Ubikitiinikarboksiterminaalinen hydrolaasi L1

Ubikitiinikarboksiterminaalinen hydrolaasi L1 ( EC-koodi 3.1.2.15 , ubikvitiini -C-terminaalinen hydrolaasi , UCH-L1 ) on deubikitiinia poistava entsyymi .

Toiminto

UCH-L1 on geeniperheen jäsen, jonka tuotteet hydrolysoivat pieniä C-terminaalisia ubikvitiiniaddukteja muodostaen ubikvitiinimonomeerin . UCH-L1:n ilmentyminen on erittäin spesifistä diffuusin neuroendokriinisen järjestelmän hermosoluille ja soluille ja niiden kasvaimille. Sitä esiintyy laajalti kaikissa hermosoluissa (joka muodostaa 1–2 % aivojen kokonaisproteiinista), ja se ilmentyy spesifisesti hermosoluissa ja kiveksissä / munasarjoissa [1] [2] .

UCH-L1 :n katalyyttinen triadi sisältää kysteiiniä kohdassa 90, aspartaattia kohdassa 176 ja histidiiniä kohdassa 161 , jotka ovat vastuussa sen hydrolaasiaktiivisuudesta [3] .

Relevanssi hermoston rappeutumishäiriöille

Pistemutaation (I93M) tätä proteiinia koodaavassa geenissä uskotaan olevan Parkinsonin taudin syy eräässä saksalaisessa perheessä, vaikka tämä havainto on kiistanalainen, koska muilla Parkinsonin tautia sairastavilla potilailla ei ole löydetty tätä mutaatiota [4] [5] .

Lisäksi (S18Y) -polymorfismin tässä geenissä on havaittu liittyvän pienentyneeseen Parkinsonin taudin riskiin [6] . Erityisesti tällä polymorfismilla on osoitettu olevan antioksidanttiaktiivisuutta [7] .

Toinen UCH-L1:n mahdollisesti suojaava toiminto on sen kyky stabiloida monoubikvitiinia , joka on tärkeä osa ubikitiiniproteasomijärjestelmää . Uskotaan, että stabiloimalla ubikvitiinimonomeerejä ja siten estämällä niiden hajoamista, UCH-L1 lisää saatavilla olevaa ubikvitiinivarastoa, joka on leimattava proteasomin hajoamiseen tarkoitettuihin proteiineihin [8] .

Geeni liittyy myös Alzheimerin tautiin ja sitä tarvitaan normaaliin synaptiseen ja kognitiiviseen toimintaan [9] . UCH-L1:n häviäminen lisää haiman beetasolujen alttiutta ohjelmoidulle solukuolemalle , mikä osoittaa, että tällä proteiinilla on suojaava rooli neuroendokriinisoluissa ja havainnollistaa diabeteksen ja hermostoa rappeuttavien sairauksien välistä yhteyttä [10] .

Potilailla, joilla on varhainen hermoston rappeuma ja joilla oli aiheuttava mutaatio UCH-L1-geenissä (erityisesti ubikvitiinia sitovassa domeenissa, E7A), esiintyy sokeutta , pikkuaivojen ataksiaa, nystagmia , selkäytimen toimintahäiriötä ja ylemmän motorisen neuronin toimintahäiriötä [11] .

Kohdunulkoinen ilme

Vaikka UCH-L1-proteiinin ilmentyminen on spesifistä hermosoluille ja kives-/munasarjakudokselle, sen on havaittu ilmentyvän tietyissä keuhkokasvainsolulinjoissa [12] . Tämä UCH-L1:n epänormaali ilmentyminen on osallisena syövän muodostumisessa , ja se on johtanut UCH-L1:n nimeämiseen onkogeeniksi [13] . Lisäksi on näyttöä siitä, että UCH-L1:llä voi olla rooli kalvon glomerulonefriitin patogeneesissä , koska UCH-L1 : n de novo -ilmentymistä podosyyteissä on havaittu PHN:ssä, ihmisen mGN:n rottamallissa [14] . Tämän UCH-L1-ilmentymisen uskotaan aiheuttavan ainakin osittaista podosyyttihypertrofiaa [15] .

