Veri-aivoeste

Veri .gen,αἷμαsanoistakreikkalaisistamuista(]1 [ )BBB-aivoeste (veri-aivoeste, ja keskushermosto . Kaikilla selkärankaisilla on BBB .

BBB:n päätehtävä on ylläpitää aivojen homeostaasia . Se suojaa hermokudosta veressä kiertäviltä mikro -organismeilta , myrkyiltä , ​​immuunijärjestelmän solu- ja humoraalisista tekijöistä, jotka pitävät aivokudosta vieraana. BBB toimii erittäin selektiivisenä suodattimena, jonka kautta ravinteet ja bioaktiiviset aineet tulevat aivoihin valtimopohjasta; laskimopohjan suuntaan glymfaattisen virtauksen myötä hermokudoksen jätetuotteet erittyvät .

Samaan aikaan BBB:n läsnäolo vaikeuttaa monien keskushermoston sairauksien hoitoa , koska se ei päästä useiden lääkkeiden läpi .

Veri-aivoesteen käsitteen kehittäminen

Ensimmäiset todisteet BBB:n olemassaolosta sai vuonna 1885 Paul Ehrlich . Hän havaitsi, että rotan verenkiertoon joutunut väriaine levisi kaikkiin elimiin ja kudoksiin aivoja lukuun ottamatta [2] . Vuonna 1904 hän teki väärän oletuksen, että väriaine ei tunkeudu aivokudokseen suonensisäisesti annettuna, koska sillä ei ole affiniteettia siihen [3] . Eteläafrikkalainen kirurgi Edwin Goldman (1862–1913), Ehrlichin opiskelija, havaitsi vuonna 1909 , että suonensisäinen trypaaninsininen väriaine ei tunkeutunut aivokudokseen, vaan värjäsi sen kammioiden suonipunoksen [4] . Vuonna 1913 hän osoitti, että koiran tai hevosen aivo -selkäydinnesteeseen lisätty väriaine tunkeutuu aivojen ja selkäytimen kudokseen, kun taas perifeeriset elimet ja kudokset eivät värjäyty [5] . Näiden kokeiden perusteella Goldman ehdotti aivojen ja veren välistä estettä, joka säilyttää neurotoksisia aineita [6] .

Vuonna 1898 wieniläiset patologit Arthur Bidl (1869-1933) ja Rudolf Kraus (1868-1932) osoittivat, että kun sappihappoja injektoitiin verenkiertoon, hermotoksisia vaikutuksia ei ilmennyt, mutta kooma kehittyi, kun injektoitiin suoraan aivokudokseen [7] . Saksalainen neuropatologi Max Lewandowski toisti Biedlin ja Krausin kokeet kaliumheksasyanoferraatilla . Saatuaan samanlaisia ​​tuloksia hän käytti ensin termiä "Blut-Hirn-Schranke" ( veri -aivoeste , 1900), joka otettiin myöhemmin käyttöön myös englanninkielisessä kirjallisuudessa ( veri-aivoeste ) [8] [9] .

Vuonna 1915 sveitsiläinen neuroanatomi Konstantin von Monakoff Zürichissä ehdotti , että suonipunoksella ja neuroglialla on estetoiminto. [10] Seuraavina vuosina hän ja hänen työtoverinsa julkaisivat useita puhtaasti histologisia teoksia suonipunoksesta, jota yksi hänen oppilaistaan ​​( chilelainen psykoanalyytikko Fernando Allende-Navarro, 1890-1981) kutsui julkaisussa 1925 "ektomesodermaaliseksi esteeksi" ( ranska .  barrière ecto-mésodermique ).

Termi "veri-aivoeste" ( ranska  barrière hémato-encéphalique ) otti tieteelliseen käyttöön [10] sveitsiläinen ja sitten Neuvostoliiton fysiologi Lina Solomonovna Stern (ensimmäinen naisjäsen Neuvostoliiton tiedeakatemiassa ) [12] yhdessä hänen oppilaansa Ernest Rotlin (1888-1972) ja Raymond Gauthier (1885-1957) ilmoittivat Geneven Medical Societylle (Société de Biologie et Médecine) 21. huhtikuuta 1921 [13] [14] :

Toisaalta veren ja toisaalta aivo-selkäydinnesteen välissä on erityinen laite tai mekanismi, joka pystyy siivilöimään veressä tavallisesti esiintyviä tai siihen vahingossa joutuneita aineita. Tätä hypoteettista mekanismia, joka päästää tiettyjä aineita läpi ja hidastaa tai pysäyttää muiden aineiden tunkeutumisen, ehdotamme kutsuvan veri-aivoesteeksi. [15] [16]

Lina Sternin ja Ernest Rothlinin ensimmäiset raportit Société de physique et d'histoire naturelle de Genèven kokouksessa ja niiden julkaisu Schweizer Archiv für Neurologie und Psychiatrie -lehdessä aivojen ja verenkierron välisestä suojaavasta esteestä ovat peräisin. vuoteen 1918 . [17] Stern ja Rothlin onnistuivat viemään 1 mg curarea koe-eläimen neljännen kammion tilaan ohuinta kanyyliä käyttäen ja kirjasivat neurotoksiinin hitaan diffuusion aivo-selkäydinnesteestä leptomeningeaalikalvojen läpi pikkuaivojen syviin ytimiin. . Vuonna 1921 L. S. Sternin ensimmäinen katsausartikkeli julkaistiin Schweizer Archiv für Neurologie und Psychiatrie -lehdessä ja vuonna 1923 hänen vaikutusvaltainen teoksensa "La barrière hémato-encéphalique dans les conditions normales et patologiques", joka sisältyi kaksiosaiseen yhteiskokoelmaan. Konstantin von Monakovin (1853-1930) 70-vuotisjuhlaan ja julkaistiin samassa lehdessä. [18] Viimeisessä katsauksessa sen lisäksi, että Stern esittää yhteenvedon BBB:n kokeellisista ja histologisista tutkimuksista, sen roolista normaalissa fysiologiassa ja neuropatologiassa, Stern pohtii myös rooliaan neurotrooppisten lääkkeiden farmakodynamiikassa ja farmakokinetiikassa. Seuraavina vuosina Stern muotoili laajan koeaineiston analyysin perusteella BBB:tä koskevat säännökset ja määritti sen merkityksen keskushermoston toiminnalle [19] . Vuonna 1935 hänen toimituksellaan julkaistiin ensimmäinen kollektiivinen kokoelma, joka oli kokonaan omistettu tälle aiheelle ("Hemato-brain barrier", M.-L.: Biomedgiz, 1935). Veri-aivoesteen tutkimuksesta L. S. Sternille myönnettiin Stalin-palkinto vuonna 1943 , jonka rahallisen osan hän siirsi ambulanssilentokoneen rakentamiseen. [kaksikymmentä]

1930-luvulla erotettiin veri-aivoeste ja veri-nesteeste [6] [21] [22] .

BBB:stä vastuussa olevia morfologisia rakenteita tutkittiin yksityiskohtaisesti 1960-luvulla elektronimikroskopialla [23] [24] .

Toiminnot

Ihmisen aivojen massa on noin 2 % hänen kehonsa massasta. Samaan aikaan keskushermoston hapenkulutus on 20 % kehon kokonaishapenkulutuksesta. Myös toisin kuin muissa elimissä aivoissa on pienimmät ravintoainevarat. Hermosolut eivät pysty tyydyttämään energiantarpetaan pelkästään anaerobisella glykolyysillä . Aivojen verenkierron lakkaaminen muutamassa sekunnissa johtaa tajunnan menetykseen, ja 10 minuutin kuluttua hermosolut kuolevat [23] . Tällaiset aivojen energiatarpeet saadaan aikaan hapen ja ravinteiden aktiivisella kuljetuksella BBB:n kautta [25] .

Aivojen normaali toiminta on myös mahdollista vain elektrolyytti- ja biokemiallisen homeostaasin olosuhteissa . pH - vaihtelut , veren kaliumpitoisuus ja muut indikaattorit eivät saa vaikuttaa hermokudoksen tilaan. Verenkierrossa kiertävien välittäjäaineiden ei pitäisi tunkeutua hermokudokseen, jossa ne voivat muuttaa hermosolujen toimintaa [23] . Aivot on myös suojattava vierailta tekijöiltä, ​​kuten ksenobiootilta ja patogeenisiltä mikro -organismeilta . BBB on myös immunologinen este, koska se on läpäisemätön monille mikro-organismeille, vasta -aineille ja leukosyyteille [26] [27] .

Keskushermoston verisuonijärjestelmällä on useita rakenteellisia ja toiminnallisia ominaisuuksia, jotka erottavat ne muiden elinten ja kudosten verisuonista. Nämä ominaisuudet tarjoavat ravitsemustoiminnot, jätetuotteiden erittymisen ja homeostaasin ylläpitämisen [23] .

BBB:n rikkominen voi vahingoittaa keskushermostoa. Useat neurologiset sairaudet liittyvät suoraan tai epäsuorasti BBB:n vaurioihin [25] .

Rakennus

BBB:n päärakenneelementti ovat endoteelisolut . Aivosuonien ominaisuus on tiiviiden kontaktien läsnäolo endoteelisolujen välillä. BBB:n rakenne sisältää myös perisyyttejä ja astrosyyttejä [23] . BBB- neuroglian endoteelisolujen, perisyyttien ja astrosyyttien väliset rakot ovat pienempiä kuin solujen väliset aukot kehon muissa kudoksissa. Nämä kolme solutyyppiä ovat BBB:n rakenteellinen perusta ei vain ihmisillä, vaan myös useimmilla selkärankaisilla [28] [29] .

Endoteeli

Kapillaarisuonit on vuorattu endoteelisoluilla. Useimpien kudosten vaskulaarinen endoteeli sisältää avoimia tiloja (fenestration), joiden halkaisija on noin 50 nm ja solujen välisiä rakoja 100 - 1000 nm. Näiden välien kautta vesi ja siihen liuenneet aineet kiertävät veren ja solujen välisen tilan välillä. Keskushermoston verisuonten erottuva piirre on se, että endoteelisolujen välillä ei ole sekä fenestraaatioita että solujen välisiä aukkoja [30] . Siten aivojen kapillaarien endoteelin vuoraus on jatkuvaa [31] .

Toinen ero aivokapillaarien endoteelin ja ääreiskapillaarien välillä on pinosyyttisten rakkuloiden (vesikkeleiden) alhainen pitoisuus niissä [9] [32] .

Mitokondrioiden määrä aivoverisuonten endoteelisoluissa on 5-10 kertaa suurempi kuin perifeeristen verisuonten endoteelissä. Tällainen korkea mitokondrioiden pitoisuus liittyy BBB:n endoteelisolujen, jotka suorittavat aktiivista kuljetusta ja aineenvaihduntaa , merkittäviin energiatarpeisiin [27] . (Mitokondriot ovat organelleja , joissa syntetisoidaan ATP - molekyylejä , jotka ovat solujen tärkein energialähde.)

BBB on myös metabolinen tai entsymaattinen (entsymaattinen) este [6] [33] [34] [35] [36] . BBB:n endoteelisolujen solukalvojen pinnalla on useita entsyymejä ja paljon suurempia määriä kuin muiden parenkyyman solujen kalvoilla . Nämä ovat entsyymejä, kuten gamma-glutamyylitransferaasi ja fosfataasi (erityisesti glukoosi-6-fosfataasi), katekoli-O-metyylitransferaasi, monoamiinioksidaasi ja sytokromi P450 [37] [38] [39] . Koska BBB-endoteelisoluissa on korkea entsyymipitoisuus, monet aineet metaboloituvat näiden solujen sytoplasman läpi kuljetettaessa [9] . BBB-endoteelisolun korkeus (koko suonen seinämään nähden kohtisuorassa suunnassa) on 3-5 µm. (Vertailuksi enterosyyttien korkeus , suoliston epiteelisolut , 17-30 µm) [40]

Kolesterolin ja fosfolipidien suhde BBB:n endoteelisoluissa on sama kuin perifeeristen verisuonten endoteelisoluissa, ja se on ≈ 0,7 [41] . Passiivinen kuljetus BBB-solukalvojen läpi tapahtuu samalla tavalla kuin passiivinen diffuusio muissa endoteelisoluissa [42] . Endoteelisolujen kalvot sisältävät suuren määrän vesimolekyylejä läpäiseviä kanavia. Ne mahdollistavat veden diffuusion aivojen ja verenkiertojärjestelmän välillä [43] .

