Purinerginen signalointi on eräänlainen solujen välinen signaalinsiirto , jota välittävät puriininukleotidit ja nukleosidit , kuten adenosiini ja ATP . Purinerginen signalointi käsittää purinergisten reseptorien aktivoitumisen solussa tai naapurisoluissa, mikä säätelee solun toimintoja [1] . Purinergistä signalointia voi tapahtua solujen välillä eri kudoksissa ja elimissä, ja sen häiriöt liittyvät usein erilaisiin sairauksiin.
Purinergiseen siirtymiseen osallistuvien proteiinien kokoelmaa kutsutaan joskus puriiniksi [2] .
Kyky erittää nukleotideja ja nukleosideja on ominaista useille soluille . Näiden aineiden vapautuminen ulkoiseen ympäristöön vaurioituneiden ja kuolevien solujen kautta on tärkein soluvaurion indikaattori, ja elävistä, normaalisti toimivista soluista tällainen vapautuminen tapahtuu useiden fysiologisten mekanismien avulla. Jälkimmäisistä on mainittava eksosytoosi (ominainen esimerkiksi monisoluisten eläinten hermo- ja neuroendokriinisille soluille 1] ), diffuusio kalvokanavien kautta ja kuljetus [ .
Eristetyt nukleotidit voidaan hydrolysoida solunulkoisessa ympäristössä erityisten solun pinnalla sijaitsevien entsyymien vaikutuksesta - ektonukleotidaasi . Purinerginen signaalinsiirtojärjestelmä koostuu kuljettajista, entsyymeistä ja reseptoreista. Nämä proteiinit ovat vastuussa nukleotidien (yleensä ATP:n ) synteesistä , vapautumisesta, vaikutuksesta, solunulkoisesta inaktivoinnista sekä sen solunulkoisen katkaisun tuotteesta - adenosiinista [4] . Uridiinitrifosfaatin (UTP) ja uridiinidifosfaatin (UDP) signaalivaikutukset ovat merkittävästi samanlaisia kuin ATP:n [5] . Purinergiseen siirtymiseen osallistuvien proteiinien toiminnallisia luokkia tarkastellaan peräkkäin alla.
Purinergiset reseptoritPurinergiset reseptorit ovat spesifinen kalvoreseptorien luokka,joka välittää sellaisia elintoimintoja, kuten esimerkiksiruoansulatuskanavansileiden lihasten vasteena ATP:n tai adenosiinin vapautumiselle. Tähän mennessä on tunnistettu 3 purinergisten reseptorien ryhmää: P1 , P2X , P2Y . P1- ja P2Y-reseptoriluokkien välittämillä signaaleilla on päinvastaiset vaikutukset biologisiin järjestelmiin [6] .
| Nimi | Aktivointi | Luokka |
| P1-reseptorit | adenosiini | G-proteiiniin kytketyt reseptorit |
| P2Y-reseptorit | nukleotidit:
|
G-proteiiniin kytketyt reseptorit |
| P2X-reseptorit | ATP | ligandiin sitoutuneita ionikanavia |
Nukleosidikuljettajat ( eng. nucleoside transporters, NT ) ovat ryhmä kalvonkuljetusproteiineja , jotka kuljettavat nukleosideja (mukaan lukien adenosiini) solukalvon ja/tai rakkuloiden läpi . Nukleosidikuljettajia pidetään evoluutionaalisesti muinaisena kalvoproteiinien ryhmänä, jota esiintyy eri elämänmuodoissa. NT-ryhmiä on 2:
NT voi säädellä solunulkoisen adenosiinin pitoisuutta takaisinkytkentäperiaatteella , mikä yhdistää signaalin lähetyksen kuljetusfunktioon [7] .
EktonukleosidaasitEristetyt nukleotidit voidaan hydrolysoida solunulkoisessa väliaineessa erityisten solun pinnalla sijaitsevien entsyymien - ektonukleosidaasien - vaikutuksesta. Solunulkoiset nukleosiditrifosfaatit ja -difosfaatit ovat substraatteja ektonukleosiditrifosfaattidifosfohydrolaaseille (E-NTPDaasit), ektonukleotidipyrofosfataaseille/fosfodiesteraaseille (E-NPP) ja alkalisille fosfataaseille (APs). Ekstrasellulaarinen AMP hydrolysoituu adenosiiniksi ekto-5'-nukleotidaasin (eN) sekä alkalisten fosfataasien vaikutuksesta. Minkä tahansa nukleotidin tapauksessa hydrolyysin lopputuote on nukleosidi [8] [9] .