Proteiinin rakenne

Ihmisen UCH-L1:llä ja läheisesti sukulaisproteiinilla UCHL3 on yksi monimutkaisimmista proteiinista koskaan löydetyistä solmurakenteista , ja siinä on viisi solmua. Oletetaan, että solmun rakenne voi lisätä proteiinin vastustuskykyä hajoamista vastaan ​​proteasomissa [16] [17] .

UCH-L1-proteiinin konformaatio voi myös olla tärkeä merkki hermosolujen suojauksesta tai patologiasta. Esimerkiksi UCH-L1- dimeerillä on osoitettu olevan mahdollisesti patogeeninen ligaasiaktiivisuus ja se voi johtaa edellä mainittuun a-synukleiiniaggregaation lisääntymiseen [18] . S18Y UCH-L1 -polymorfismin on osoitettu olevan vähemmän altis dimerisoitumiselle [8] .

Vuorovaikutuksia

Ubikitiinin karboksiterminaalisen hydrolaasin L1 on osoitettu olevan vuorovaikutuksessa konstitutiivisen fotomorfogeenisen homologin COP9 alayksikön 5 kanssa [ 19] .

UCH-L1:n on myös osoitettu olevan vuorovaikutuksessa a-synukleiinin kanssa, joka on toinen Parkinsonin taudin patologiaan osallistuva proteiini . Tämän aktiivisuuden on raportoitu johtuvan sen ubikvitilliligaasiaktiivisuudesta, joka voi liittyä patogeeniseen I93M-mutaatioon geenissä [18] .

Viime aikoina UCH-L1:n on osoitettu olevan vuorovaikutuksessa E3-ligaasin, parkinin kanssa . Parkinin on osoitettu sitovan ja ubikitinyloivan UCH-L1:tä edistäen UCH-L1: n lysosomaalista hajoamista [20] .

Katso myös

• Ubikitiinikarboksiterminaalinen esteraasi L3  - UCHL3 -geeni
• Alfa-synukleiini
• Parkinsonin tauti
• Proteasomi