Fenestraatioiden puuttumisen ja pinosyyttisten rakkuloiden pienen määrän vuoksi aivojen kapillaarien endoteelin vuorauksesta tulee mekaaninen este suurille molekyyleille ja vieraille aineille. Lisäksi BBB:llä on merkittävä sähkövastus  - noin 1500-2000 ohmia. (Vertailuna lihaskudoksen kapillaarien seinämien sähkövastus on vain 30 ohmia.) [44]

Tiukat kontaktit

Aivosuonten endoteelisolut ovat tiiviisti vierekkäin. Niiden seinien väliin muodostuu ns. tiiviitä liitoksia, joiden tehtävänä BBB:n varmistamisessa on, että ne estävät erilaisten ei-toivottujen aineiden tunkeutumisen verenkierrosta aivokudokseen [45] [46] . Tiukat liitokset endoteelisolujen välillä estävät solujen välisen (parasellulaarisen) passiivisen kuljetuksen [47] [48] [49] . Tässä tapauksessa aineiden solunulkoinen kuljetus estyy sekä verenkierrosta aivokudokseen että vastakkaiseen suuntaan - aivoista vereen [29] .

Suuri määrä kalvon läpäiseviä proteiineja , kuten okludiini, erilaiset claudiinit ja sulkuadheesiomolekyylit sitovat soluseinien lateraaliset osat toisiinsa, osallistuvat tiiviiden liitoskohtien muodostumiseen ja mahdollistavat solujen välisen kuljetuksen ja aineenvaihdunnan [50] . Pääproteiinit, jotka varmistavat endoteelisolujen kiinnittymisen ja tiiviiden liitoskohtien muodostumisen, ovat claudin-5 ja claudin-12 [51] . Claudin-5-proteiinin synteesistä vastaavan CLDN5-geenin poistaminen kokeellisissa hiirissä johti siihen, että niiden BBB:stä tuli läpäisevä molekyyleille, joiden moolimassa oli jopa 800 g/mol. Tällaiset geneettisesti muunnetut eläimet kuolivat muutaman tunnin kuluttua syntymästä [52] .

Kellarikalvo

Endoteelisolut peittävät kokonaan alla olevan proteiinikerroksen, jota kutsutaan tyvikalvoksi [31] . Pohjakalvon paksuus vaihtelee välillä 40-50 nm. Se näkyy vain elektronimikroskoopilla . Se koostuu pääasiassa tyypin IV kollageenista , hepariinisulfaattiproteoglykaaneista, laminiineista , fibronektiinistä ja muista solunulkoisista matriisiproteiineista . Aivojen puolelta tyvikalvoa rajoittaa astrosyyttien prosessien lamellipäiden plasmakalvo [9] [47] .

Perisyytit (podosyytit)

Perisyytit, joita aiemmin kutsuttiin Rouget-soluiksi [53] löytäjän Charles Marie Benjamin Rouget (1824-1904) mukaan, ovat olennainen osa BBB:tä [54] . Niillä on useita tärkeitä ominaisuuksia sen toiminnalle: kyky supistua, säädellä endoteelin toimintoja ja makrofagien toimintaa [55] .

Noin 20 % aivokapillaarien endoteelisolujen pinnasta on peitetty suhteellisen pienillä, soikeilla perisyyteillä. Joka 2.–4. endoteelisolu on kosketuksissa perisyyttisoluun [29] . Yleensä perisyytit sijaitsevat endoteelisolujen kosketuspisteissä [56] [57] . Perisyyttejä on lähes kaikissa kehon valtimoissa, laskimoissa ja kapillaareissa. Niiden peittoaste kapillaarin endoteelikerroksessa korreloi verisuonen seinämän läpäisevyyden kanssa. Elimissä ja kudoksissa, joissa on läpäisevä verisuoniseinä, ne voivat siirtyä verenkierrosta solujen väliseen tilaan. Esimerkiksi luustolihasten kapillaareissa perisyyttien ja endoteliosyyttien suhde on 1:100 [58] [59] .

Perisyytit, kuten endoteliosyytit, sijaitsevat tyvikalvolla [31] .

Perisyytit syntetisoivat myös useita vasoaktiivisia aineita [59] ja niillä on tärkeä rooli angiogeneesissä [60] [61] .

Solut koskettavat perisyytti-endoteliosyyttiä

Perisyytit ovat tiukasti sitoutuneita endoteliosyytteihin. Tämä yhteys tapahtuu kolmen tyyppisten kontaktien ansiosta: aukkoliitokset , fokaaliadheesio ja yhden solun kalvon invaginaatiot toisen solun onteloon [55] . Rakoliitokset yhdistävät suoraan kahden solun sytoplasman , jolloin ne läpäisevät ioneja ja pieniä molekyylejä [62] . Fokaaliadheesioiden avulla saadaan aikaan vahva mekaaninen sidos kahden tyyppisten solujen välille [63] . Solun sytoplasmisten alueiden invaginaatiot toiseen tarjoavat sekä mekaanista sitoutumista että solujen välistä aineenvaihduntaa [55] [64] .

Läheisten kontaktien ansiosta solut vaikuttavat epäsuorasti toistensa mitoottiseen aktiivisuuteen , geeniekspressioon ja vastaavasti toistensa fenotyyppiin [60] .

Supistava toiminto

Perisyytit sisältävät suuria määriä supistuvaa proteiinia, aktiinia . Tämän rakenteellisen ominaisuuden ansiosta ne pystyvät muuttamaan kapillaarien onteloa ja siten säätelemään paikallista verenpainetta [65] [66] .

Makrofagien toiminta

Tämä ominaisuus on ominaista vain aivoperisyyteille. Aivojen kapillaariverkossa ne suorittavat makrofagien toiminnan. Näin ollen suuri määrä lysosomeja sijaitsee aivojen perisyyttien sytoplasmassa . Kudosviljelmässä perisyyttien kyky fagosytoosiin [55] [67] [68] ja antigeenin esittelyyn [69] [70] on todistettu .

Perisyyttien makrofagiominaisuudet muodostavat aivojen "toisen puolustuslinjan" neurotoksisia molekyylejä vastaan, jotka ovat ylittäneet endoteelisoluesteen [71] . Siten ne ovat tärkeä osa aivojen immuunijärjestelmää . Perisyyttien makrofagitoiminnan epäonnistumisesta voi tulla yksi useiden autoimmuunisairauksien kehittymisen tekijöistä . On näyttöä perisyyttien välitetystä roolista Alzheimerin taudin kehittymisessä [72] [73] .

Astrosyytit

Astrosyytit ovat suuria tähtimuotoisia neurogliasoluja . Prosesseillaan ne vuoraavat aivojen kapillaarien seinämiä aivokudoksen puolelta. Samaan aikaan huolimatta siitä tosiasiasta, että noin 99 % kapillaarisuonista on vuorattu niiden soluprosessien lamellaarisilla päillä, astrosyytit eivät suorita suoraa estetoimintoa [29] [74] . Astrosyytit ovat läheisessä vuorovaikutuksessa endoteelisolujen kanssa. Niiden välillä on jatkuva aineiden vaihto [75] . Astrogliasolut indusoivat BBB:n syntymistä ja muodostumista. Kokeiden aikana aivoverisuonten siirrosta perifeerisiin elimiin ja päinvastoin - perifeeristen verisuonten aivokudokseen, BBB:n muodostumiseen aivoihin siirretyissä perifeerisissä verisuonissa (tiiviiden liitosten muodostuminen, endoteelisolujen uudelleenjärjestely) ja endoteelisolujen dissosiaatio soluja ja niiden välisiä ulokkeita havaittiin aivoverisuonisiirron aikana [23] [76] . Astrosyyttien vaikutus endoteelin fenotyyppiin on myös osoitettu in vitro . Soluviljelmässä, joka sisälsi astrosyyttejä ja endoteliosyyttejä, havaittiin endoteelin tiheämpi järjestely verrattuna sen puhtaaseen soluviljelmään [77] .

Astrosyytit erittävät joukon aineita, jotka vaikuttavat endoteelin läpäisevyyteen [78] . Endoteliosyytit puolestaan ​​erittävät leukemiaa estävää tekijää (LIF), sytokiini -interleukiini-6 :ta , joka vaikuttaa astrosyyttien erilaistumisprosessiin [78] . Etäisyys astrosyyttiprosessien lamellipäätteistä endoteelisoluihin ja perisyytteihin on vain 20 nm [31] [79] .

Astroliasolujen päätehtävänä on tarjota hermosoluille ravinteita ja ylläpitää tarvittavaa elektrolyyttipitoisuutta solunulkoisessa tilassa [78] [80] . Astrosyytit syntetisoivat suurimman osan aivosolujen tarvitsemasta kolesterolista . Kolesteroli ei ylitä BBB:tä. Samaan aikaan 25 % kehon kokonaiskolesterolista on aivokudoksessa. Suurin osa siitä on osa myeliiniä , joka ympäröi hermosolujen aksonien prosesseja . Häiriöt hermosäikeiden myelinisaatioprosesseissa aiheuttavat demyelinisoivien sairauksien, erityisesti multippeliskleroosin , kehittymistä [81] .

Astrosyyttien prosessien lamellipäät peittävät löyhästi verisuonen seinämän tyvikalvon aivojen puolelta endoteliosyyteillä ja perisyyteillä, jotka sijaitsevat siinä. Tästä johtuen erilaisten aineiden suora diffuusio endoteliosyyttien ja aivokudoksen välillä on mahdollista [78] .

Sairauksiin, joissa esiintyy suoria tai epäsuoria astrosyyttien vaurioita (esimerkiksi Alzheimerin tauti , astrosytoomat ), liittyy BBB:n toimintahäiriöitä.

Aivojen alueet ilman BBB:tä

BBB on läsnä useimpien aivojen alueiden kapillaareissa, mutta ei kaikissa. BBB puuttuu ympyräkammion elimistä :

  1. Rombisen kuopan (lat. area postrema) takimmainen kenttä ( lat.  area postrema ) sijaitsee vagushermon kolmion ( lat . trigonum nervi vagi ) välissä , ja sitä reunustava itsenäinen funiculus ( lat. funiculus separans ) ja ohuen ytimen tuberkuloosi [82]  
  2. Käpyliha ( latinaksi  corpus pineale ) (synonyymi epifyysille)
  3. neurohypofyysi
  4. Kiinnitetty levy ( lat.  lamina affixa ) - telencephalonin seinämän alkion jäännös , joka peittää talamuksen yläpinnan . Mediaalisesti se ohenee muodostaen kierteisen levyn - verisuoninauhan ( latinaksi  tenia choroidea ) [83]
  5. Subfornaalinen elin
  6. Subcommissural ruumis

Tällä histologisella ominaisuudella on perusteensa. Esimerkiksi neurohypofyysi erittää vereen hormoneja , jotka eivät pääse BBB:n läpi, ja IV kammion pohjan neuronit ( latinalainen  area postrema ) havaitsevat myrkyllisten aineiden esiintymisen veressä ja stimuloivat oksennuskeskusta [84] . Näiden muodostumien vieressä olevan aivokudoksen suojaava este on tanysyyttien kerääntyminen . Ne ovat ependyymasoluja, joissa on tiukat liitokset [85] .

Aivojen verenkierto

Aivosuonen kapillaarin ontelo on keskimäärin noin 40 μm [86] . Niiden suurin tiheys havaittiin aivokuoressa  - 300 - 800 kapillaaria per 1 mm³ kudosta [23] .

Aivojen verisuonten seinämien kokonaispinta-ala on 12 m². [87]  — 20 [88] Joka minuutti noin 610 ml verta virtaa aivojen verisuoniston läpi keskimääräisellä nopeudella 1 mm/s, mikä aiheuttaa 15-35 mm Hg painetta aivojen seinämiin. Taide. [27] Se kulkee aivojen kapillaarikerroksen läpi paljon nopeammin (keskimäärin 5 sekunnissa) kuin muissa elimissä ja kudoksissa (vertailun vuoksi, suolistossa , jonka verisuonten pinta-ala on 180 m², keskimääräinen  kulkuaika on 40 tuntia [89] [90] ja maksassa 70 m2 - 30 sekuntia [91] [92] [93] .

Kehitys

1900-luvun loppuun asti uskottiin, että alkiossa ja vastasyntyneissä BBB ei ollut täysin muodostunut eikä näin ollen täyttänyt tehtäväänsä. Syynä tähän tähän asti laajalti vallinneeseen mielipiteeseen ovat aiempien fysiologisten kokeiden puutteet. Kokeet koostuivat joko proteiiniin sitoutuneiden väriaineiden tai muiden merkkiaineiden injektoimisesta aikuisiin eläimiin ja alkioihin. Ensimmäiset tällaiset kokeet suoritettiin vuonna 1920 [94] . Alkioihin ruiskutetut markkerit tunkeutuivat aivokudokseen ja aivo-selkäydinnesteeseen , kun taas aikuisilla eläimillä ne eivät. Näiden kokeiden aikana tehtiin useita metodologisia virheitä (ylimääräinen ruiskutettavan aineen käyttö, osmoottisen paineen nousu ), joiden vuoksi verisuonen seinämä vaurioitui osittain ja vastaavasti markkeri pääsi aivokudokseen [95] [96] [97] . Kun kokeet oli asetettu oikein, markkerin kulkua verisuoniston läpi ei havaittu [98] [99] [100] .