PannexinsP2X/P2Y-välitteisen signaalinvälitysreitin olennainen komponentti on panneksiinikanavan proteiini PANX1 [ en . Se on myös avainproteiini, joka osallistuu ATP:n patofysiologiseen vapautumiseen [10] . Erityisesti PANX1 osallistuu ATP:n, purinergisten reseptorien ja ektonukleotidaasin kanssa takaisinkytkentäreitteihin, jotka aktivoituvat tulehdusprosessin aikana [11] .
Ihmisen sydämessä ATP toimii autokoidina säätelemään toimintoja ja parametreja , kuten sykettä , sydänlihaksen supistumiskykyä sepelvaltimon verenkiertoa . Tähän mennessä sydämestä on löydetty neljän tyyppisiä adenosiinireseptoreita [12] . Sitoutuessaan tiettyyn purinergiseen reseptoriin adenosiini aiheuttaa negatiivisen kronotrooppisen vaikutuksen , koska se vaikuttaa sydämentahdistimiin , sekä negatiivisen dromotrooppisen vaikutuksen johtuen eteiskammiosolmun suppressiosta [13] . 1980-luvulta lähtien tätä adenosiinin vaikutusta on käytetty potilaiden hoidossa, joilla on supraventrikulaarinen takykardia [14] .
Verisuonten sävyn säätelyä endoteelisolujen kautta välittää myös purinerginen transmissio. Happipitoisuuden lasku aiheuttaa ATP :n vapautumisen erytrosyyteistä , mikä johtaa kalsiumaallon etenemiseen verisuonten endoteelikerroksessa ja sitä seuraavaan typpioksidin NO :n vapautumiseen , mikä aiheuttaa vasodilataatiota [15] [16] .
Veren hyytymisessä ADP:llä on keskeinen rooli verihiutaleiden aktivoinnissa ja toiminnassa , ja se varmistaa myös oikean veritulpan rakenteen muodostumisen . Näitä vaikutuksia välittävät P2RY1- ja P2Y12-reseptorit. P2RY1-reseptori on vastuussa verihiutaleiden muodon muutoksesta, solunulkoisten kalsiumtasojen noususta ja lyhytaikaisesta verihiutaleiden aggregaatiosta, kun taas P2Y12-reseptori on vastuussa pitkäaikaisesta verihiutaleiden aggregaatiosta adenylaattisyklaasin suppression ja vastaavan cAMP-tasojen laskun kautta. Molempia reseptorityyppejä tarvitaan hemostaasin ylläpitämiseen [17] [18] .
Autokriininen purinerginen signalointi on tärkeä tarkistuspiste leukosyyttien aktivoinnissa . Nämä mekanismit lisäävät tai vähentävät purinergisten reseptorien välittämää soluaktivaatiota, minkä ansiosta solut voivat koordinoida toiminnallisia vasteitaan solunulkoisen ympäristön ärsykkeisiin [19] .
Kuten useimmat immunomodulatoriset aineet, ATP voi toimia immunosuppressorina tai immunostimulaattorina riippuen sytokiinimikroympäristöstä ja solureseptorin tyypistä [20] . Leukosyyteissä, nimittäin makrofageissa , dendriittisoluissa , lymfosyyteissä , eosinofiileissä , syöttösoluissa , purinergisellä siirtymisellä on patofysiologinen rooli kalsiumin mobilisaatiossa, aktiinin polymerisaatiossa , välittäjän vapautumisessa, solujen kypsymisessä, sytotoksisuudessa ja apoptoosissa [21] . Solukuolemaan liittyvä ekstrasellulaarisen ATP-pitoisuuden kasvu toimii tärkeänä "vaarasignaalina" tulehdusprosessissa [22] .