Muistiinpanot

1. ↑ "PGP 9.5:n, uuden ihmisen neuronispesifisen proteiinin eristäminen, joka havaitaan korkearesoluutioisella kaksiulotteisella elektroforeesilla". Journal of Neurochemistry . 40 (6): 1542-7. Kesäkuu 1983. doi : 10.1111/j.1471-4159.1983.tb08124.x . PMID  6343558 .
2. ↑ Entrez-geeni: UCHL1 ubikitiinikarboksyyliterminaalinen esteraasi L1 (ubikvitiinitiolesteraasi) . (määrätön)
3. ↑ "Parkinsonin tautiin liittyvän ubikitiinihydrolaasin UCH-L1 konformaatioplastisuuden rakenteellinen perusta". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United of America . 103 (12): 4675-80. Maaliskuu 2006. doi : 10.1073/pnas.0510403103 . PMID  16537382 .
4. ↑ "Ubikitiinireitti Parkinsonin taudissa". luonto . 395 (6701): 451-2. lokakuuta 1998. DOI : 10.1038/26652 . PMID  9774100 .
5. ↑ "Ile93Met-mutaatiota ubikvitiinikarboksiterminaalisen hydrolaasi-L1-geenissä ei havaita eurooppalaisissa tapauksissa, joissa on familiaalinen Parkinsonin tauti". Neurotieteen kirjeet . 270 (1): 1-4. Heinäkuu 1999. doi : 10.1016/ s0304-3940 (99)00465-6 . PMID  10454131 .
6. ↑ "ACT- ja UCH-L1-polymorfismit Parkinsonin taudissa ja alkamisikä". Liikkumishäiriöt . 17 (4): 767-71. Heinäkuu 2002. DOI : 10.1002/mds.10179 . PMID  12210873 .
7. ↑ "UCH-L1:n polymorfinen S18Y-variantti antaa antioksidanttitoiminnon hermosoluille". Ihmisen molekyyligenetiikka . 17 (14): 2160-71. Heinäkuu 2008. doi : 10.1093/hmg/ ddn115 . PMID 18411255 . 
8. ↑ 1 2 "Ubikitiinikarboksiterminaalinen hydrolaasi L1 sitoutuu monoubikvitiiniin ja stabiloi sitä neuronissa". Ihmisen molekyyligenetiikka . 12 (16): 1945-58. elokuu 2003. DOI : 10.1093/hmg/ddg211 . PMID  12913066 .
9. ↑ "Ubikitiinihydrolaasi Uch-L1 pelastaa beeta-amyloidin aiheuttaman synaptisen toiminnan ja kontekstuaalisen muistin heikkenemisen". solu . 126 (4): 775-88. elokuu 2006. DOI : 10.1016/j.cell.2006.06.046 . PMID  16923396 .
10. ↑ "Ubikitiini C-terminaalinen hydrolaasi L1 tarvitaan haiman beetasolujen selviytymiseen ja toimintaan lipotoksisissa olosuhteissa". Diabetologia . 55 (1): 128-40. Tammikuu 2012. doi : 10.1007/s00125-011-2323-1 . PMID  22038515 .
11. ↑ "Heuronaalisen ubikvitiinihydrolaasin UCHL1:n toiminnan resessiivinen menetys johtaa varhain alkavaan progressiiviseen neurodegeneraatioon". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United of America . 110 (9): 3489-94. Helmikuu 2013. doi : 10.1073/ pnas.1222732110 . PMID23359680 _ _ 
12. ↑ "Löytö inhibiittoreista, jotka selventävät UCH-L1-aktiivisuuden roolia keuhkosyöpäsolulinjassa H1299". Kemia & Biologia . 10 (9): 837-46. Syyskuu 2003. DOI : 10.1016/j.chembiol.2003.08.010 . PMID  14522054 .
13. ↑ "De-ubiquitinaasi UCH-L1 on onkogeeni, joka ajaa lymfooman kehittymistä in vivo poistamalla PHLPP1- ja Akt-signaloinnin säätelyn". Leukemia . 24 (9): 1641-55. Syyskuu 2010. doi : 10.1038/ leu.2010.138 . PMID 20574456 . 
14. ↑ "Uusi rooli hermosolujen ubikvitiinin C-terminaaliselle hydrolaasi-L1:lle (UCH-L1) podosyyttiprosessin muodostuksessa ja podosyyttivauriossa ihmisen glomerulopatioissa". The Journal of Pathology . 217 (3): 452-64. Helmikuu 2009. doi : 10.1002/ path.2446 . PMID 18985619 . 
15. ↑ "UCH-L1 indusoi podosyyttien hypertrofiaa kalvon nefropatiassa proteiinien kertymisen kautta". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Taudin molekyyliperusta . 1842 (7): 945-58. Heinäkuu 2014. doi : 10.1016/j.bbadis.2014.02.011 . PMID  24583340 .
16. ↑ Peterson. Solmuja proteiineissa . Science News (14. lokakuuta 2006). Haettu 11. syyskuuta 2008. Arkistoitu alkuperäisestä 21. huhtikuuta 2008.  (määrätön)
17. ↑ "Proteiinien monimutkaiset solmut: toiminta ja evoluutio". PLOS Computational Biology . 2 (9): e122. Syyskuu 2006. doi : 10.1371/journal.pcbi.0020122 . PMID  16978047 .
18. ↑ 1 2 "UCH-L1-geeni koodaa kahta vastakkaista entsymaattista aktiivisuutta, jotka vaikuttavat alfa-synukleiinin hajoamiseen ja Parkinsonin taudin herkkyyteen" . solu . 111 (2): 209-18. lokakuu 2002. DOI : 10.1016/s0092-8674(02)01012-7 . PMID  12408865 .
19. ↑ "PGP9.5:n vuorovaikutus ja kolokalisaatio JAB1:n ja p27:n (Kip1) kanssa". Onkogeeni . 21 (19): 3003-10. Toukokuu 2002. doi : 10.1038/sj.onc.1205390 . PMID  12082530 .
20. ↑ "Parkin-välitteinen K63-polyubikvitinaatio kohdistuu ubikitiinin C-terminaaliseen hydrolaasi L1:een autofagia-lysosomijärjestelmän aiheuttamaa hajoamista varten". Solu- ja molekyylibiotieteet . 72 (9): 1811-24. Toukokuu 2015. doi : 10.1007/s00018-014-1781-2 . PMID  25403879 .