Sikiön veri sisältää suuria määriä molekyylejä sellaisia ​​aineita kuten albumiinia , α1-fetoproteiinia ja transferriinia , vaikka niitä ei esiinny aivokudoksen solujen välisessä tilassa [101] . P-glykoproteiinin kuljettaja on löydetty alkion endoteelistä [102] . Tämä osoittaa BBB:n esiintymisen synnytystä edeltävänä aikana . Organismin kehityksen aikana BBB paranee edelleen [101] .

Pienillä polarisoiduilla molekyyleillä, kuten inuliinilla ja sakkaroosilla , alkion ja vastasyntyneen BBB-läpäisevyys on merkittävästi korkeampi kuin aikuisilla [103] [104] [105] . Samanlainen vaikutus havaittiin ioneilla [106] . Aminohappojen ja insuliinin kuljetus BBB:n läpi kiihtyy merkittävästi, mikä johtuu ilmeisesti kasvavien aivojen suuresta niiden tarpeesta [107] [108] [109] [110] .

Toisaalta alkion aivoissa on lisäeste , jota aikuisilla ei ole, CSF :n ja aivokudoksen rajalla - niin sanotut hihnaliitokset ependyymasolujen välillä [111] . 

Evoluutio

Selkärankaisten hermokudoksen evoluution aikana sen tilavuus kasvaa. Suurempi aivomassa vaatii parempaa ravintoaineiden saantia ja tarpeettomien ja jätemateriaalien poistamista. Tämä johti tiheän kapillaariverkoston kehittymiseen aivokudoksessa. Seuraava evoluution vaihe oli suojaavan esteen syntyminen veressä kiertäviä hermosoluille myrkyllisiä aineita – ksenobiootteja ja toksiineja – vastaan ​​[28] [112] .

Monilta selkärangattomilla puuttuu BBB. Niissä hermokudoksen kapillaarien endoteeli ei muodosta jatkuvaa verisuonen seinämän vuorausta. Korkeammilla selkärangattomilla – hyönteisillä , äyriäisillä ja pääjalkaisilla [113] – hermosolujen ja veren välistä suojaavaa estettä edustaa yksinomaan gliakudos [114] . Tässä tapauksessa puhumme glia-veri-aivoesteestä [115] .

Kaikilla selkärankaisilla on BBB, ja useimmissa niistä muodostuu pääasiassa verisuonen seinämän endoteelisolut, joita pitävät yhdessä tiukat liitokset. Ainoastaan ​​elasmobrancheissa ( joissa hait ja rauskut ) sekä sampiperheessä BBB muodostuu perivaskulaarisista astrosyyteistä. Tästä seuraa, että evoluutioprosessissa aivosuonien endoteelisolujen toiminnot, jotka ottavat haltuunsa estetoiminnot, todennäköisesti laajenevat.

Rakenteelliset erot glia- ja endoteelin veri-aivoesteiden välillä ovat melko suuria. Endoteeliesteellä on useita etuja. Yksi niistä on tiukka ero endoteelisolujen ja astrogliasolujen toimintojen välillä, jotka tarjoavat aivoaineen solunulkoisen ympäristön homeostaasin [114] .

Hematoliköörieste

Veri-aivoesteen lisäksi on myös hematoliköörieste, joka erottaa keskushermoston verenkierrosta. Se muodostuu tiiviistä liitoskohtaisista epiteelisoluista, jotka vuoraavat aivokammioiden suonipunosta [116] [117] . Hematolikööriesteellä on myös rooli aivojen homeostaasin ylläpitämisessä. Sen kautta vitamiinit , nukleotidit ja glukoosi pääsevät aivo-selkäydinnesteeseen verestä aivo-selkäydinnesteeseen . Hematolikööriesteen kokonaisvaikutus aivojen ja veren välisiin vaihtoprosesseihin on pieni. Aivojen kammioiden suonipunteiden hematoliquor-esteen kokonaispinta-ala on noin 5000 kertaa pienempi kuin veri-aivoesteen pinta-ala.

Veri-aivo- ja hematolikööriesteiden lisäksi ihmiskehossa on hematoplacentaalinen , hematotestikulaarinen , hematoglomerulaarinen , hematoretinaalinen , hematotyminen ja hematopulmonaalinen este .

Aineiden kuljettaminen BBB:n poikki

Veri-aivoeste ei vain pidättele eikä päästä useita aineita verestä aivoaineeseen, vaan suorittaa myös päinvastaista tehtävää - se kuljettaa aivokudoksen aineenvaihduntaan välttämättömiä aineita. Hydrofobiset aineet ja peptidit tulevat aivoihin joko erityisten kuljetusjärjestelmien avulla tai solukalvon kanavien kautta. Useimmille muille aineille passiivinen diffuusio on mahdollista [6] [36] .

Solujen välinen kuljetus

Ääreiselinten ja kudosten kapillaareissa aineiden kuljetus tapahtuu pääasiassa verisuonen seinämän ja solujen välisten tilojen kautta. Normaalisti aivosuonten endoteelisolujen välillä ei ole tällaisia ​​rakoja. Tässä suhteessa ravintoaineet tunkeutuvat aivoihin vain solukalvon kautta [118] . Vesi, glyseroli ja urea ovat esimerkkejä niistä pienistä, polarisoituneista molekyyleistä, jotka voivat vapaasti diffundoitua BBB-endoteelisolujen välisten tiiviiden liitoskohtien kautta [119] .

Vapaa diffuusio

Yksinkertaisin kuljetusmuoto BBB:n poikki on vapaa (tai passiivinen) diffuusio. Se voidaan suorittaa sekä endoteliosyyttien solukalvojen läpi että tiiviiden solujen välisten kontaktien kautta. Aineiden diffuusion liikkeellepaneva voima on pitoisuuksien ero. Aineiden diffuusio on verrannollinen pitoisuusgradienttiin verenkierrossa ja aivokudoksessa. Se ei vaadi soluenergian kuluttamista [120] .

Solukalvon lipofiiliset rakenneosat sekä tiukat solujen väliset kontaktit vähentävät BBB:n läpi vapaasti diffundoituvien aineiden määrää. BBB-läpäisevyys riippuu suoraan kunkin tietyn aineen lipofiilisyydestä [121] .

BBB:n läpäisevyys riippuu myös aineen moolimassasta . Molekyylit, joiden massa on yli 500 g/mol, eivät voi diffundoitua BBB:n läpi. Samaan aikaan BBB ei ole mekaaninen este, joka kulkee vapaasti pienempiä molekyylejä läpi eikä päästä suurempia läpi. Solujen diffuusioprosessi on dynaaminen, ja se on helpompaa aineille, joiden moolimassa on 200 g/mol, kuin aineille, joiden moolimassa on 450 g/mol [41] [122] . Mitä lipofiilisempi ja pienempi aine, sitä helpommin se diffundoituu solukalvon läpi [6] .

Saksalainen biofyysikko Hermann Treuble esitti vuonna 1971 hypoteesin pienimassaisten molekyylien kuljettamisesta solukalvon läpi. Hänen mukaansa ne tulevat soluun pienten rakojen kautta kalvon kaksoiskerroksen rasvahappoketjujen välillä. Nämä aukot ovat vaihtelevia, niiden muodostuminen ei vaadi soluenergiaa [123] [124] [125] [126] . Troublen teoria todistettiin spektroskopialla vuonna 1974 [127] [128] .

Yhden tai toisen aineen BBB-läpäisevyyden ennustaminen ja tutkiminen voidaan suorittaa sekä in vitro [36] [122] [129] [130] [131] että in silico [132] .

Lipofiilisyys ja alhainen molekyylipaino eivät takaa BBB:n läpäisevyyttä jokaiselle tietylle aineelle. Suurimolekyyliset yhdisteet (esimerkiksi monoklonaaliset vasta-aineet, rekombinanttiproteiinit ja muut) säilyvät BBB:ssä [133] .

Putkien läpäisevyys

Pienet polaariset aineet, kuten vesimolekyylit, voivat tuskin diffundoitua endoteliosyyttisolukalvon hydrofobisten osien läpi. Tästä huolimatta BBB:n korkea vedenläpäisevyys on todistettu [134] .

Endoteelisyyttien solukalvossa on erityisiä hydrofiilisiä kanavia - vesiporeja. Ääreissuonien endoteelissä ne muodostuvat akvaporiini-1 (AQP1) -proteiinista, jonka ilmentymistä estävät astrosyytit aivoverisuonisoluissa [135] . Aivojen kapillaariverkoston solukalvojen pinnalla on pääasiassa akvaporiini-4 (AQP4) ja akvaporiini-9 (AQP9) [136] .

Vesiporeiden kautta tapahtuu aivojen aineen vesipitoisuuden säätely. Ne mahdollistavat veden nopean diffuusion sekä aivojen että verisuonikerroksen suuntaan riippuen elektrolyyttipitoisuuksien osmoottisesta gradientista [ 137] . Glyserolille , urealle ja useille muille aineille muodostuu omat kanavansa solukalvojen pinnalle - akvaglyseroporiinit . BBB:ssä niitä edustaa pääasiassa akvaporiini-9-proteiini (joka myös muodostaa vesihuokosia) [138] .

Molekyylien kuljetusprosessi erikoistuneiden kanavien kautta on nopeampi kuin aktiivinen siirto erityisten kuljettajaproteiinien avulla. Samaan aikaan erilaiset biologisesti aktiiviset aineet voivat aktivoida tai inaktivoida solukalvoilla olevia kuljetuskanavia [118] .

Helpotettu diffuusio

Helpotettu diffuusio on erityinen diffuusion muoto solukalvon läpi. Useat aivoille välttämättömät aineet, kuten glukoosi ja monet aminohapot, ovat polaarisia ja liian suuria kulkeutumaan suoraan solukalvon läpi. Heille erityiset kuljetusjärjestelmät sijaitsevat endoteliosyyttien solukalvojen pinnalla. Esimerkiksi glukoosille ja askorbiinihapolle (C-vitamiini) [139] tämä on GLUT-1-kuljettaja. Niiden määrä suonen onteloa päin olevalla pinnalla on 4 kertaa suurempi kuin aivoihin päin olevalla pinnalla.

Glukoosikuljettajien lisäksi endoteelin pinnalla on monia proteiinimolekyylejä, jotka suorittavat samanlaisen tehtävän muille aineille. Esimerkiksi MCT-1 ja MCT-2 vastaavat laktaatin , pyruvaatin , mevalonihapon , butyraattien ja asetaattien kuljettamisesta . SLC7 kuljettaa arginiinia , lysiiniä ja ornitiinia . Hiiren genomissa on tunnistettu 307 geeniä, jotka ovat vastuussa SLC-proteiinien synteesistä, jotka ovat vastuussa eri aineiden helpotetusta diffuusiosta solukalvon läpi [140] .

Kuljettajat voivat suorittaa aineiden siirron yhteen tai kahteen suuntaan [141] . Toisin kuin aktiivinen kuljetus, helpotettu diffuusio suuntautuu avaruuteen (sellunsisäiseen tai solunulkoiseen), jossa ainepitoisuus on pienempi, eikä se vaadi soluenergian kuluttamista.

Aktiivinen kuljetus

Toisin kuin passiivinen kuljetus, joka ei vaadi energiankulutusta, aktiivinen kuljetus koostuu aineiden siirtämisestä avaruuteen korkeammalla ainepitoisuudella ja vaatii suuria ATP-molekyylien hajoamisesta saatavan soluenergian kuluja [118] . Kun aineita kuljetetaan aktiivisesti verenkierrosta aivokudokseen, ne puhuvat aineen sisäänvirtauksesta ( englanniksi  influx ), vastakkaiseen suuntaan - ulosvirtauksesta ( englanniksi  efflux ).

BBB sisältää aktiivisia enkefaliinin [142] [143] , antidiureettisen hormonin [144] , [D-penisillamiini2,D-penisillamiini5]-enkefaliinin (DPDPE) [145] kuljettajia .

Ensimmäinen tunnistettu BBB Efflux -kuljettaja [146] on P-glykoproteiini, jota MDR1 -geeni koodaa . [147] [148]

Myöhemmin Breast Cancer Resistance Proteine ​​(BCRP) [150] [151] , joka kuuluu ABC-kuljettajien luokkaan Multidrug Resistance-Related Proteine ​​(MRP1) [149] ja sijaitsee pääasiassa verisuonen luumenia päin olevalla pinnalla. [152] [153] .

Jotkut Efflux- ja Influx-transportterit ovat stereoselektiivisiä, eli ne siirtävät vain tietyn aineen tietyn stereoisomeerin (enantiomeerin). Esimerkiksi asparagiinihapon D-isomeeri on N-metyyli-D-aspartaatin (NMDA) esiaste , joka vaikuttaa eri hormonien eritykseen: luteinisoivan hormonin , testosteronin tai oksitosiinin [154] . Asparagiini- ja glutamiinihapon L-isomeerit ovat stimuloivia aminohappoja ja niiden ylimäärä on myrkyllistä aivokudokselle [155] . Efflux-kuljettaja ASCT2 ( alaniini - seriini - kysteiini - kuljettaja) BBB tuo verenkiertoon asparagiinihapon L-isomeerin, jonka kerääntymisellä on myrkyllinen vaikutus. NMDA:n muodostumiseen tarvittava D-isomeeri pääsee aivoihin muiden kuljetusproteiinien (EAAT, SLC1A3, SLC1A2, SLC1A6) avulla [25] [156] [157] .