Neutrofiileissä kudoksen adenosiini voi sekä tukahduttaa sen että aktivoida sen riippuen tulehduskohdan mikroympäristöstä, neutrofiilien adenosiinireseptorien ilmentymisestä ja näiden reseptorien affiniteetista adenosiiniin . Adenosiinin mikromolaariset pitoisuudet aktivoivat A2A ja A2B reseptorit . Tämä estää rakeiden vapautumisen ja estää reaktiivisten happilajien äkillisen vapautumisen ( oxidative burst ). Samaan aikaan adenosiinin nanomolaariset pitoisuudet aktivoivat A1 - ja A3 -reseptoreita , mikä aiheuttaa neutrofiilien kemotaksista tulehdustekijää kohtaan. ATP:n vapautuminen ja autokriininen palaute P2RY2- ja A3-reseptorien kautta vahvistavat tätä signaalia [23] [24] . Adenosiinin signalointireittiin vaikuttavat myös hypoksian aiheuttamat tekijät [14] .
Keskushermostossa ( CNS) ATP vapautuu synaptisissa päätteissä ja sitoutuu erilaisiin ionotrooppisiin ja metabotrooppisiin reseptoreihin . ATP toimii hermosolujen kiihottavana aineena ja välittäjänä neurogliaalisissa vuorovaikutuksissa [ 25] . Sekä adenosiini että ATP indusoivat astrosyyttien lisääntymistä . Mikrogliasolut sisältävät P2X- ja P2Y-reseptoreita. P2Y6 -reseptorilla , joka sitoutuu ensisijaisesti uridiinidifosfaattiin (UDP), on tärkeä rooli mikrogliafagosytoosissa , ja P2Y12- reseptori toimii spesifisenä kuviontunnistusreseptorina . P2RX4 -reseptorit osallistuvat patofysiologisten kipuaistien käsittelyyn [26] .
Ääreishermostossa Schwann-solut reagoivat hermostimulaatioon ja moduloivat välittäjäaineiden vapautumista mekanismeilla, mukaan lukien ATP- ja adenosiinisignalointireitit [27] .
Makuhermoissa siirrettäessä signaaleja makureseptorien ja hermosäikeiden välillä P2X2- ja P2X3-reseptorit ovat mukana, ja makunystyröiden erittämää erittäin spesifistä ektonukleotidaasia (NTPDase2) käytetään välittäjäaineiden inaktivointiin [ 28] . Verkkokalvossa ja hajusolussa neuronit vapauttavat ATP:tä kalsiumsignaalien indusoimiseksi gliasoluissa, kuten Müller-soluissa ja astrosyyteissä. Ne puolestaan vaikuttavat erilaisiin homeostaattisiin prosesseihin hermokudoksessa , mukaan lukien verenkierron säätely. Täten purinergisten reseptorien virittämät kalsiumsignaalit käsittelevät aistitietoa [29] .
Neurogeneesin ja varhaisen aivojen kehityksen aikana ektonukleosidaasit säätelevät usein negatiivisesti purinergistä signalointia estääkseen hallitsemattoman kantasolujen kasvun ja ylläpitääkseen optimaalisen ympäristön hermosolujen erilaistumiselle [30] .
Ruoansulatuskanavassa tyyppien P1 ja P2 purinergiset reseptorit ovat hyvin laajalti edustettuina ja suorittavat erilaisia tehtäviä: ne toimivat välittäjäaineina, autokoidi- ja parakriinisten signaalien välineinä , solujen fysiologista aktiivisuutta ja immuunivastetta aktivoivina tekijöinä. [31] . Maksassa ATP : tä vapautuu jatkuvasti ylläpitämään homeostaasia : P2-reseptorien kautta se vaikuttaa sapen erittymiseen ja vaikuttaa myös maksan metabolisiin ja regeneratiivisiin prosesseihin [32] . Lisäksi enteerisessä hermostossa on P2Y-reseptoreita , jotka toimiessaan enteraalisissa hermo-lihasliitoksissa moduloivat suoliston eritystä ja peristaltiikkaa [33] .
Purinergiset reseptorit palvelevat erilaisia toimintoja välittäjäaineina toimimisesta autokoidi- ja parakriinissignalointiin, soluaktivaatioon ja immuunivasteeseen. Monet solutyypit vapauttavat purinergisten reseptoreiden nukleosideja ja nukleotidiagonisteja vasteena spesifisille fysiologisille signaaleille, ja niiden tasot nousevat tulehduksen aikana. Purinergiset reseptorit palvelevat erilaisia toimintoja: toimivat välittäjäaineina, autokoidina ja parakriinisena signalointina sekä solujen aktivointina ja immuunivasteena. Monet solutyypit tuottavat nukleosidi- ja nukleotidipurinergisen reseptorin agonisteja. vasteena maan fysiologisille signaaleille ja niiden tasot nousevat tulehduksen myötä.