Lue lisää

• Healy DG, Abou-Sleiman PM, Wood NW (lokakuu 2004). "Parkinsonin taudin geneettiset syyt: UCHL-1". Solu- ja kudostutkimus . 318 (1): 189-94. DOI : 10.1007/s00441-004-0917-3 . PMID  15221445 .
• Rasmussen HH, van Damme J, Puype M, Gesser B, Celis JE, Vandekerckhove J (joulukuu 1992). "145 proteiinin mikrosekvenssit, jotka on tallennettu normaalien ihmisen epidermaalisten keratinosyyttien kaksiulotteiseen geeliproteiinitietokantaan." elektroforeesi . 13 (12): 960-9. DOI : 10.1002/elps.11501301199 . PMID  1286667 .
• Edwards YH, Fox MF, Povey S, Hinks LJ, Thompson RJ, Day IN (lokakuu 1991). "Ihmisen neuronispesifisen ubikvitiinin C-terminaalisen hydrolaasin (UCHL1, PGP9.5) geeni kartoitetaan kromosomiin 4p14." Annals of Human Genetics . 55 (Pt 4): 273-8. DOI : 10.1111/j.1469-1809.1991.tb00853.x . PMID  1840236 .
• Honoré B, Rasmussen HH, Vandekerckhove J, Celis JE (maaliskuu 1991). "Neuronaalisen proteiinin geenituote 9.5 (IEF SSP 6104) ilmentyy normaalialkuperäisissä viljellyissä ihmisen MRC-5-fibroblasteissa ja sen SV40-transformoiduissa vastineissa se on voimakkaasti alasäädelty." FEBS Letters . 280 (2): 235-40. DOI : 10.1016/0014-5793(91)80300-E . PMID  1849484 .
• Day IN, Hinks LJ, Thompson RJ (kesäkuu 1990). "Proteiinigeenituotetta 9.5 (PGP9.5), hermosoluspesifistä ubikvitiini C-terminaalista hydrolaasia koodaavan ihmisen geenin rakenne" . The Biochemical Journal . 268 (2): 521-4. DOI : 10.1042/bj2680521 . PMC  1131465 . PMID2163617  . _
• Day IN, Thompson RJ (tammikuu 1987). "Ihmisen PGP 9.5 -proteiinia koodaavan cDNA:n molekyylikloonaus. Uusi sytoplasminen markkeri hermosoluille ja neuroendokriinisille soluille. FEBS Letters . 210 (2): 157-60. DOI : 10.1016/0014-5793(87)81327-3 . PMID2947814  . _
• Doran JF, Jackson P, Kynoch PA, Thompson RJ (kesäkuu 1983). "PGP 9.5:n, uuden ihmisen hermosoluspesifisen proteiinin eristäminen, joka havaitaan korkearesoluutioisella kaksiulotteisella elektroforeesilla." Journal of Neurochemistry . 40 (6): 1542-7. DOI : 10.1111/j.1471-4159.1983.tb08124.x . PMID  6343558 .
• Onno M, Nakamura T, Mariage-Samson R, Hillova J, Hill M (maaliskuu 1993). "Ihmisen TRE17-onkogeeni syntyy homologisten polymorfisten sekvenssien perheestä yhden emäksen muutoksilla." DNA ja solubiologia . 12 (2): 107-18. DOI : 10.1089/dna.1993.12.107 . PMID  8471161 .
• Larsen CN, Price JS, Wilkinson KD (toukokuu 1996). "Substraatin sitoutuminen ja katalyysi ubikvitiinin C-terminaalisilla hydrolaaseilla: kahden aktiivisen kohdan tähteen tunnistaminen". biokemia . 35 (21): 6735-44. DOI : 10.1021/bi960099f . PMID  8639624 .
• Paras CL, Pudney J, Welch WR, Burger N, Hill JA (huhtikuu 1996). "Valkosolupopulaatioiden lokalisointi ja karakterisointi ihmisen munasarjoissa koko kuukautiskierron ja vaihdevuosien aikana" . ihmisen lisääntyminen . 11 (4): 790-7. doi : 10.1093/oxfordjournals.humrep.a019256 . PMID  8671330 .