Epileptogeenisessa kudoksessa endoteeli ja astrosyytit sisältävät enemmän P-glykoproteiinia normaaliin aivokudokseen verrattuna [158] [159] .

Anioninkuljettajat (OAT ja OATP) sijaitsevat myös endoteliosyyttien solukalvoilla [160] [161] . Suuri määrä Efflux-kuljettajia poistaa useita aineita endoteliosyyteistä verenkiertoon [120] .

Monien molekyylien osalta ei ole vieläkään selvää, erittyvätkö ne aktiivisen kuljetuksen kautta (soluenergian kustannuksella) vai helpotetun diffuusion kautta [25] .

Vesikulaarinen kuljetus

Reseptorivälitteinen transsytoosi

Reseptorivälitteiseen transsytoosiin liittyy suurten molekyylien siirtyminen. Solun pinnalla verisuonen onteloon päin on erityiset reseptorit tiettyjen aineiden tunnistamiseksi ja sitomiseksi [23] . Kun reseptori on kosketuksissa kohdeaineen kanssa, ne sitoutuvat, osa kalvosta tunkeutuu soluonteloon ja muodostuu solunsisäinen rakkula - vesikkeli . Sitten se siirtyy hermokudosta päin olevan endoteelisolun pinnalle, sulautuu siihen ja vapauttaa sitoutuneita aineita. Siten 75,2 kDa :n proteiini, joka koostuu 679 aminohaposta [162] , siirtyy aivojen ekstrasellulaariseen tilaan , matalatiheyksiset lipoproteiinit , joista kolesteroli [130] [163] , insuliini [164] ja muut peptidihormonit [23] muodostunut .

Absorptiovälitteinen transsytoosi

Yksi vesikulaarikuljetuksen alatyypeistä on absorptiovälitteinen transsytoosi. Useat positiivisesti varautuneet aineet ( kationit ) "tarttuvat" negatiivisesti varautuneeseen solukalvoon, minkä jälkeen muodostuu vesikulaarinen vesikkeli ja se siirtyy solun vastakkaiselle pinnalle. Tällaista kuljetusta kutsutaan myös kationiseksi. Se on suhteellisen nopeampi kuin reseptorivälitteinen transsytoosi [165] [166] [167] [168] .

Läpäisevyystutkimus

Useiden uusien lääkeaineiden ilmaantuminen on tehnyt eri aineiden BBB-läpäisyasteen tutkimisesta erittäin merkityksellistä. Tämä ei koske vain niitä lääkkeitä, joita käytetään neurologiassa ja neurokirurgiassa ja joiden toiminta riippuu suoraan niiden kyvystä voittaa BBB, vaan myös lääkkeitä, joita käytetään muilla lääketieteen aloilla [169] . BBB:n läpäisevyyden tutkimiseen käytetään useita menetelmiä. Klassikko on tehdä kokeita elävillä organismeilla ( in vivo ). Tieteen uudet edistysaskeleet ovat mahdollistaneet kokeet soluviljelmillä ( in vitro ) sekä prosessin simuloinnin tietokoneella ( in silico ) [170] . Nisäkkäillä saatuja tuloksia ( in vivo ) voidaan käyttää kuvaamaan BBB:n läpäisevyyttä tietylle aineelle ihmisissä.

Fyysiset perustat

BBB:n läpäisevyyden määrittämiseksi Rankine (1959) ja Krone (1965) ehdottivat mallia, joka perustuu yhden kapillaarin tutkimukseen. Yksinkertaisuudestaan ​​huolimatta se on lähellä todellisuutta [171] . Tämän mallin perusteella määritetään Krone-Rankine-arvo, joka osoittaa, mikä osa aineesta kulkeutuu aivojen verenkierron läpi BBB:n läpi [172] . Kun sen arvo on alle 0,2, BBB on hieman ainetta läpäisevä, arvolla 0,2-0,8 se on kohtalaisen läpäisevä [171] .

Research in silico

Prosessin simulointi tietokoneella suoritetaan tutkimuksen alkuvaiheessa. Vapaan diffuusion taso lasketaan ottaen huomioon useita aineen ominaisuuksia: sen lipofiilisyys, moolimassa, vetysidosten lukumäärä jne. [170]

In vitro -tutkimukset

In vitro -kokeita tehdään solutasolla tapahtuvien kuljetusprosessien tutkimiseksi eristetyissä kapillaareissa [36] . Kokeen aikana verisuonet eristetään koe-eläimestä. Niiden metabolisen aktiivisuuden säilyttäminen on pakollista [173] . Sitten ne asetetaan liuosten väliin, joissa on eri pitoisuuksia tutkittuja aineita. Molekyylit voidaan leimata. Menetelmän avulla voidaan määrittää BBB:n läpäisevyys tietylle aineelle sekä sen siirtoprosessit [170] [174] [175] .

In vivo -tutkimukset

Paul Ehrlich oli ensimmäinen, joka suoritti BBB:n in vivo -tutkimuksia. Kokeet tiettyjen aineiden läpäisevyydestä BBB:n läpi koostuvat niiden suorasta viemisestä verenkiertoon ja sen jälkeen aivokudoksen sisällön määrittämisestä. Walterin (F. Walter, 1929) mukaan tähän tarkoitukseen käytettävien aineiden on täytettävä seuraavat vaatimukset: jakautuvat vereen ja selkäydinnesteeseen ennen niiden vapautumista, eivät hajoa elimistössä eivätkä sitoudu proteiineihin; niiden ei pitäisi muuttaa BBB:n tilaa ja vahingoittaa kehoa [19] . Vain näissä olosuhteissa on mahdollista määrittää BBB:n läpäisevyys tietylle aineelle in vivo .

BBB:n vauriot

Ihmisten BBB:n vaurioita havaitaan useissa sairauksissa. Niiden korjaamista pidetään terapeuttisena strategiana [176] .

GLUT-1-proteiinin puutosoireyhtymä

GLUT-1-proteiinin puutosoireyhtymä (G93.4 WHO :n kansainvälisen tautiluokituksen mukaan [177] ) on harvinainen autosomaalisesti hallitseva perinnöllinen sairaus, jossa GLUT-1-proteiinin synteesi häiriintyy. BBB:n läpäisevyys glukoosille ja askorbiinihapolle . Sairaus ilmenee varhaislapsuudessa. Glukoosin puute aivokudoksessa aiheuttaa mikrokefalian , psykomotoristen häiriöiden, ataksian ja joukon muita neurologisia häiriöitä [178] .

Perinnöllinen foolihapon imeytymishäiriö

Perinnöllinen foolihapon imeytymishäiriö (D52.8 WHO :n kansainvälisen tautiluokituksen mukaan [177] ) on harvinainen autosomaalinen resessiivinen perinnöllinen sairaus, jossa on puute proteiinisynteesistä, joka varmistaa BBB:n foolihapon läpäisevyyden.

Alzheimerin tauti

BBB:n toiminnan rikkominen Alzheimerin taudissa johtaa amyloidi-β : n määrän lisääntymiseen aivoissa. Aivo- selkäydinnesteen määrän väheneminen johtaa neurotoksisten aineiden pitoisuuden nousuun. Alzheimerin taudin patogeneesin neurovaskulaarinen hypoteesi viittaa siihen, että amyloidi β:n kerääntyminen liittyy myös kuljettajien toimintahäiriöön, jotka välittävät aineiden, esimerkiksi P-glykoproteiinin ja LRP1 :n, siirtymistä aivoista vereen . Tulehdusprosesseissa amyloidi β:n sieppaus perisyyttien toimesta lisääntyy , mikä johtaa niiden kuolemaan. Lisäksi Alzheimerin taudissa insuliinin kuljetuksen tehokkuus BBB:n kautta, jolla on neuroprotektiivinen rooli, heikkenee [176] .

Diabetes mellitus

Diabetes mellitus (E10-E14 WHO :n kansainvälisen tautiluokituksen [177] mukaan ) on sairaus, jossa kehon eri elimissä ja kudoksissa tapahtuu useita toiminnallisia ja rakenteellisia muutoksia. Myös BBB:ssä havaitaan merkittäviä muutoksia, jotka ilmenevät endoteelisolujen kalvon fysikaalis-kemiallisessa uudelleenjärjestelyssä ja niiden välisissä tiiviissä liitoksissa [179] .

Multippeliskleroosi

Katso myös Krooninen aivo-selkäydinlaskimon vajaatoiminta

Multippeliskleroosi (G35 WHO :n kansainvälisen tautiluokituksen mukaan [177] ) on krooninen etenevä hermoston sairaus, jossa aivokudoksessa on vallitseva myeliiniproteiinin vaurio.

Terveiden ihmisten aivosuonet ovat läpäisemättömiä verisoluille, mukaan lukien immuunisoluille. Multippeliskleroosipotilailla aktivoidut T-lymfosyytit siirtyvät aivojen parenkyymiin BBB:n kautta, proinflammatoristen sytokiinien - y-interferonin, TNF-a:n, IL-1:n ja muiden - taso nousee; B-lymfosyytit aktivoituvat. Tämän seurauksena myeliiniproteiinin vasta-aineita alkaa syntetisoitua, mikä johtaa tulehduksellisen demyelinaation pesäkkeiden muodostumiseen [180] .

Iskeeminen aivohalvaus

Iskeeminen aivohalvaus (I63 WHO :n kansainvälisen tautiluokituksen mukaan [177] ) on akuutti aivoverenkiertohäiriö, joka johtuu keskushermoston riittämättömästä verenkierrosta.

Iskeeminen aivohalvaus johtaa hapettimien, proteolyyttisten entsyymien ja sytokiinien vapautumiseen aivokudoksessa, mikä lopulta aiheuttaa sytotoksisen turvotuksen kehittymisen ja muutoksia BBB:n läpäisevyydessä [181] . Seurauksena käynnistyy leukosyyttien migraatioprosessi endoteelin läpi aivokudokseen, mikä muun muassa aiheuttaa vaurioita hermokudoksen terveille soluille [182] [183] .

Keskushermoston bakteeri-infektio

Vain harvat patogeeniset mikro -organismit , jotka pääsevät vereen , voivat tunkeutua BBB:hen. Näitä ovat meningokokit ( lat.  Neisseria meningitidis ), tietyntyyppiset streptokokit  - mukaan lukien pneumokokit ( lat.  Streptococcus pneumoniae ), Haemophilus influenzae ( lat.  Haemophilus influenzae ), listeria , E. coli ( lat.  Escherichia coli ) ja joukko muita. Ne kaikki voivat aiheuttaa tulehduksellisia muutoksia sekä aivoissa - enkefaliitissa että sen kalvoissa  - aivokalvontulehduksessa . Tarkkaa mekanismia, jolla nämä patogeenit ylittävät BBB:n, ei täysin ymmärretä, mutta tulehdusprosessien on osoitettu vaikuttavan tähän mekanismiin [184] . Siten Listeria-bakteerin aiheuttama tulehdus voi johtaa siihen, että BBB tulee läpäiseväksi näille bakteereille. Aivojen kapillaarien endoteliosyytteihin kiinnittyneenä Listeria erittää useita lipopolysakkarideja ja toksiineja , jotka puolestaan ​​vaikuttavat BBB:hen ja tekevät siitä läpäisevän leukosyyttejä. Aivokudokseen tunkeutuneet leukosyytit laukaisevat tulehdusprosessin, jonka seurauksena BBB päästää myös bakteerit kulkemaan läpi [184] .

Pneumokokit erittävät hemolysiiniryhmän entsyymiä, joka muodostaa endoteeliin huokosia, joiden läpi bakteeriaine tunkeutuu [185] .

Meningokokit ja E. coli läpäisevät BBB:n transendoteliaalisesti [184] .

Virukset ja BBB

Bakteerien lisäksi jotkut virukset voivat tunkeutua BBB:hen aivokudokseen . Näitä ovat sytomegalovirus , ihmisen immuunikatovirus (HIV) [186] ja ihmisen T-lymfotrooppinen virus (HTLV-1).

Aivokasvaimet

Aivojen sisäiset kasvaimet ( glioblastoomat , aivometastaasit jne.) erittävät useita aineita [184] , jotka hajottavat BBB:n työn ja häiritsevät sen selektiivistä läpäisevyyttä. Tällainen kasvainta ympäröivän veri-aivoesteen vaurioituminen voi aiheuttaa vasogeenistä aivoturvotusta [187] .