Endokriininen järjestelmäAivolisäkkeen solut erittävät ATP:tä, joka vaikuttaa P2X- ja P2Y-reseptoreihin [34] .
eritysjärjestelmäMunuaisissa glomerulusten suodatusnopeutta säätelevät useat mekanismit, mukaan lukien tubulus -glomerulaarinen mekanismi . Sen kanssa munuaistiehyen distaalipäässä lisääntynyt NaCl -pitoisuus aiheuttaa ATP:n basolateraalisen vapautumisen makula densa -soluissa . Tämä laukaisee reaktiosarjan, joka varmistaa, että glomerulussuodatusnopeus saatetaan haluttuun arvoon [35] [36] .
HengitysjärjestelmäHengityselimistössä solunulkoiset nukleotidit ja nukleosidit ovat vastuussa molekyylien signaloinnista monille biologisille prosesseille, jotka suojaavat hengitysteitä infektioilta ja myrkkyiltä [37] . Erityisesti ATP ja adenosiini ovat tärkeitä mukosiliaarisen puhdistuman säätelijöitä [38] . Musiinin eritykseen liittyy P2RY2- reseptoreita, jotka sijaitsevat pikarisolujen apikaalisilla kalvoilla [38] . Solunulkoinen ATP vaikuttaa gliasoluihin ja hengitystahdistimen hermosoluihin sääteleen siten hengitystä [39] .
Tuki- ja liikuntaelimistöIhmisen luukudoksessa P2Y- ja P2X-reseptoreita on tunnistettu osteoblastien ja osteoklastien kalvoilta . Nämä reseptorit mahdollistavat prosessien, kuten solujen lisääntymisen, erilaistumisen, toiminnan ja kuoleman säätelyn [40] . A1-adenosiinireseptorien aktivaatiota tarvitaan osteoklastien erilaistumiseen ja toimintaan, ja A2-reseptorien aktivaatio estää osteoklastien toimintaa. Kolme muuta adenosiinireseptorityyppiä osallistuu luun muodostukseen [41] .
Purinergiset reseptorit, joita edustavat useat perheet , ovat lukuisin reseptoriryhmä kaikkien elävien organismien joukossa, ja ne ilmestyivät evoluution alkuvaiheessa [43] . Purinergisiä signalointijärjestelmiä on tunnistettu erilaisissa organismiryhmissä, kuten bakteereissa , amebassa , väreissä , levissä , sienissä , cnidarians , ctenophores , flatworms , annelids , nilviäisissä , sukkulamadot , tardigrades , niveljalkaiset , echinoders , echinoders [4 ] .
Vihreissä kasveissa solunsisäinen ATP ja muut nukleotidit lisäävät kalium -ionien pitoisuutta sytosolissa , ja niiden kokonaisvaikutus kasviin on kasvunopeuksien lisääminen ja kehon vasteen muuntaminen erilaisiin ärsykkeisiin [45] . Vuonna 2014 kuvattiin ensimmäinen tunnettu kasvin purinerginen reseptori, DORN1 .
Varhaisten eukaryoottien primitiiviset ionotrooppiset purinergiset reseptorit syntyivät ilmeisesti noin miljardi vuotta sitten ja synnyttivät P2X-reseptoriperheen, jota esiintyy useimmissa elävissä eukaryoottilajeissa. Varhaisilla eukaryoottisilla reseptorilla on vähän aminohapposekvenssihomologioita verrattuna nisäkkään P2X - perheen reseptoreihin , vaikka nämä reseptorit ovat myös herkkiä mikromolaarisille ATP-määrille. P2Y- ja P1-perheiden metabotrooppisten reseptorien ilmestyminen [44] [47] kuuluu myöhempään aikaan .
On osoitettu, että purinergisellä signaloinnilla on rooli monien sairauksien kehittymisessä. Tärkeimmät tällaiset sairaudet ja purinergisen leviämisen rooli niiden kehityksessä on lueteltu alla.
Alzheimerin tautiAlzheimerin taudissa A1- ja A2A-reseptorien ilmentyminen lisääntyy aivokuoren otsalohkon soluissa , lisäksi A1-reseptorin ilmentyminen vähenee hippokampuksen hammaskiven ulkokerroksissa [30] .