• D'Andrea V, Malinovsky L, Berni A, Biancari F, Biassoni L, Di Matteo FM, Corbellini L, Falvo L, Santoni F, Spyrou M, De Antoni E (lokakuu 1997). "PGP 9.5:n immunolokalisaatio normaalissa ihmisen munuais- ja munuaissolukarsinoomassa". Il Giornale di Chirurgia . 18 (10): 521-4. PMID  9435142 .
• Larsen CN, Krantz BA, Wilkinson KD (maaliskuu 1998). "Deubikvitinointientsyymien substraattispesifisyys: ubikitiini C-terminaaliset hydrolaasit". biokemia . 37 (10): 3358-68. DOI : 10.1021/bi972274d . PMID  9521656 .
• Leroy E, Boyer R, Auburger G, Leube B, Ulm G, Mezey E, Harta G, Brownstein MJ, Jonnalagada S, Chernova T, Dehejia A, Lavedan C, Gasser T, Steinbach PJ, Wilkinson KD, Polymeropoulos MH (lokakuu 1998) ). "Ubikitiinireitti Parkinsonin taudissa". luonto . 395 (6701): 451-2. DOI : 10.1038/26652 . PMID  9774100 .
• Wada H, Kito K, Caskey LS, Yeh ET, Kamitani T (lokakuu 1998). "NEDD8:n C-pään pilkkominen UCH-L3:lla". Biokemiallinen ja biofysikaalinen tutkimusviestintä . 251 (3): 688-92. DOI : 10.1006/bbrc.1998.9532 . PMID  9790970 .
• Leroy E, Boyer R, Polymeropoulos MH (joulukuu 1998). "Ubikitiinin c-terminaalisen hydrolaasi-L1:n introni-eksonirakenne". DNA tutkimus . 5 (6): 397-400. DOI : 10.1093/dnares/5.6.397 . PMID  10048490 .
• Lincoln S, Vaughan J, Wood N, Baker M, Adamson J, Gwinn-Hardy K, Lynch T, Hardy J, Farrer M (helmikuu 1999). "Alhainen patogeenisten mutaatioiden esiintyvyys ubikvitiinin karboksiterminaalisessa hydrolaasigeenissä familiaalisessa Parkinsonin taudissa." NeuroReport . 10 (2): 427-9. DOI : 10.1097/00001756-199902050-00040 . PMID  10203348 .
• Harhangi BS, Farrer MJ, Lincoln S, Bonifati V, Meco G, De Michele G, Brice A, Dürr A, Martinez M, Gasser T, Bereznai B, Vaughan JR, Wood NW, Hardy J, Oostra BA, Breteler MM (heinäkuu 1999). "Ubikitiinikarboksiterminaalisen hydrolaasi-L1-geenin Ile93Met-mutaatiota ei havaita eurooppalaisissa tapauksissa, joissa on familiaalinen Parkinsonin tauti." Neurotieteen kirjeet . 270 (1): 1-4. DOI : 10.1016/S0304-3940(99)00465-6 . PMID  10454131 .
• Saigoh K, Wang YL, Suh JG, Yamanishi T, Sakai Y, Kiyosawa H, Harada T, Ichihara N, Wakana S, Kikuchi T, Wada K (syyskuu 1999). "Sisäinen deleetio geenissä, joka koodaa ubikvitiinikarboksiterminaalista hydrolaasia gad-hiirissä". Luonnon genetiikka . 23 (1):47-51. DOI : 10.1038/12647 . PMID  10471497 .
• Mellick GD, Silburn PA (lokakuu 2000). "Ubikitiinikarboksiterminaalinen hydrolaasi-L1-geenin S18Y-polymorfismi ei anna suojaa idiopaattista Parkinsonin tautia vastaan." Neurotieteen kirjeet . 293 (2): 127-30. DOI : 10.1016/S0304-3940(00)01510-X . PMID  11027850 .
• Sharma N, McLean PJ, Kawamata H, Irizarry MC, Hyman BT (lokakuu 2001). "Alfa-synukleiinilla on muuttunut konformaatio ja sillä on tiukka molekyylien välinen vuorovaikutus ubikvitiinin kanssa Lewyn kappaleissa." Acta Neuropathologica . 102 (4): 329-34. DOI : 10.1007/s004010100369 . PMID  11603807 .

Linkit

• MeSH -ubikitiini + karboksiterminaali + hydrolaasi