BBB-läpäisevyys antibakteerisille lääkkeille

BBB on selektiivisesti läpäisevä eri lääkeaineille , mikä otetaan huomioon lääketieteessä määrättäessä lääkkeitä keskushermoston (CNS) sairauksien hoitoon. Tällaisten lääkkeiden on tunkeuduttava aivokudokseen kohdesoluihin. On myös tärkeää, että keskushermoston tartunta- ja tulehduksellisissa sairauksissa BBB:n läpäisevyys lisääntyy ja sen läpi pääsevät ne aineet, joille se normaalisti toimi ylitsepääsemättömänä esteenä. Tämä koskee erityisesti antibakteerisia lääkkeitä.

Antibakteeristen lääkkeiden tunkeutuminen BBB:n läpi [188]

Hyvä Hyvä tulehduksille Huono jopa tulehduksen kanssa Älä tunkeudu
isoniatsidi Aztreonaami Gentamysiini Klindamysiini
Pefloksasiini Amikasiini Karbenisilliini Linkomysiini
Rifampisiini Amoksisilliini Makrolidit
kloramfenikoli Ampisilliini Norfloksasiini
Ko-trimoksatsoli Vankomysiini Streptomysiini
Meropeneemi Lomefloksasiini
Ofloksasiini
III-IV sukupolven kefalosporiinit
Siprofloksasiini
Levofloksasiini

