Kaasumaisten aineiden signaalimolekyylit ovat tällaisten kemiallisten yhdisteiden pieniä molekyylejä , jotka ruumiinlämpötilassa ja normaalissa ilmanpaineessa olisivat kaasumaisessa aggregoituneessa tilassa, ja ne eristyvät vapaassa muodossa. Kaasumaisten aineiden signaalimolekyylit suorittavat signaalitoimintoja kehossa , kudoksessa tai solussa aiheuttaen fysiologisia tai biokemiallisia muutoksia ja/tai osallistuen fysiologisten ja biokemiallisten prosessien säätelyyn ja modulointiin. Jotkut kaasumaisten aineiden signaalimolekyyleistä (SMGS) muodostuvat endogeenisesti eli itse kehossa jotkut muut, kuten happi , tulevat ulkopuolelta.
Kehon olosuhteissa SMHF liukenee solunsisäiseen ja/tai ekstrasellulaariseen nesteeseen, biologisiin nesteisiin, kuten veriplasmaan . Ne kuitenkin vapautuvat ulkoiseen ympäristöön (esimerkiksi uloshengitetyn ilman, röyhtäilyn tai suolistokaasujen mukana) kaasumaisessa tilassa.
Kaasumaisten aineiden signaalimolekyylejä ovat erityisesti typpioksidi , hiilimonoksidi , rikkivety ja mahdollisesti jotkut muut. Joitakin endogeenisesti (kehossa itsessään) tuotettuja SMGS:itä kutsutaan joskus " endogeenisiksi kaasuiksi " kirjallisuudessa. Myös termejä kaasulähettimet , kaasumodulaattorit käytetään . Joidenkin kaasumaisten aineiden signaalimolekyylien, nimittäin typpioksidin (II), hiilimonoksidin ja rikkivedyn molekyylien osalta asiantuntijat ovat tällä hetkellä (maaliskuussa 2015) yksimielisiä niiden luokittelun laillisuudesta "endogeenisiksi kaasuiksi". ja kaasulähettimet. Joidenkin muiden kaasumaisten aineiden (kuten typpioksiduuli ) molekyylien muodostuminen elävässä organismissa (eikä koeputkessa, jossa on kudosviljelmää tai entsyymiproteiineja ja niiden substraatteja) fysiologisissa tai patofysiologisissa olosuhteissa, ja lisäksi fysiologisesti merkittävissä, merkityksellisissä pitoisuuksissa ja/tai niiden osallistuminen tiettyjen fysiologisten prosessien säätelyyn (eli niiden fysiologiseen merkitykseen ja signaalitoimintoon) on kyseenalaistettu tai ei ole tarkasti vahvistettu, tai kaikki kirjoittajat eivät tunnista sitä, ja näiden molekyylit aineita pidetään pikemminkin "mahdollisina ehdokkaina endogeenisille kaasuille" tai "potentiaalisina ehdokkaina kaasulähettimille", "mahdollisina ehdokkaina kaasumaisten aineiden signaalimolekyyleihin". Samanaikaisesti luettelot "endogeenisten kaasujen mahdollisista ehdokkaista" tai "potentiaalisista ehdokkaista kaasulähettimistä/kaasumaisten aineiden signaalimolekyyleistä" vaihtelevat eri kirjoittajien välillä. Esimerkiksi L. Li ja PK Moore mainitsevat vuoden 2007 artikkelissaan ammoniakin , asetaldehydin , rikkioksidin (IV) ja dityppioksidin mahdollisina endogeenisten kaasujen ehdokkaina . [1] Toinen tutkija, Rui Wang, mainitsee vuoden 2014 paperissa metaanin ja ammoniakin mahdollisina kaasunlähetinehdokkaina, mutta ei mainitse rikkidioksidia tai asetaldehydiä. [2]
Jotkut kaasumaisten aineiden signaalimolekyylit ovat yhteisiä kaikille tai useille valtakunnille, toisin sanoen niillä on merkinantotehtävä ihmisissä ja eläimissä ja kasveissa ja useissa prokaryoottilajeissa. Joillakin päinvastoin on tärkeä fysiologinen signaaliarvo esimerkiksi kasveille (esim. eteeni ), mutta niitä muodostuu hyvin pieniä määriä, eikä niillä ilmeisesti ole merkittävää fysiologista roolia ihmisissä ja eläimissä. päinvastoin. Siksi on järkevää tarkastella biologisten signaalien välittämistä kaasumaisten aineiden signaalimolekyylien avulla vain valtakunnittain erikseen.