AstmaAstmapotilailla adenosiinireseptorien ilmentyminen ilmatiesoluissa lisääntyy. Adenosiinireseptorit vaikuttavat keuhkoputkien reaktiivisuuteen , endoteelin läpäisevyyteen, sidekudoksen proliferaatioon ja verisuoniverkoston kehittymiseen sekä liman muodostumiseen [48] .
Luun sairaudetPurinerginen signalointi on osallisena useissa luu- ja rustosairauksissa , kuten nivelrikko , nivelreuma ja osteoporoosi [ 49] . Yhden nukleotidin polymorfismi P2RX7 - reseptorigeenissä liittyy lisääntyneeseen luunmurtumien riskiin [40] .
RavutUseimpien pahanlaatuisten kasvainten soluissa P2RX7-reseptori yliekspressoituu [50] . Lisäksi ihmisen keuhkosyövän alkuvaiheessa havaitaan A2A-adenosiinireseptorin lisääntynyttä ilmentymistä endoteelisoluissa [51] .
Sydän-ja verisuonitauditAdenosiini A2A -reseptorit estävät vaahtosolujen muodostumista [52] .
KeuhkosairaudetATP:n ja adenosiinin kohonneita pitoisuuksia havaitaan kroonista obstruktiivista keuhkosairautta sairastavien potilaiden hengitysteissä [53] [54] . Lisäksi idiopaattisesta keuhkofibroosista kärsivien potilaiden keuhkoputkihuuhtelun jälkeinen neste sisältää enemmän ATP:tä kuin terveillä ihmisillä [55] . Jatkuvasti kasvava adenosiinipitoisuus tulehduksen akuutin vaiheen jälkeen johtaa fibroosin kehittymiseen [56] . Solunulkoiset puriinit moduloivat fibroblastien lisääntymistä sitoutumalla adenosiinireseptoreihin ja P2-reseptoreihin, mikä muuttaa kudoksen rakennetta ja voi kehittää patologisen tilan [55] .
erektiohäiriöt _ATP:n vapautuminen lisää adenosiinitasoja ja aktivoi typpioksidisyntaasia , jotka molemmat laukaisevat peniksen paisuvaisen rentoutumisen . Miehillä, joilla on verisuoniperäistä impotenssia , paisuvien elinten vasteen puute adenosiinille johtuu A2B-reseptorien toimintahäiriöstä. Samaan aikaan adenosiinin ylimäärä peniksen kudoksessa aiheuttaa priapismia [57] [58] .
Graft-versus-isäntä -reaktioSiirrä isäntä vastaan -taudin kehittyessä ATP:tä vapautuu vatsakalvonesteeseen . Se sitoutuu P2RX7 -reseptoreihin isäntäantigeeniä esittelevissä soluissa ja aktivoi tulehduksia . Tämä aktivoi antigeeniä esittelevien solujen kostimuloivien molekyylien vapautumisen . P2RX7-reseptorien suppressio lisää säätelevien T-solujen määrää ja vähentää reaktion vakavuutta [59] .
Purinergiset vasteet vaikuttavat tavalla tai toisella joissakin terapeuttisissa menetelmissä. Esimerkiksi akupunktioneulojen aiheuttama ihon mekaaninen muodonmuutos näyttää johtavan adenosiinin vapautumiseen [60] [61] . Akupunktion kipua lievittävää vaikutusta voivat välittää adenosiini A1 -reseptorit [62] [63] [64] . Sähköakupunktio voi tukahduttaa kipua aktivoimalla monia biologisesti aktiivisia molekyylejä hermoston perifeeristen, spinaalisten ja supraspinaalisten reittien kautta [65] .