Katso myös

Muistiinpanot

  1. ↑ Kassil, 1971 .
  2. ↑ P. Ehrlich. Das Sauerstoff-Bedürfniss des Organismus: Eine Farbenanalytische Studie  // August Hirschwald, Berliini (die Habilitationsschrift von Paul Ehrlich). - 1885. - S. 167 .
  3. ↑ P. Ehrlich. Ueber die Beziehungen von chemischer Constitution, Verteilung und Pharmakologischer Wirkung // Gesammelte Arbeiten zur Immunitaetsforschung. August Hirschwald, Ber. - 1904. - S. 574 .
  4. ↑ E.E. Goldmann. Die äußere und innere Sekretion des gesunden und kranken Organismus im Lichte der vitalen Färbung // Beitr Klin Chirurg. - 1909. - Nro 64 . — S. 192–265 .
  5. ↑ E.E. Goldmann. Vitalfärbung am Zentralnervensystem  // Abh. K. Preuss. Akad. Wiss. Phys. Med. - 1913. - Nro 1 . - s . 1-60 . _
  6. ↑ 1 2 3 4 5 S. Nobmann. Isolierte Gehirn-Kapillaren als in vitro-Modell der Blut-Hirn Schranke  // Väitöskirja. Heidelbergin yliopisto. Ruprecht-Karl . – 2001.
  7. ↑ A. Biedl, R. Kraus. Über eine bisher unbekannte toxische Wirkung der Gallensäuren auf das zentrale Nervensystem // Zentralblatt Innere Medizin. - 1898. - Nro 19 . - S. 1185-1200 .
  8. ↑ M. Lewandowsky. Zur Lehre von der Cerebrospinal Flüssigkeit // Zentralblatt Klinische Medizin. - 1900. - Nro 40 . — S. 480–494 .
  9. ↑ 1 2 3 4 B. T. Hawkins, T. P. Davis. Veri-aivoeste/neurovaskulaarinen yksikkö terveydessä ja sairauksissa  // Pharmacol Rev. - 2005. - Nro 57 . — S. 173–185 .
  10. ↑ 1 2 Constantin von Monakow (1853-1930) ja Lina Stern (1878-1968): plexus choroideuksen ja veri-aivoesteen varhaiset tutkimukset  (linkki ei saatavilla)
  11. ↑ L'Université de Geneve "Lina Stern" . Haettu 2. heinäkuuta 2010. Arkistoitu alkuperäisestä 18. lokakuuta 2017.
  12. ↑ V. B. Malkin "Lina Sternin vaikeat vuodet" . Käyttöpäivä: 2. heinäkuuta 2010. Arkistoitu alkuperäisestä 23. helmikuuta 2008.
  13. ↑ L. Stern . Le liquide céphalorachidien au point de vue de ses rapports avec la circle sanguine et avec les elemments nerveux de l'axe cérébrospinal. Schweiz Arch Neurol Psychiat 11:373-378, 1921; L. Stern, R. Gautier . Recherches sur le liquide cephalo-rachidien I: Rapports enter le liquide cephalorachdien et la circle sanguine. Arch int Physiol 17:138-192, 1921; L. Stern, R. Gautier . Recherches sur le liquide céphalo-rachidien II: Les rapports enter le liquide céphalorachdien et les elements nerveux de l'axe cérébrospinal. Arch Int Physiol 17:391-448, 1922.
  14. ↑ A. A. Vein. Lina Stern: Tiede ja kohtalo  // Neurologie-Abteilung der Universität Leiden. – 2006.
  15. ↑ Lina Stern . Haettu 1. heinäkuuta 2010. Arkistoitu alkuperäisestä 11. huhtikuuta 2010.
  16. ↑ Die Struktur Der Blut-Hirn-Und Der Blut-Liquor-Schranke-eine Literaturstudie, s. 6 . Haettu 1. heinäkuuta 2010. Arkistoitu alkuperäisestä 11. tammikuuta 2011.
  17. ↑ L. Stern, E. Rothlin . Effets de l'action directe du curare sur les différentes party du cervelet. Schweizer Archiv für Neurologie und Psychiatrie 3:234-254, 1918.
  18. ↑ L. Stern, R. Gautier . Recherches sur le liquide cephalo-rachidien III: Arch Intern Physiol 18:403-436, 1923; L. Stern . La barrière hémato-encéphalique dans les conditions normales et dans les conditions patologiques. Schweiz Arch Neurol Psychiat 13:604-616, 1923.
  19. ↑ 1 2 Veri-aivoeste // Big Medical Encyclopedia / Ch. toim. B. V. Petrovski. - 3. painos - M .:: Neuvostoliiton tietosanakirja, 1977. - T. V (Gambusia-Hypothiazid). - S. 127-129. — 576 s.
  20. ↑ JJ Dreifuss, N. Tikhonov "Lina Stern (1878-1968): Physiologin und Biochemikerin, erste Professorin an der Universität Genf und Opfer stalinistischer Prozesse"
  21. ↑ FK Walter. Die allgemeinen Grundlagen des Stoffaustausches zwischen dem Zentralnervensystem und dem übrigen Körper // Arch Psychiatr Nervenkr. - 1930. - Nro 101 . — S. 195–230 .
  22. ↑ H. Spatz. Die Bedeutung der vitalen Färbung für die Lehre vom Stoffaustausch zwischen dem Zentralnervensystem und dem übrigen Körper // Arch Psychiatr Nervenkr. - 1933. - S. 267-358 .
  23. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 8 9 S. Wolf, B. Seehaus, Minol K. und andere. Die Blut-Hirn-Schranke: Eine Besonderheit des cerebralen Mikrozirkulationssystems  // Naturwissenschaften. - 1996. - Nro 83 . - S. 302-311 .  (linkki ei saatavilla)
  24. ↑ Reese TS, Karnovsky MJ. Veri-aivoesteen hieno rakenteellinen sijainti eksogeeniselle peroksidaasille  // J Cell Biol. - 1967. - Nro 34 . — S. 207–217 .
  25. ↑ 1 2 3 4 S. Ohtsuki. Veri-aivoesteen kuljettajien uudet näkökohdat; Sen fysiologiset roolit keskushermostossa  // Biological & Pharmaceutical Bulletin. - 2004. - Nro 27 (10) . - S. 1489-1496 .  (linkki ei saatavilla)
  26. ↑ W. Risau, B. Engelhardt, H. Wekerle. Veri-aivoesteen immuunitoiminta: proteiinien (auto-)antigeenien epätäydellinen esitys rotan aivojen mikrovaskulaarisessa endoteelissä in vitro  // The Journal of Cell Biology. - 1990. - Nro 110 . - S. 1757-1766 .
  27. ↑ 1 2 3 B. Bauer. In vitro Zellkulturmodelle der Blut-Hirn-Schranke zur Untersuchung der Permeation und P-Glykoprotein-Interaktion von Arzneistoffen  // Väitös. Heidelbergin yliopisto. Ruprecht-Karl . - 2002.  (linkki ei käytettävissä)
  28. ↑ 1 2 M. Bundgaard, NJ Abbott. Kaikki selkärankaiset saivat alkunsa glia-veri-aivoesteestä 4-500 miljoonaa vuotta sitten  // Glia. - 2008. - Nro 56 . — S. 699–708 .
  29. ↑ 1 2 3 4 W. M. Pardridge. Veri-aivoesteen molekyylibiologia  // Mol Biotechnol. - 2005. - Nro 30 (1) . - S. 57-70 .
  30. ↑ JC Lee. Veri-aivoesteen ilmiön käsitteen evoluutio // Edistyminen neuropatologiassa. - Verlag Grune und Stratton, 1971. - T. 1. - S. 84-145. — ISBN 0-88167-188-6 .
  31. ↑ 1 2 3 4 M. Pavelka, J. Roth. Funktionelle Ultrastructure. Verlag Springer. — S. 234–235. — ISBN 3-211-83563-6 ..
  32. ↑ J. Cervos-Navarro. Elektronenmikroskopische Befunde an den Kapillaren der Hirnrinde  // Arch Psychiatr Nervenkr. - 1963. - Nro 204 . — S. 484–504 .
  33. ↑ RS el-Bacha, A. Minn. Lääkkeitä metaboloivat entsyymit aivoverenkierron endoteelisoluissa tarjoavat metabolisen suojan aivoille  // Cell Mol Biol. - 1999. - Nro 45 . — S. 15–23 .
  34. ↑ Chat M, Bayol-Denizot C, Suleman G, Roux F, Minn A. Lääkeaineenvaihduntaentsyymiaktiivisuudet ja superoksidin muodostuminen primaarisissa ja immortalized rotan aivojen endoteelisoluissa  // Life Sci. - 1998. - Nro 62 . - S. 151-163 .
  35. ↑ Minn A, Ghersi-Egea JF, Perrin R, Leininger B, Siest G. Lääkkeitä metaboloivat entsyymit aivoissa ja aivojen mikrosuonissa  // Life Sci. - 1991. - Nro 116 . - S. 65-82 .
  36. ↑ 1 2 3 4 Takakura Y, Audus KL, Borchardt RT. Veri-aivoeste: kuljetustutkimukset eristetyissä aivojen kapillaareissa ja viljellyissä aivojen endoteelisoluissa  // Adv Pharmacol. - 1991. - Nro 22 . — S. 137–165 .
  37. ↑ Méresse S, Dehouck MP, Delorme P, Bensaïd M, Tauber JP, Delbart C, Fruchart JC, Cecchelli R. Naudan aivojen endoteelisolut ilmentävät tiukkoja liitoksia ja monoamiinioksidaasiaktiivisuutta pitkäaikaisessa viljelmässä  // J Neurochem. - 1989. - Nro 53 . - S. 1363-1371 .
  38. ↑ Perrin R, Minn A, Ghersi-Egea JF, Grassiot MC, Siest G. Sytokromi P450:n aktiivisuuksien jakautuminen alkoksiresorufiinijohdannaisiin rotan aivojen alueilla, subsellulaarisissa fraktioissa ja eristettyissä aivojen mikrosuonissa  // Biochem Pharmacol. - 1990. - Nro 40 . — S. 2145–2151 .
  39. ↑ Bendayan R, Lee G, Bendayan M. P-glykoproteiinin toiminnallinen ilmentyminen ja lokalisointi veri-aivoesteessä  // Res Tech. - 2002. - Nro 57 . — S. 365–380 .
  40. ↑ Su Y, Sinko PJ. Lääkkeiden toimitus veri-aivoesteen läpi: miksi se on vaikeaa? miten sitä mitataan ja parannetaan?  // Expert Opin Drug Deliv. - 2006. - Nro 3 . — S. 419–435 .
  41. ↑ 1 2 Fischer H, Gottschlich R, Seelig A. Veri-aivoesteen läpäisy: passiivista diffuusiota säätelevät molekyyliparametrit  // J Membr Biol. - 1998. - Nro 165 . — S. 201–211 .
  42. ↑ U. Fagerholm. Erittäin läpäisevä veri-aivoeste: arvio nykyisistä mielipiteistä aivojen sisäänottokapasiteetista  // J Membr Biol. - 2007. - Nro 12 . — S. 1076–1082 .
  43. ↑ Nico B, Frigeri A, Nicchia GP, Quondamatteo F, Herken R, Errede M, Ribatti D, Svelto M, Roncali L. Akvaporiini -4-vesikanavan rooli veri-aivoesteen kehityksessä ja eheydessä  // J Cell sci. - 2001. - Nro 114 . - S. 1297-1307 .
  44. ↑ Butt AM, Jones HC, Abbott NJ. Sähköinen vastus veri-aivoesteen yli nukutetuissa rotissa: kehitystutkimus  // J Physiol. - 1990. - Nro 429 . - S. 47-62 .
  45. ↑ P. Claude, D. A. Goodenough. zonulae occludentesin murtumapinnat "tiukoista" ja "vuotavista" epiteelistä  // J Cell Biol. - 1973. - Nro 58 . - S. 390-400 .
  46. ↑ Wolburg H, Neuhaus J, Kniesel U, Krauss B, Schmid EM, Ocalan M, Farrell C, Risau W. Modulation of tiukka liitosrakenne veri-aivoesteen endoteelisoluissa. Kudosviljelmän, toissijaisten lähettimien ja yhteisviljeltyjen astrosyyttien vaikutukset  // J Cell Sci. - 1994. - Nro 107 . - S. 1347-1357 .
  47. ↑ 12 H. B. Newton . Edistykselliset strategiat lääkkeiden toimittamisen parantamiseksi aivokasvaimiin  // Expert Rev Neurother. - 2006. - Nro 6 . - S. 1495-1509 .
  48. ↑ JL Madara. Tiukka risteysdynamiikka: onko solunulkoista kuljetusta säädelty?  // solu. - 1988. - Nro 53 . — S. 497–498 .
  49. ↑ HC Bauer et ai. Veri-aivoesteen tiukkojen liitoskohtien proteiinit // Veri-selkäydin- ja aivoesteet terveydessä ja sairauksissa. - Verlag Elsevier, 2004. - S. 1-10.
  50. ↑ Cecchelli R, Berezowski V, Lundquist S, Culot M, Renftel M, Dehouck MP, Fenart L. Veri-aivoesteen mallinnus lääkekehityksessä ja -kehityksessä  // Nat Rev Drug Discov. - 2007. - Nro 6 . — S. 650–661 .
  51. ↑ Asia K, Balda MS. Holey-este: claudiinit ja aivojen endoteelin läpäisevyyden säätely  // J Cell Biol. - 2003. - Nro 161 . — S. 459–460 .
  52. ↑ Nitta T, Hata M, Gotoh S, Seo Y, Sasaki H, Hashimoto N, Furuse M, Tsukita S. Veri-aivoesteen kokoselektiivinen löystyminen claudiini-5-puutteellisissa hiirissä  // J Cell Biol. - 2003. - Nro 161 . — S. 653–660 .
  53. ↑ P. Dore-Duffy. Perisyytit: veri-aivoesteen pluripotentit solut  // Curr Pharm Des. - 2008. - Nro 14 . - S. 1581-1593 .
  54. ↑ Balabanov R, Dore-Duffy P. Keskushermoston mikrovaskulaarisen perisyytin rooli veri-aivoesteessä  // J Neurosci Res. - 1998. - Nro 53 . - S. 637-644 .
  55. ↑ 1 2 3 4 Rucker HK, Wynder HJ, Thomas W.E. Keskushermoston perisyyttien solumekanismit  // Brain Res Bull. - 2000. - Nro 51 . - S. 363-369 .
  56. ↑ P. A. D'Amore. Perisyyttien kulttuuri ja tutkimus // Soluviljelytekniikat sydämen ja verisuonten tutkimuksessa. - Verlag Springer, 1990. - s. 299. - ISBN 3-540-51934-3 ..
  57. ↑ NJ Abbott. Neurobiologia. Glia ja veri-aivoeste  // Luonto. - 1987. - Nro 325 . - S. 195 .
  58. ↑ Lai CH, Kuo KH. Kriittinen komponentti in vitro BBB-mallin luomiseksi: Pericyte  // Brain Res Brain Res Rev. - 2005. - Nro 50 . - S. 258-265 .
  59. ↑ 1 2 Shepro D, Morel NM. Perisyyttifysiologia  // FASEB. - 1993. - Nro 7 . — S. 1031–1038 .
  60. ↑ 12 Sims DE. Perisyyttien monimuotoisuus  // Clin Exp Pharmacol Physiol. - 2000. - Nro 27 . — S. 842–846 .
  61. ↑ Engelhardt B. Veri-aivoesteen kehittyminen  // Cell Tissue Res. - 2003. - Nro 314 . — S. 119–129 .
  62. ↑ Fujimoto K. Perisyytti-endoteliaaliset aukkoliitokset rotan aivokapillaarien kehittymisessä: hieno rakennetutkimus  // Anat Rec. - 1995. - Nro 242 . - S. 562-565 .
  63. ↑ Díaz-Flores L, Gutiérrez R, Varela H, Rancel N, Valladares F. Mikrovaskulaariset perisyytit: Katsaus niiden morfologisiin ja toiminnallisiin ominaisuuksiin  // Histol Histopaat. - 1991. - Nro 6 . — S. 269–286 .
  64. ↑ DE Sims. Viimeaikaiset edistysaskeleet perisyyttibiologiassa – vaikutukset terveyteen ja sairauksiin  // Can J Cardiol. - 1991. - Nro 7 . — S. 431–443 .
  65. ↑ Herman IM, D'Amore PA. Mikrovaskulaariset perisyytit sisältävät lihas- ja ei-lihaksisia aktiineja  // J Cell Biol. - 1985. - Nro 101 . — s. 43–52 .
  66. ↑ Hirschi KK, D'Amore PA. Perisyytit mikroverisuonissa  // Cardiovasc Res. - 1996. - Nro 32 . - S. 687-698 .
