastroenterol. : päiväkirja. - 2004. - marraskuu ( osa 10 , nro 21 ). - P. 3081-3087 . — PMID 15457548 . Arkistoitu alkuperäisestä 11. elokuuta 2007.
25. ↑ 1 2 Whiteside ST, Goodbourn S. Signaalin siirto ja tumaan kohdistus: transkriptiotekijäaktiivisuuden säätely solunvälisellä lokalisoinnilla   // Journal of Cell Science : päiväkirja. — Biologien yritys, 1993. - huhtikuu ( osa 104 (Pt 4) ). - s. 949-955 . — PMID 8314906 .
26. ↑ Bohmann D. Transkriptiotekijän fosforylaatio: yhteys signaalitransduktion ja geeniekspression säätelyn välillä  //  Syöpäsolut (Cold Spring Harbor, NY: 1989): aikakauslehti. - 1990. - marraskuu ( osa 2 , nro 11 ). - s. 337-344 . — PMID 2149275 .
27. ↑ Weigel NL, Moore NL Steroidireseptorin fosforylaatio: Useiden reseptoritoimintojen avainmodulaattori   : Journal . - 2007. - PMID 17536004 .
28. ↑ Wärnmark A., Treuter E., Wright AP, Gustafsson J-Å. Tumareseptorien aktivointitoiminnot 1 ja 2: molekyylistrategiat transkription aktivaatioon  (englanniksi)  // Mol. Endokrinol. : päiväkirja. - 2003. - Voi. 17 , ei. 10 . - P. 1901-1909 . - doi : 10.1210/me.2002-0384 . — PMID 12893880 .
29. ↑ Littlewood TD, Evan GI Transkriptiotekijät 2: helix-loop-helix  (neopr.)  // Proteiiniprofiili. - 1995. - V. 2 , nro 6 . - S. 621-702 . — PMID 7553065 .
30. ↑ Vinson C., Myakishev M., Acharya A., Mir AA, Moll JR, Bonovich M. Ihmisen B-ZIP-proteiinien luokittelu dimerisaatioominaisuuksien perusteella  //  Molekyyli- ja solubiologia : päiväkirja. - 2002. - syyskuu ( osa 22 , nro 18 ). - P. 6321-6335 . - doi : 10.1128/MCB.22.18.6321-6335.2002 . — PMID 12192032 .
31. ↑ Wintjens R., Rooman M. HTH DNA:ta sitovien domeenien ja proteiini-DNA-vuorovaikutusmuotojen rakenneluokitus  //  Journal of Molecular Biology : päiväkirja. - 1996. - syyskuu ( osa 262 , nro 2 ) . - s. 294-313 . - doi : 10.1006/jmbi.1996.0514 . — PMID 8831795 .
32. ↑ Gehring WJ, Affolter M., Bürglin T. Homeodomain proteins  (englanniksi)  // Annual review of biochemistry : päiväkirja. - 1994. - Voi. 63 . - s. 487-526 . doi : 10.1146 / annurev.bi.63.070194.002415 . — PMID 7979246 .
33. ↑ Dahl E., Koseki H., Balling R. Pax-geenit ja organogeneesi  (neopr.)  // BioEssays: uutisia ja katsauksia molekyyli-, solu- ja kehitysbiologiassa. - 1997. - syyskuu ( osa 19 , nro 9 ). - S. 755-765 . - doi : 10.1002/bies.950190905 . — PMID 9297966 .
34. ↑ Laity JH, Lee BM, Wright PE Sinkkisormiproteiinit: uusia näkemyksiä rakenteellisesta ja toiminnallisesta monimuotoisuudesta  //  Nykyinen mielipide rakennebiologiassa : lehti. - 2001. - Helmikuu ( osa 11 , nro 1 ) . - s. 39-46 . - doi : 10.1016/S0959-440X(00)00167-6 . — PMID 11179890 .
35. ↑ Wolfe SA, Nekludova L., Pabo CO DNA:n tunnistaminen Cys2His2 sinkkisormiproteiineilla  (englanniksi)  // Biofysiikan ja biomolekyylirakenteen vuosikatsaus  : Journal. - 2000. - Voi. 29 . - s. 183-212 . - doi : 10.1146/annurev.biophys.29.1.183 . — PMID 10940247 .
36. ↑ Fichou Y., Nectoux J., Bahi-Buisson N., Rosas-Vargas H., Girard B., Chelly J., Bienvenu T. Ensimmäinen missense-mutaatio, joka aiheuttaa Rett-oireyhtymän, joka vaikuttaa erityisesti MeCP2_e1-isoformiin. (englanniksi)  // Neurogenetics: Journal. - 2008 - marraskuuta. — PMID 19034540 .
37. ↑ Al-Quobaili F., Montenarh M. Haiman pohjukaissuolen homeoboxitekijä-1 ja tyypin 2 diabetes mellitus (arvostelu). (englanti)  // Int J Mol Med. : päiväkirja. - 2008. - Voi. 21(4) . - s. 399-404 . — PMID 18360684 .