Kaasunvälittimet ovat joitakin ihmisissä ja eläimissä syntetisoitujen kaasumaisten aineiden signaalimolekyylejä. Perinteisesti kaasulähettimiä ovat typpioksidi, hiilimonoksidi ja rikkivety. [3] [4]
Kaasulähettimiä on tapana kutsua kaasumaisten aineiden signalointimolekyylien alaperheeksi, mukaan lukien typpioksidi (II), hiilimonoksidi , rikkivety . [3] [4] . Mainituilla NO, CO, H 2 S:illa on paljon yhteistä vaikutuksessaan kehon fysiologiaan, mutta ne suorittavat tehtävänsä ainutlaatuisella tavalla, mikä erottaa ne ihmisen ja eläimen kehon "klassisista" signaalimolekyyleistä. , kuten hormonit , sytokiinit tai adrenaliinityyppiset välittäjäaineet ja asetyylikoliini . Ajatus siitä, että biologisiin nesteisiin liuenneella kaasumaisella aineella voisi olla suora vaikutus tunnettuihin farmakologisiin reseptorikohteisiin ja siten toimia välittäjäaineena, esitettiin ensimmäisen kerran vuonna 1981 typpioksidin vaikutuksesta tehtyjen kliinisten havaintojen perusteella. [5] [6] [7] In vitro -kokeet vahvistivat nämä havainnot, [8] jotka myöhemmin toisti toinen tutkimusryhmä marsuilla. [9]
Käsite "kaasulähetin" ja vastaava terminologia sekä kriteerit tiettyjen endogeenisten kaasujen tai kaasumaisten aineiden signaalimolekyylien luokittelulle "kaasulähettimiksi" ehdotettiin ensimmäisen kerran vuonna 2002 [10] . Ehdotettujen kriteerien mukaan, jotta endogeenisen kaasumaisen aineen molekyylit voitaisiin luokitella "kaasulähettimiksi", niiden on täytettävä seuraavat ehdot: [11] [10]
Vuonna 2011 perustettiin European Gas Transmitter Research Network (ENOG) [12] . Tämän organisaation tarkoituksena on kannustaa endogeenisen typpioksidin, endogeenisen hiilimonoksidin ja endogeenisen rikkivedyn biologista roolia koskevaa tutkimusta kaasun välittäjinä, jotta tämä rooli ymmärrettäisiin paremmin ja kunkin roolin erityinen rooli terveyden ylläpitämisessä. ja patologisissa olosuhteissa. Lisäksi tämän organisaation yhtenä tavoitteena on myös kaasunlähettimien biokemian ja fysiologian alan perustiedon muuntaminen käytännössä käyttökelpoisiksi terapeuttisiksi ja kliinisiksi diagnostisiksi työkaluiksi.
Kaikki tunnetut endogeeniset kaasut eivät ole kaasunlähettimiä: kaikki kehossa muodostuneet endogeeniset kaasumaiset yhdisteet eivät täytä kaikkia yllä olevia ehtoja. Erityisesti kaikilla ei näytetä roolia solunsisäisten tai solujen välisten signaalien välittämisessä ja/tai tiettyjen fysiologisten toimintojen säätelyssä. Kaikille ei myöskään näytetä koulutusta ihmisen tai eläimen kehon soluissa. Joten osa niistä muodostuu pääasiassa tai yksinomaan suolen mikroflooran vaikutuksesta , mikä ei kuitenkaan sulje pois sitä tosiasiaa, että ne voivat imeytyä osittain vereen ja niillä voi olla tiettyjä fysiologisia vaikutuksia, eli ne eivät välttämättä ole fysiologisesti neutraaleja. Joillekin on todistettu muodostumista koeputkessa - kudosviljelmässä tai kun entsyymi on vuorovaikutuksessa substraatin kanssa, mutta muodostumista elävässä organismissa ja/tai merkittävää fysiologista vaikutusta syntyville pitoisuuksille altistumisen seurauksena ei ole todistettu . Siten termi "endogeeniset kaasut" on paljon laajempi kuin termi "kaasulähettimet". Alla tarkastellaan vain niiden kaasujen biologista roolia, jotka ovat joko yleisesti tunnustettuja kaasumaisten aineiden signaalimolekyylejä tai joita joku kirjoittajista on ehdottanut mahdollisiksi ehdokkaiksi kaasumaisten aineiden signaalimolekyyleille.