  67. ↑ Mato M, Ookawara S, Sugamata M, Aikawa E. Todisteita aivojen fluoresoivien rakeisten periteelisolujen mahdollisesta toiminnasta suurimolekyylipainoisten jätetuotteiden scavengereina  // Experientia. - 1984. - Nro 40 . - S. 399-402 .
  68. ↑ Balabanov R, Washington R, Wagnerova J, Dore-Duffy P. Keskushermoston mikrovaskulaariset perisyytit ilmentävät makrofagien kaltaista toimintaa, solupinnan integriini alfaM:ää ja makrofagimarkkeria ED-2  // Microvasc Res. - 1996. - Nro 52 . - S. 127-142 .
  69. ↑ Hickey WF, Kimura H. Keskushermoston perivaskulaariset mikrogliasolut ovat luuytimestä peräisin olevia ja sisältävät antigeeniä in vivo  // Science. - 1988. - Nro 239 . - S. 290-292 .
  70. ↑ Fabry Z, Sandor M, Gajewski TF, Herlein JA, Waldschmidt MM, Lynch RG, Hart MN. Th1- ja Th2-CD4+-solujen differentiaalinen aktivaatio hiiren aivojen mikrosuonten endoteelisolujen ja sileän lihaksen/perisyyttien toimesta  // J Immunol. - 1993. - Nro 151 . - S. 38-47 .
  71. ↑ Krause D, Kunz J, Dermietzel R. Aivojen perisyytit - toinen puolustuslinja veri-aivoesteen peptidiaineenvaihdunnan hallinnassa  // Adv Exp Med Biol. - 1993. - Nro 331 . - S. 149-152 .
  72. ↑ Thomas W.E. Aivojen makrofagit: perisyyttien ja perivaskulaaristen solujen roolista  // Brain Res Brain Res Rev. - 1999. - Nro 31 . - S. 42-57 .
  73. ↑ Iadecola C. Neurovaskulaarinen säätely normaaleissa aivoissa ja Alzheimerin taudissa  // Nat Rev Neurosci. - 2004. - Nro 5 . - S. 347-360 .
  74. ↑ Johanson C.E. Kehittyvien aivojen läpäisevyys ja verisuonisuus: pikkuaivo vs aivokuori  // Brain Res. - 2004. - Nro 190 . - S. 3-16 .
  75. ↑ Neuhaus J, Risau W, Wolburg H. Veri-aivoesteen ominaisuuksien induktio naudan aivojen endoteelisoluissa rotan astrogliasoluilla transfilter coculturessa  // Ann NY Acad Sci. - 1991. - Nro 633 . — S. 578–580 .
  76. ↑ Stewart PA, Wiley MJ. Hermostokudoksen kehittyminen saa aikaan veri-aivoesteen ominaisuuksien muodostumisen tunkeutuvissa endoteelisoluissa: tutkimus viiriäisten ja kananpoikasiirtokimeerien avulla  // Dev Biol. - 1981. - Nro 84 . — S. 183–192 .
  77. ↑ Raub TJ, Kuentzel SL, Sawada GA. Naudan aivojen mikrosuonten endoteelisolujen läpäisevyys in vitro: esteen kiristäminen astroglioomasoluista vapautuvalla tekijällä  // Exp Cell Res. - 1992. - Nro 199 . — S. 330–340 .
  78. ↑ 1 2 3 4 Abbott NJ. Astrosyytti-endoteliaaliset vuorovaikutukset ja veri-aivoesteen läpäisevyys  // J Anat. - 2002. - Nro 200 . — S. 629–638 .
  79. ↑ Paulson OB, Newman EA. Sääteleekö kaliumin vapautuminen astrosyyttien päätyjaloista aivojen verenkiertoa?  // Tiede. - 1987. - Nro 237 . - S. 896-898 .
  80. ↑ Abbott NJ, Rönnbäck L, Hansson E. Astrosyytti-endoteliaaliset vuorovaikutukset veri-aivoesteessä  // Nat Rev Neurosci. - 2006. - Nro 7 . — s. 41–53 .
  81. ↑ Björkhem I, Meaney S. Aivojen kolesteroli: pitkä salainen elämä esteen takana  // Arterioscler Thromb Vasc Biol. - 2004. - Nro 24 . - S. 806-815 .
  82. ↑ Sinelnikov R. D., Sinelnikov Ya. R. Ihmisen anatomian atlas, 4 osaa. T.4. - M .:: Lääketiede, 1996. - S. 82. - 320 s. — ISBN 5-225-02723-7 .
  83. ↑ Sinelnikov R. D., Sinelnikov Ya. R. Ihmisen anatomian atlas, 4 osaa. T.4. - M .:: Lääketiede, 1996. - S. 56. - 320 s. — ISBN 5-225-02723-7 .
  84. ↑ Duvernoy HM, Risold PY. Ventrikulaariset elimet: vertailevan anatomian ja verisuonituksen atlas  // Brain Res Rev. - 2007. - Nro 56 . - S. 119-147 .
  85. ↑ C. Lohmann. Die Blut-Hirn-Schranke in vitro: Regulation der Permeabilität durch Matrixmetalloproteasen  // Väitöskirja. Westfalenin Wilhelmin yliopisto . - 2003. Arkistoitu 24. helmikuuta 2013.
  86. ↑ W. M. Pardridge. Peptidilääketoimitus aivoihin . - Raven Press, 1991. - s  . 123 . - ISBN 0-88167-793-0 .
  87. ↑ Chiou WL, Barve A. 64 lääkkeen oraalisen annoksen imeytyneen osuuden lineaarinen korrelaatio ihmisten ja rottien välillä  // Pharm Res. - 1998. - Nro 15 . - S. 1792-1795 .
  88. ↑ Goodwin JT, Clark D.E. In silico ennusteet veri-aivoesteen tunkeutumisesta: huomioita "pidä mielessä"  // J Pharmacol Exp Ther. - 2005. - Nro 315 . - S. 477-483 .
  89. ↑ Lindstedt L, Schaeffer PJ. Allometrian käyttö nisäkkäiden anatomisten ja fysiologisten parametrien ennustamisessa  // Lab Anim. - 2002. - Nro 36 . - S. 1-19 .
  90. ↑ Lindstedt L, Schaeffer PJ. Ehdotettu verenkiertomalli referenssimiehelle  // Health Phys. - 1995. - Nro 69 . - S. 187-201 .
  91. ↑ Willmann S, Schmitt W, Keldenich J, Lippert J, Dressman JB. Fysiologinen malli ihmisiin imeytyneen fraktion annoksen arvioimiseksi  // J Med Chem. - 2004. - Nro 47 . - S. 4022-4031 .
  92. ↑ Fagerholm U, Johansson M, Lennernäs H. Permeabiliteettikertoimien vertailu rotan ja ihmisen jejunumissa  // J Med Chem. - 1996. - Nro 13 . - S. 1336-1342 .
  93. ↑ Leggett RW, Williams LR. Suositellut viitearvot alueellisille verimäärille ihmisillä  // Health Phys. - 1991. - Nro 60 . - S. 139-154 .
  94. ↑ GB Wislocki. Kokeelliset tutkimukset sikiön imeytymisestä. I. Elinvoimaisesti värjäytynyt sikiö // Contrib Embryol Carnegie Inst. - 1920. - Nro 5 . - S. 45-52 .
  95. ↑ Wakai S, Hirokawa N. Veri-aivoesteen kehittäminen piparjuuriperoksidaasille kanan sikiössä  // Cell Tissue Res. - 1978. - Nro 195 . - S. 195-203 .
  96. ↑ Risau W, Hallmann R, Albrecht U. Proteiinien erilaistumisesta riippuvainen ilmentyminen aivojen endoteelissä veri-aivoesteen kehityksen aikana  // Dev Biol. - 1986. - Nro 117 . - S. 537-545 .
  97. ↑ Reynolds ML, Evans CA, Reynolds EO, Saunders NR, Durbin GM, Wigglesworth JS. Kallonsisäinen verenvuoto ennenaikaisessa lampaan sikiössä  // Early Hum Dev. - 1979. - Nro 3 . - S. 163-186 .
  98. ↑ L. Stern, R. Peyrot. Le fonctionnement de la barrière hémato-encephalique aux divers stades de développement chez les diverses espèces animales // Compte Rendu des Societe de Biologie (Pariisi). - 1927. - Nro 96 . - S. 1124-1126 .
  99. ↑ L. Stern et ai. Le fonctionnement de la barrière hémato-encephalique aux divers stades de développement chez les diverses espèces animales // Compte Rendu Soc Biol. - 1929. - Nro 100 . — S. 231–233 .
  100. ↑ Saunders NR, Habgood MD, Dziegielewska KM. Estemekanismit aivoissa, II. Epäkypsät aivot  // Clin Exp Pharmacol Physiol. - 1999. - Nro 26 . — S. 85–91 .
  101. ↑ 12 N. R. Saunders . Veri-aivoesteen kehitys makromolekyyleille // Silmän ja aivojen nesteet ja esteet / MB Segal. Verlag Macmillan. - Raven Press, 1991. - S. 128-155. - ISBN 0-8493-7707-2 .
  102. ↑ Schumacher U, Mollgård K. Monilääkeresistenssin P-glykoproteiini (Pgp, MDR1) on varhainen merkkiaine veri-aivoesteen kehittymisestä kehittyvien ihmisen aivojen mikrosuonissa  // Histochem Cell Biol. - 1997. - Nro 108 . — S. 179–182 .
  103. ↑ Dziegielewska KM, Evans CA, Malinowska DH, Møllgård K, Reynolds JM, Reynolds ML, Saunders NR. Tutkimukset aivoestejärjestelmien kehityksestä lipideihin liukenemattomiin molekyyleihin sikiölampaissa  // J Physiol. - 1979. - Nro 292 . — S. 207–231 .
  104. ↑ Ferguson RK, Woodbury DM. 14C-inuliinin ja 14C-sakkaroosin tunkeutuminen kehittyvien rottien aivoihin, selkäydinnesteeseen ja luustolihakseen  // Exp Brain Res. - 1969. - Nro 7 . - S. 181-194 .
  105. ↑ Habgood MD, Knott GW, Dziegielewska KM, Saunders NR. Veri-serebrospinaalinesteen estevaihdon vähenemisen luonne postnataalisen aivojen kehityksen aikana rotalla  // J Physiol. - 1993. - Nro 468 . — s. 73–83 .
  106. ↑ C.E. Johanson. Veri-aivoesteen ontogeny // Veri-aivoesteen ja sen manipuloinnin vaikutukset / EA Neuwelt. - Plenum Press, 1989. - S. 157-198.
  107. ↑ Braun LD, Cornford EM, Oldendorf WH. Vastasyntyneen kanin veri-aivoeste on selektiivisesti läpäisevä ja eroaa olennaisesti aikuisesta  // J Neurochem. - 1980. - Nro 34 . — S. 147–152 .
  108. ↑ Cornford EM, Braun LD, Oldendorf WH. Veri-aivoesteen läpäisevyyden kehitysmodulaatiot aivojen muuttuvien ravitsemustarpeiden indikaattorina  // Pediatr Res. - 1982. - Nro 16 . — S. 324–328 .
  109. ↑ Brenton DP, Gardiner RM. L-fenyylialaniinin ja vastaavien aminohappojen kuljetus lampaan veri-aivoesteessä  // J Physiol. - 1988. - Nro 402 . — S. 497–514 .
  110. ↑ Frank HJ, Jankovic-Vokes T, Pardridge WM, Morris WL. Tehostettu insuliinin sitoutuminen veri-aivoesteeseen in vivo ja aivojen mikroverisuoniin in vitro vastasyntyneillä kaniineilla  // Diabetes. - 1985. - Nro 34 . — S. 728–733 .
  111. ↑ Saunders NR, Knott GW, Dziegielewska KM. Esteet epäkypsissä aivoissa  // Cell Mol Neurobiol. - 2000. - Nro 20 . - S. 29-40 .
  112. ↑ Abbott NJ, Bundgaard M. Elektronitiheä merkkiaine todisteita veri-aivoesteestä seepiassa Sepia officinalis  // J Neurocytol. - 1992. - Nro 21 . — S. 276–294 .
  113. ↑ Abbott NJ, Pichon Y. Äyriäisten ja pääjalkaisten gliaveri-aivoeste: katsaus  // J Physiol (Pariisi). - 1982. - Nro 21 . — S. 304–313 .
  114. ↑ 12 Abbott NJ. Keskushermostoesteiden dynamiikka: evoluutio, erilaistuminen ja modulaatio  // Cell Mol Neurobiol. - 2005. - Nro 25 . - S. 5-23 .
  115. ↑ NJ Abbott. Veri-aivoesteen vertaileva fysiologia // Veri-aivoesteen fysiologia ja farmakologia / MWB Bradbury. - Springer-Verlag, 1992. - S. 371-396. — ISBN 0-387-54492-5 .
  116. ↑ N. Hettenbach. Einfluss chronischer elektromagnetischer Befeldung mit Mobilfunkstrahlen (GSM und UMTS) auf die Integrität der Blut-Hirn-Schranke von Ratten // Väitöskirja. Ludwig Maximilianin yliopisto Münchenissä . – 2008.
  117. ↑ S.I. Rapoport. Veri-aivoeste fysiologiassa ja lääketieteessä . - Raven Press, 1976. - ISBN 0-89004-079-6 .
  118. ↑ 1 2 3 M. Fromm. Physiologie des Menschen // Transport in Membranen und Epithelien / RF Schmidt, F. Lang. Verlag Springer. - S. 41-54. — ISBN 978-3-540-32908-4 .
  119. ↑ I. Sauer. Apolipoprotein E abgeleitete Peptide als Vektoren zur bberwindung der Blut-Hirn-Schranke  // Väitöskirja. Berliinin vapaa yliopisto . - 2004. Arkistoitu 10. marraskuuta 2011.
  120. ↑ 1 2 Egleton RD, Davis TP. Veri-aivoesteen ylittävien neuropeptidilääkkeiden kehittäminen  // NeuroRx. - 2005. - Nro 2 . - S. 44-53 .
  121. ↑ Oldendorf W.H. Veri-aivoesteen rasvaliukoisuus ja lääkkeiden tunkeutuminen  // Proc Soc Exp Biol Med. - 1974. - Nro 147 . - S. 813-815 .
  122. ↑ 1 2 R. Kaliszan, M. Markuszewski. Aivojen/veren jakautuminen, jota kuvataan jakautumiskertoimen ja molekyylimassan yhdistelmällä // International Journal of Pharmaceutics. - 1996. - Nro 145 . - S. 9-16 .
  123. ↑ Träuble H. Kantajat ja spesifisyys kalvoissa. 3. Kuljettajan helpotettu kuljetus. Taivutukset kantajina kalvoissa  // Neurosci Res Program Bull. - 1971. - Nro 9 . - S. 361-372 .
  124. ↑ Träuble H. Faasimuutokset lipideissä. Mahdolliset vaihtoprosessit biologisissa kalvoissa  // Naturwissenschaften. - 1971. - Nro 58 . - S. 277-284 .
  125. ↑ O. Vostowsky. Chemie der Naturstoffe - Lipoproteine ​​​​und Membranen  // Erlangenin yliopisto . - 2005. - Nro 58 . - S. 42 .
  126. ↑ W. Hoppe, R. D. Bauer. Biophysik. - Verlag Birkhäuser, 1982. - S. 447-448. - ISBN 0-387-11335-5 .
  127. ↑ Seelig A, Seelig J. Rasva-asyyliketjujen dynaaminen rakenne fosfolipidikaksoiskerroksessa mitattuna deuteriummagneettisella resonanssilla  // Biochemistry. - 1974. - Nro 13 . - S. 4839-4845 .
  128. ↑ A. Albert. Die Permeation kleiner polarer Moleküle durch Phospholipidmodellmembranen  // Väitöskirja. Kaiserslauternin yliopisto . - 1999. Arkistoitu 10. marraskuuta 2011.
  129. ↑ Seelig A, Gottschlich R, Devant RM. Menetelmä, jolla määritetään lääkkeiden kyky diffundoitua veri-aivoesteen läpi  // Proc Natl Acad Sci US A. - 1994. - No. 91 . - S. 68-72 .
  130. ↑ 1 2 Dhopeshwarkar GA, Mead JF. Rasvahappojen otto ja kuljetus aivoihin ja veri-aivoestejärjestelmän rooli  // Adv Lipid Res. - 1973. - Nro 11 . - S. 109-142 .
  131. ↑ Gerebtzoff G, Seelig A. Veri-aivoesteen läpäisyn in silico ennustaminen käyttämällä laskettua molekyylin poikkileikkausalaa pääparametrina  // J Chem Inf Model. - 2006. - Nro 46 . - S. 2638-2650 .