38. ↑ Lai CS, Fisher SE, Hurst JA, Vargha-Khadem F., Monaco AP. Forkhead-domain-geeni mutatoituu vakavassa puhe- ja kielihäiriössä. (englanti)  // Luonto: päiväkirja. - 2001. - Voi. 413(6855) . - s. 519-523 . — PMID 11586359 .
39. ↑ 1 2 Banerjee-Basu S., Baxevanis AD Tautia aiheuttavien mutaatioiden rakenneanalyysi haarukkapään transkriptiotekijöiden P-alaperheessä. (englanniksi)  // Proteiinit: päiväkirja. - 2004. - Voi. 54(4) . - s. 639-647 . — PMID 14997560 .
40. ↑ Ariffin H., Martel-Planche G., Daud SS, Ibrahim K., Hainaut P. Li-Fraumenin oireyhtymä malesialaissukuisessa. (neopr.)  // Cancer Genet Cytogenet .. - 2008. - T. 186 (1) . - S. 49-53 . — PMID 18786442 .
41. ↑ Stegmaier P., Kel AE, Wingender E. Transkriptiotekijöiden systemaattinen DNA-sitoutumisalueluokitus  // Genomiinformatiikka  . International Conference on Genome Informatics: aikakauslehti. - 2004. - Voi. 15 , ei. 2 . - s. 276-286 . — PMID 15706513 . Arkistoitu alkuperäisestä 19. kesäkuuta 2013.
42. ↑ Matys V., Kel-Margoulis OV, Fricke E., Liebich I., Land S., Barre-Dirrie A., Reuter I., Chekmenev D., Krull M., Hornischer K., Voss N., Stegmaier P. ., Lewicki-Potapov B., Saxel H., Kel AE, Wingender E. TRANSFAC ja sen moduuli TRANSCompel: transkriptionaalinen geenisäätely eukaryooteissa  // Nucleic Acids Res  . : päiväkirja. - 2006. - Voi. 34 , no. Tietokantaongelma . - P. D108-10 . doi : 10.1093 / nar/gkj143 . — PMID 16381825 .
43. ↑ TRANSFAC®- tietokanta _ _ Haettu 5. elokuuta 2007. Arkistoitu alkuperäisestä 21. maaliskuuta 2012. (määrätön)
44. ↑ Qi Lei S. , Larson Matthew H. , Gilbert Luke A. , Doudna Jennifer A. , ​​​​Weissman Jonathan S. , Arkin Adam P. , Lim Wendell A. CRISPR:n uudelleenkäyttö RNA-ohjatuksi alustaksi sekvenssispesifiseen ohjaukseen geeniekspressiosta   // Cell . - 2013. - Helmikuu ( osa 152 , nro 5 ). - s. 1173-1183 . — ISSN 0092-8674 . - doi : 10.1016/j.cell.2013.02.022 . — PMID 23452860 .
45. ↑ Farzadfard Fahim , Perli Samuel D. , Lu Timothy K. Tunable and Multifunctional Eukaryotic Transcription Factors Based on CRISPR/Cas  //  ACS Synthetic Biology. - 2013. - 11. syyskuuta ( osa 2 , nro 10 ). - s. 604-613 . — ISSN 2161-5063 . - doi : 10.1021/sb400081r . — PMID 23977949 .
46. ↑ Gilbert Luke A. , Larson Matthew H. , Morsut Leonardo , Liu Zairan , Brar Gloria A. , Torres Sandra E. , Stern-Ginossar Noam , Brandman Onn , Whitehead Evan H. , Doudna Jennifer A. , ​​Lim Wendell A. , Weissman Jonathan S. , Qi Lei S. CRISPR-välitteinen modulaarinen RNA-ohjattu transkription säätely eukaryooteissa  // Cell. - 2013. - Heinäkuu ( nide 154 , nro 2 ). - S. 442-451 . — ISSN 0092-8674 . - doi : 10.1016/j.cell.2013.06.044 . — PMID 23849981 .
47. ↑ Perez-Pinera Pablo , Kocak D Dewran , Vockley Christopher M , Adler Andrew F , Kabadi Ami M , Polstein Lauren R , Thakore Pratiksha I , Glass Katherine A , Ousterout David G , Leong Kam W , Guilak Farshid , E Craw Timothy E , Gersbach Charles A. RNA-ohjattu geeniaktivaatio CRISPR-Cas9-pohjaisilla transkriptiotekijöillä  //  Nature Methods. - 2013. - 25. heinäkuuta ( osa 10 , nro 10 ). - s. 973-976 . — ISSN 1548-7091 . - doi : 10.1038/nmeth.2600 . — PMID 23892895 .
48. ↑ Purcell Oliver , Peccoud Jean , Lu Timothy K. Eukaryoottien synteettisten transkriptiotekijöiden sääntöpohjainen suunnittelu  //  ACS Synthetic Biology. - 2014. - 3. tammikuuta ( osa 3 , nro 10 ). - s. 737-744 . — ISSN 2161-5063 . - doi : 10.1021/sb400134k . — PMID 24933274 .

Sanakirjat ja tietosanakirjat	Britannica (verkossa) Brockhaus
Bibliografisissa luetteloissa	J9U : 987007537188805171 LCCN : sh92005483