Typpioksidi on yksi harvoista tunnetuista kaasunlähettimistä ja lisäksi se on myös kemiallisesti erittäin reaktiivinen vapaa radikaali, joka pystyy toimimaan sekä hapettimena että pelkistimenä. Typpioksidi on tärkeä toissijainen sanansaattaja selkärankaisten organismeissa, ja sillä on tärkeä rooli solujen välisessä ja solunsisäisessä signaloinnissa ja sen seurauksena monissa biologisissa prosesseissa. [13] Tiedetään, että typpioksidia tuottavat melkein kaikki elävät organismit bakteereista, sienistä ja kasveista eläinsoluihin. [neljätoista]
Typpioksidia, joka tunnettiin alun perin endoteelin verisuonia laajentavana tekijänä (jonka kemiallinen luonne ei ollut vielä tiedossa), syntetisoituu elimistössä arginiinista hapen ja NADP : n osallistuessa typpioksidisyntaasientsyymin toimesta . Epäorgaanisten nitraattien talteenottoa voidaan käyttää myös endogeenisen typpioksidin tuottamiseen kehossa. Verisuonten endoteeli käyttää typpioksidia signaalina ympäröiville sileille lihassoluille rentoutumaan, mikä johtaa vasodilataatioon ja lisääntyneeseen verenkiertoon. Typpioksidi on erittäin reaktiivinen vapaa radikaali, jonka elinikä on luokkaa muutama sekunti, mutta sillä on korkea kyky tunkeutua biologisten kalvojen läpi. Tämä tekee typpioksidista ihanteellisen signalointimolekyylin lyhytaikaiseen autokriiniseen (solun sisällä) tai parakriiniseen (lähekkäisten tai vierekkäisten solujen välillä) signalointiin. [viisitoista]
Riippumatta typpioksidisyntaasin aktiivisuudesta, typpioksidin biosynteesille on olemassa toinen polku, niin kutsuttu nitraatti-nitriitti-oksidi-reitti, joka koostuu ravinnon nitraattien ja kasviperäisistä ruoista saatavien nitriittien peräkkäisestä pelkistämisestä. [16] Nitraattipitoisten vihannesten, erityisesti lehtivihanneksen, kuten pinaatin ja rucolan , sekä punajuurien on osoitettu lisäävän endogeenisen typpioksidin määrää ja suojaavan sydänlihasta iskemiaa vastaan sekä alentavan verenpainetta henkilöillä, joilla on taipumus sairastua. hypertensio tai verenpainetaudin alkaminen. [17] [18] Jotta elimistö voisi tuottaa typpioksidia ruokanitraateista nitraatti-nitriitti-oksidi-reitin kautta, nitraatti on ensin pelkistettävä nitriitiksi suussa elävien saprofyyttibakteerien (kommensaalibakteerien) toimesta. [19] Syljen typpioksidipitoisuuden seuranta mahdollistaa kasvinitraattien biotransformaatioiden havaitsemisen nitriiteiksi ja typpioksidiksi. Lisääntynyt typpioksidipitoisuus syljessä on havaittu runsaasti lehtivihanneksia sisältävän ruokavalion yhteydessä. Vihannekset puolestaan ovat usein olennainen osa monissa verenpainetta alentavissa ja "sydäntautien" ruokavalioissa, jotka on suunniteltu kohonneen verenpaineen, sepelvaltimotaudin ja sydämen vajaatoiminnan hoitoon. [kaksikymmentä]
Typpioksidin tuotanto lisääntyy vuoristossa asuvilla ihmisillä, erityisesti korkeilla merenpinnan yläpuolella. Tämä edistää kehon sopeutumista olosuhteisiin, joissa hapen osapaine on alentunut, ja hypoksian todennäköisyyden väheneminen johtuu verenkierron lisääntymisestä sekä keuhkoissa että ääreiskudoksissa. Typpioksidin tunnettuihin vaikutuksiin kuuluvat vasodilatoinnin lisäksi myös osallistuminen hermoston välittämiseen kaasun välittäjänä ja hiusten kasvun aktivoituminen [21] ja reaktiivisten aineenvaihdunnan välituotteiden muodostuminen sekä osallistuminen peniksen erektioprosessiin (johtuen kyvystä typpioksidia peniksen verisuonten laajentamiseksi). Farmakologisesti aktiiviset nitraatit, kuten nitroglyseriini , amyylinitriitti , natriumnitroprussidi , toteuttavat verisuonia laajentavan, anginaalisen (antiiskeemisen), verenpainetta alentavan ja kouristuksia alentavan vaikutuksensa johtuen siitä, että niistä muodostuu elimistössä typpioksidia. Verisuonia laajentava verenpainetta alentava minoksidiili sisältää NO-jäännöksen ja voi toimia muun muassa NO-agonistina. Samoin sildenafiili ja vastaavat lääkkeet parantavat erektiota ensisijaisesti lisäämällä NO:hon liittyvää signalointisarjaa peniksessä.