  132. ↑ Seelig A, Gottschlich R, Devant RM. Menetelmä, jolla määritetään lääkkeiden kyky diffundoitua veri-aivoesteen läpi  // Proc Natl Acad Sci USA. - 1994. - Nro 91 . - S. 68-72 .
  133. ↑ Pardridge W.M. Veri-aivoeste: pullonkaula aivojen lääkekehityksessä  // NeuroRx. - 2005. - Nro 2 . - s. 3-14 .
  134. ↑ W. H. Oldendorf. Radioleimattujen aineiden aivoihin oton mittaus käyttäen tritioidun veden sisäistä standardia  // Brain Res. - 1970. - Nro 24 . — S. 372–376 .
  135. ↑ Dolman D, Drndarski S, Abbott NJ, Rattray M. Akvaporiini 1:n, mutta ei akvaporiini 4:n lähetti-RNA:n induktio rotan primaarisissa aivojen mikrosuonten endoteelisoluissa viljelmässä  // J Neurochem. - 2005. - Nro 93 . - S. 825-833 .
  136. ↑ Bloch O, Manley GT. Akvaporiini-4:n rooli aivojen vesikuljetuksessa ja turvotuksessa  // Neurosurg Focus. - 2007. - Nro 22 (E3) .
  137. ↑ Verkman AS. Enemmän kuin pelkät vesikanavat: akvaporiinien odottamattomat roolit soluissa  // J Cell Sci. - 2005. - Nro 118 . - S. 3225-3232 .
  138. ↑ Badaut J, Brunet JF, Regli L. Aquaporins in aivos: from aqueduct to "multi-duct"  // Metab Brain Dis. - 2007. - Nro 3-4 . - S. 251-263 .
  139. ↑ Agus DB, Gambhir SS, Pardridge WM, Spielholz C, Baselga J, Vera JC, Golde DW. C-vitamiini läpäisee veri-aivoesteen hapettuneessa muodossa glukoosinkuljettajien kautta  // J Clin Invest. - 1997. - Nro 100 . - S. 2842-2848 .
  140. ↑ Dahlin A, Royall J, Hohmann JG, Wang J. Liuenneen kantajageeniperheen ilmentymisprofilointi hiiren aivoissa  // J Pharmacol Exp Ther. - 2009. - Nro 329 . - S. 558-570 .
  141. ↑ Cornford EM, Hyman S. Veri-aivoesteen läpäisevyys pienille ja suurille molekyyleille  // Adv Drug Deliv Rev. - 1999. - Nro 36 . - S. 145-163 .
  142. ↑ Zloković BV, Lipovac MN, Begley DJ, Davson H, Rakić L. Leusiinienkefaliinin kuljetus veri-aivoesteen läpi perfusoiduissa marsun aivoissa  // J Neurochem. - 1987. - Nro 49 . - S. 310-315 .
  143. ↑ Zlokovic BV, Mackic JB, Djuricic B, Davson H. Leusiini-enkefaliinin solujen sisäänoton kineettinen analyysi in situ perfusoidun marsun aivojen veri-aivoesteen luminaalisella puolella  // J Neurochem. - 1989. - Nro 53 . - S. 1333-40 .
  144. ↑ Zlokovic BV, Hyman S, McComb JG, Lipovac MN, Tang G, Davson H. Arginiini-vasopressiinin oton kinetiikka veri-aivoesteessä  // Biochim Biophys Acta. - 1990. - Nro 1025 . - S. 191-198 .
  145. ↑ Thomas SA, Abruscato TJ, Hruby VJ, Davis TP. [D-penisillamiini2,5- enkefaliinin pääsy keskushermostoon: saturaatiokinetiikka ja spesifisyys] // J Pharmacol Exp Ther. - 1997. - Nro 280 . - S. 1235-1240 .
  146. ↑ Begley DJ. ABC-kuljettajat ja veri-aivoeste  // Curr Pharm Des. - 2004. - Nro 10 . - S. 1295-1312 .
  147. ↑ Rao VV, Dahlheimer JL, Bardgett ME, Snyder AZ, Finch RA, Sartorelli AC, Piwnica-Worms D. MDR1 P-glykoproteiinin ja monilääkeresistenssiin liittyvän proteiinin suonipunoksen epiteeliekspressio myötävaikuttavat veri-aivo-selkäydinnesteen esteeseen.  // Proc Natl Acad Sci USA. - 1999. - Nro 96 . - S. 3900-5 .
  148. ↑ Thiebaut F, Tsuruo T, Hamada H, Gottesman MM, Pastan I, Willingham MC. Immunohistokemiallinen sijainti useiden lääkkeiden kuljetusproteiinin P170 epitooppien normaaleissa kudoksissa: todisteet lokalisoitumisesta aivojen kapillaareihin ja yhden vasta-aineen ristireaktiivisuudesta lihasproteiinin kanssa  // J Histochem Cytochem. - 1989. - Nro 37 . - S. 159-164 .
  149. ↑ Seetharaman S, Barrand MA, Maskell L, Scheper RJ. Monilääkeresistenssiin liittyvät kuljetusproteiinit eristettyissä ihmisen aivojen mikrosuonissa ja näistä isolaateista viljellyissä soluissa  // J Neurochem. - 1998. - Nro 70 . - S. 1151-1159 .
  150. ↑ Cooray HC, Blackmore CG, Maskell L, Barrand MA. Rintasyöpäresistenssiproteiinin lokalisointi ihmisen aivojen mikroverisuonien endoteelissä  // Neuroreport. - 2002. - Nro 13 . - S. 2059-2063 .
  151. ↑ Eisenblätter T, Galla HJ. Uusi monilääkeresistenssproteiini veri-aivoesteessä  // Biochem Biophys Res Commun. - 2002. - Nro 293 . - S. 1273-1278 .
  152. ↑ Tanaka Y, Abe Y, Tsugu A, Takamiya Y, Akatsuka A, Tsuruo T, Yamazaki H, Ueyama Y, Sato O, Tamaoki N jne. P-glykoproteiinin ultrastrukturaalinen lokalisointi kapillaarin endoteelisoluissa ihmisen glioomissa  // Virchows Arch. - 1994. - Nro 425 . - S. 133-138 .
  153. ↑ de Lange EC. ABC-kuljettajien mahdollinen rooli veri-CSF-esteen detoksifikaatiojärjestelmänä  // Adv Drug Deliv Rev. - 2004. - Nro 56 . - S. 1793-1809 .
  154. ↑ Wolosker H, Panizzutti R, De Miranda J. Neurobiologia lasin kautta: D-seriini uutena glial-derived lähettimenä  // Neurochem Int. - 2002. - Nro 41 . - S. 327-332 .
  155. ↑ Zorumski CF, Olney JW. Eksitotoksiset hermosoluvauriot ja neuropsykiatriset häiriöt  // Pharmacol Ther. - 1993. - Nro 59 . - S. 145-165 .
  156. ↑ Hosoya K, Sugawara M, Asaba H, Terasaki T. Veri-aivoeste tuottaa merkittävää L-asparagiinihapon ulosvirtausta, mutta ei D-asparagiinihappoa: in vivo -todisteet käyttäen aivojen ulosvirtausindeksimenetelmää  // J Neurochem. - 1999. - Nro 73 . - S. 1206-1211 .
  157. ↑ Palacín M, Estévez R, Bertran J, Zorzano A. Nisäkkään plasmamembraanin aminohappokuljettajien molekyylibiologia  // Physiol Rev. - 1998. - Nro 78 . - S. 969-1054 .
  158. ↑ Löscher W, Potschka H. Veri-aivoesteen aktiiviset effluksikuljettajat: ATP:tä sitova  kasettigeeniperhe // NeuroRx. - 2005. - Nro 2 . - S. 86-98 .
  159. ↑ Tishler DM, Weinberg KI, Hinton DR, Barbaro N, Annett GM, Raffel C. MDR1-geenin ilmentyminen potilaiden aivoissa, joilla on lääketieteellisesti vaikeahoitoinen epilepsia  // NeuroRx. - 1995. - Nro 36 . - S. 1-6 .
  160. ↑ Kusuhara H, Sekine T, Utsunomiya-Tate N, Tsuda M, Kojima R, Cha SH, Sugiyama Y, Kanai Y, Endou H. Molekyylikloonaus ja uuden multispesifisen orgaanisen anionin kuljettajan karakterisointi rotan aivoista  // J Biol Chem. - 1999. - Nro 274 . - S. 13675-13680 .
  161. ↑ Gao B, Stieger B, Noé B, Fritschy JM, Meier PJ. Orgaanisen anionin kuljettavan polypeptidin 2 (Oatp2) lokalisointi rotan aivojen kapillaarin endoteelissä ja suonipunoksen epiteelissä  // J Histochem Cytochem. - 1999. - Nro 47 . - S. 1255-1264 .
  162. ↑ Roberts RL, Fine RE, Sandra A. Transferriinin reseptorivälitteinen endosytoosi veri-aivoesteessä  // J Cell Sci. - 1993. - Nro 104 . - S. 521-532 .
  163. ↑ Dehouck B, Dehouck MP, Fruchart JC, Cecchelli R. Matalatiheyksisen lipoproteiinireseptorin lisäsääntely veri-aivoesteessä: aivojen kapillaarien endoteelisolujen ja astrosyyttien välinen vuorovaikutus  // J Cell Biol. - 1994. - Nro 126 . - S. 465-473 .
  164. ↑ Duffy KR, Pardridge WM, Rosenfeld RG. Ihmisen veri-aivoesteen insuliinin kaltainen kasvutekijäreseptori  // Metabolia. - 1988. - Nro 37 . - S. 136-140 .
  165. ↑ Tamai I, Sai Y, Kobayashi H, Kamata M, Wakamiya T, Tsuji A. Rakenne-internalisaatiosuhde emäksisten peptidien adsorptiovälitteiselle endosytoosille veri-aivoesteessä  // J Pharmacol Exp Ther. - 1997. - Nro 280 . - S. 410-415 .
  166. ↑ Smith MW, Gumbleton M. Endosytoosi veri-aivoesteessä: perustiedot lääkkeiden jakelustrategioihin  // J Drug Target. - 2006. - Nro 14 . - S. 191-214 .
  167. ↑ Hervé F, Ghinea N, Scherrmann JM. Keskushermoston toimittaminen adsorptiivisen transsytoosin kautta  // J Drug Target. - 2008. - Nro 10 . - S. 455-472 .
  168. ↑ Scherrmann JM. Lääkkeiden toimitus aivoihin veri-aivoesteen kautta  // Vascul Pharmacol. - 2002. - Nro 38 . - S. 349-354 .
  169. ↑ Bodor N, Buchwald P. Viimeaikaiset edistysaskeleet neurofarmaseuttisten lääkkeiden aivokohdistuksessa kemiallisten annostelujärjestelmien avulla  // Adv Drug Deliv Rev. - 1999. - Nro 36 . - S. 229-254 .
  170. ↑ 1 2 3 Bickel U. Kuinka mitata lääkkeiden kulkeutumista veri-aivoesteen  läpi // NeuroRx. - 2005. - Nro 2 . - S. 15-26 .
  171. ↑ 1 2 J. Fenstermacher, L. Wei. Paikallisten aivokapillaarien läpäisevyyden pinta-alan tuotteiden mittaaminen kvantitatiivisella autoradiografialla // Veri-aivoesteen esittely / WM Pardridge. - Cambridge University Press, 1998. - S. 122-132. - ISBN 0-521-58124-9 .
  172. ↑ C. Crone, D. G. Levitt. Kapillaariläpäisevyys pienille liuenneille aineille // Fysiologian käsikirja. - American Physiological Society, 1984. - S. 375-409.
  173. ↑ Lasbennes F, Gayet J. Kapasiteetti energian aineenvaihduntaan rotan aivoista eristettyissä mikrosuonissa  // Neurochem Res. - 1984. - Nro 9 . - S. 1-10 .
  174. ↑ Miller DS, Nobmann SN, Gutmann H, Toeroek M, Drewe J, Fricker G. Ksenobioottinen kuljetus eristetyissä aivojen mikrosuonissa tutkittu konfokaalimikroskopialla  // Mol Pharmacol. - 2000. - Nro 58 . - S. 1357-1367 .
  175. ↑ Huwyler J, Pardridge W.M. Veri-aivoesteen transferriinireseptorin tutkiminen kiinnittämättömien eristettyjen rotan aivokapillaarien konfokaalifluoresenssimikroskoopilla  // J Neurochem. - 1998. - Nro 70 . - S. 883-886 .
  176. ↑ 1 2 Banks WA Veri-aivoesteestä veri-aivo-rajapintaan: uusia mahdollisuuksia keskushermostolääkkeiden toimittamiseen   // Nat . Rev. Drug Discov . - 2016. - Vol. 15 , ei. 4 . - s. 275-292 . - doi : 10.1038/nrd.2015.21 .
  177. ↑ 1 2 3 4 5 Maailman terveysjärjestön verkkosivusto . Käyttöönottopäivämäärä: 15. toukokuuta 2010. Arkistoitu alkuperäisestä 25. maaliskuuta 2013.
  178. ↑ De Vivo DC, Trifiletti RR, Jacobson RI, Ronen GM, Behmand RA, Harik SI. Viallinen glukoosin kuljetus veri-aivoesteen läpi jatkuvan hypoglykorrakian, kohtausten ja kehityksen viivästymisen  syynä // NEJM. - 1991. - Nro 325 . - S. 703-709 .
  179. ↑ Horani MH, Mooradian AD. Diabeteksen vaikutus veri-aivoesteeseen  // Curr Pharm Des. - 2003. - Nro 9 . - S. 833-840 .
  180. ↑ Correale J, Villa A. Veri-aivoeste multippeliskleroosissa: toiminnalliset roolit ja terapeuttinen kohdistus  // Autoimmunity. - 2007. - Nro 40 . - S. 148-160 .
  181. ↑ Dirnagl U, Iadecola C, Moskowitz MA. Iskeemisen aivohalvauksen patologia: integroitu näkymä  // Trends Neurosci. - 1999. - Nro 22 . - S. 391-397 .
  182. ↑ Kuroda S, Siesjo BK. Reperfuusiovaurio fokaalisen iskemian jälkeen: patofysiologia ja terapeuttiset ikkunat  // Clin Neurosci. - 1997. - Nro 4 . - S. 199-212 .
  183. ↑ Planas AM, Gorina R, Chamorro A. Signaling pathways mediating inflammatoriset vasteet aivoiskemiassa  // Biochem Soc Trans. - 2006. - Nro 34 . - S. 1267-1270 .
  184. ↑ 1 2 3 4 Weiss N, Miller F, Cazaubon S, Couraud P.O. Veri-aivoeste aivojen homeostaasissa ja neurologisissa sairauksissa  // Biochim Biophys Acta. - 2009. - Nro 1788 . - S. 842-857 .
  185. ↑ Zysk G, Schneider-Wald BK, Hwang JH, Bejo L, Kim KS, Mitchell TJ, Hakenbeck R, Heinz HP.  Pneumolysiini on Streptococcus pneumoniaen // Infect Immunin aiheuttaman aivojen mikrovaskulaaristen endoteelisolujen sytotoksisuuden tärkein indusoija . - 2001. - Nro 69 . - S. 845-852 .
  186. ↑ Banks WA, Freed EO, Wolf KM, Robinson SM, Franko M, Kumar VB. Ihmisen immuunikatoviruksen tyypin 1 pseudovirusten kuljetus veri-aivoesteen läpi: vaippaproteiinien rooli ja adsorptiivinen endosytoosi  // J Virol. - 2001. - Nro 75 . - S. 4681-4691 .
  187. ↑ Kvitnitsky-Ryzhov Yu. N. Nykyaikainen oppi aivojen turvotuksesta ja turvotuksesta. - Olen terve. - Kiova, 1988.
  188. ↑ A. V. Kuznetsov, O. N. Dreval. Posttraumaattinen aivokalvontulehdus ja meningoenkefaliitti // Traumaattisen aivovaurion kliininen opas / Toimittanut A. N. Konovalov , L. B. Likhterman, A. A. Potapov. - M .:: "Antidore", 2002. - T. 3. - S. 420. - 632 s. - 1100 kappaletta.  - ISBN 5-900833-13-5 .

Kirjallisuus

  • Veri-aivoeste / Kassil G. N.  // Gaslift - Gogolevo. - M .  : Neuvostoliiton tietosanakirja, 1971. - ( Great Soviet Encyclopedia  : [30 nidettä]  / päätoimittaja A. M. Prokhorov  ; 1969-1978, v. 6).
  • Stern L. S. Veri-aivoeste. M.-L.: Biomedgiz, 1935.
  • Mayzelis M. Ya. Hemato-aivoeste ja sen säätely. - M  .: Lääketiede, 1961.
  • Kassil G. N. Veri-aivoeste: Anatomia, fysiologia. Tutkimusmenetelmät. Klinikka .. - M .  : Neuvostoliiton tiedeakatemian kustantamo, 1963.
  • Kassil G. N. Aivoeste // Tiede ja elämä  : lehti. - 1986. - nro 11. - S. 97-101.

Linkit