On syytä huomata purinergisen leviämisen merkitys monien lääkkeiden vaikutusmekanismissa . Esimerkiksi metotreksaatti , jolla on voimakkaita anti-inflammatorisia ominaisuuksia, estää dihydrofolaattireduktaasientsyymiä , joka aiheuttaa adenosiinin kertymistä. Samaan aikaan kofeiini , joka on adenosiinireseptorien antagonisti , muuttaa täysin metotreksaatin anti-inflammatorisen vaikutuksen [66] . Monet verihiutalelääkkeet, kuten pratsugreeli , ja tiklopidiini ovat ADP-reseptorin estäjiä Ennen patenttinsa päättymistä klopidogreeli (kauppanimi Plavix), P2Y12-reseptorin antagonisti, oli toiseksi yleisin reseptilääke [67] . Lisäksi teofylliini , jota alun perin käytettiin keuhkoputkia laajentavana lääkkeenä, poistettiin vakavien sivuvaikutusten ( kouristukset , sydämen rytmihäiriöt ) vuoksi, jotka johtuivat tämän lääkkeen vaikutuksesta A1-reseptoreihin antagonistina [68] . Tällä hetkellä regadenosonia , adenosiini A2A-reseptoreihin vaikuttavaa vasodilataattoria [69] [70] , käytetään aktiivisesti kardiologiassa . A2A-reseptoreihin vaikuttavia adenosiinia ja dipyridamolia käytetään sydänlihaksen verenvirtauksen kuvantamisessa [71] .
Monet perinteisessä kiinalaisessa lääketieteessä käytetyt yrtit sisältävät yhdisteitä, jotka vaikuttavat erilaisiin purinergisiin reseptoreihin. Esimerkiksi sateenvarjoperheen Ligusticum wallichii -kasvin sisältämä natriumferulaatti on P2RX3-reseptorin antagonisti ja vähentää siten hyperalgesiaa (lisääntynyt kipuherkkyys) [72] .
Purinergisen siirtymisen merkitys erilaisissa tulehdusprosesseissa on erityisen suuri. Erityisesti P1- ja P2-signaloinnin välisen tasapainon siirtäminen voisi olla tärkeä terapeuttinen työkalu kroonisen tulehduksen kumoamiseen ja siten paranemisen edistämiseen [6] . Purinergiseen siirtymiseen vaikuttavista ja tulevaisuudessa käytännössä käytettävistä lääkkeistä on mainittava seuraavat:
Ensimmäiset tiedot purinergisistä signaalinsiirtoreiteistä ovat peräisin vuodelta 1929, jolloin julkaistiin unkarilaisen fysiologin Albert Szent-Györgyn ja Alan Druryn yhdessä kirjoittama artikkeli [75] . Artikkeli osoitti, että puhdistettujen ( härkien ja lampaiden eri kudoksista uutettujen) adeniiniyhdisteiden lisääminen aiheutti tilapäisen pulssin hidastumisen koe-eläimillä ( marsu , kani , kissa ja koira ) [6] [76] .
1960-luvulla klassinen näkemys sileän lihaksen autonomisesta säätelystä perustui Dalen periaatteeseen , jonka mukaan yksi neuroni voi tuottaa, varastoida ja vapauttaa vain yhden välittäjäaineen. Tässä suhteessa uskottiin, että sympaattiset hermosolut erittävät vain norepinefriiniä ja parasympaattiset - vain asetyylikoliinia . Vaikka käsite välittäjäaineiden yhteistransmissiosta tuli laajalle levinneeksi 1980-luvulla, käsitys, että yksi neuroni vapauttaa vain yhden välittäjäaineen, vallitsi edelleen 1970-luvulla [77] .
Vuonna 1972 Jeffrey Burnstock (joka nykyaikaisin termein löysi purinergisen signaloinnin autonomisessa hermostossa [78] ) aloitti joukon kiistoja hänen päätelmissään, että oli olemassa ei-adrenerginen ja ei-kolinerginen välittäjäaine. NANC ). Myöhemmin, kun sen vaikutusta solujärjestelmiin havaittiin adrenergisten ja kolinergisten salpaajien läsnä ollessa, se tunnistettiin ATP:ksi [79] [80] .
Burnstockin ehdotusta kritisoitiin, koska ATP on solun universaali energialähde [81] ja vaikutti oudolta, että solu voisi vapauttaa tämän elintärkeän yhdisteen välittäjäaineena. Vuosien skeptisyyden jälkeen tiedeyhteisö on vähitellen hyväksynyt purinergisen signaloinnin käsitteen [1] .
Tällä hetkellä purinergistä signalointia ei pidetä enää vain hermosolujen välisen synaptisen signaloinnin erikoistapauksena, vaan se tulkitaan yleiseksi solujen välisen viestinnän mekanismiksi , joka suoritetaan monien, ellei kaikkien kudosten solujen välillä [1] .