Typpioksidi edistää verisuonten homeostaasin ylläpitämistä aiheuttamalla verisuonten seinämien sileiden lihasten rentoutumista ja estämällä niiden kasvua ja verisuonten sisäkalvon paksuuntumista (hypertensiivinen verisuonten uudelleenmuotoilu) sekä estämällä verihiutaleiden adheesiota ja aggregaatiota sekä leukosyyttien kiinnittymistä verisuonten endoteeli. Potilailla, joilla on verisuonten ateroskleroosi, diabetes mellitus tai verenpainetauti, on usein näyttöä heikentyneestä typpioksidin aineenvaihdunnasta tai poikkeavuuksista solunsisäisissä typpioksidin signalointikaskadeissa. [22]
On myös osoitettu, että runsas suolan saanti vähentää typpioksidin tuotantoa verenpainepotilailla, vaikka typpioksidin biologinen hyötyosuus ei muutu, pysyy samana. [23]
Typpioksidia muodostavat fagosytoosin aikana myös sellaiset fagosytoosiin kykenevät solut, kuten monosyytit , makrofagit , neutrofiilit , osana immuunivastetta tunkeutuville vieraille mikro-organismeille (bakteerit, sienet jne.). [24] Fagosytoosiin kykenevät solut sisältävät indusoituvaa typpioksidisyntaasia (iNOS), jonka aktivoi interferoni-y tai tuumorinekroositekijän yhdistelmä toisella tulehdussignaalilla. [25] [26] [27] Toisaalta β-transformoivalla kasvutekijällä (TGF-β) on voimakas estävä vaikutus iNOS-aktiivisuuteen ja fagosyyttien typpioksidin biosynteesiin. Interleukiineilla 4 ja 10 on heikko estävä vaikutus iNOS-aktiivisuuteen ja vastaavien solujen typpioksidin biosynteesiin. Elimistön immuunijärjestelmällä on siis kyky säädellä iNOS:n toimintaa ja fagosyyttien käytettävissä olevaa immuunivastekeinojen arsenaalia, jolla on rooli tulehduksen säätelyssä ja immuunivasteiden voimakkuudessa. [28] Fagosyytit erittävät typpioksidia immuunivasteen aikana yhtenä vapaista radikaaleista, ja se on erittäin myrkyllistä bakteereille ja solunsisäisille loisille, mukaan lukien Leishmania [29] ja malaria Plasmodium. [30] [31] [32] Typpioksidin bakterisidisen, sieni- ja alkueläinten vastaisen vaikutuksen mekanismi sisältää bakteerien, sienten ja alkueläinten DNA:n vaurioitumisen [33] [34] [35] sekä rautaa sisältävien proteiinien vaurioitumisen rauta-rikkikompleksien tuhoutuminen ja nitrosyylirauhasten muodostuminen. [36]
Tämän seurauksena monet patogeeniset bakteerit, sienet ja alkueläimet ovat kehittäneet resistenssimekanismeja fagosytoosin aikana muodostuneelle typpioksidille tai mekanismeja sen nopeaan neutralointiin. [37]
Nitroimidatsolijohdannaisten (kuten metronidatsoli ) bakterisidisen (suhteessa anaerobisiin mikro-organismeihin) ja alkueläinten vastaisen vaikutuksen mekanismi on muun muassa bakteerisolussa tai alkueläimen, kuten ameeban , muodostumisessa anaerobisissa olosuhteissa. , vapaa typpioksidi (II), joka johtaa myrkyllisten vapaiden radikaalien muodostumiseen, vaurioittaa proteiineja ja DNA:ta ja lopulta tappaa mikro-organismin. Yksi nitrofuraanijohdannaisten, kuten furatsiliinin (vaikkakaan tässä tapauksessa ei ainoa eikä tärkein) bakterisidisen vaikutuksen mekanismeista on myös vapaan NO:n muodostuminen bakteerisolussa.
Koska endogeenisen typpioksidin lisääntynyt tuotanto on yksi tulehduksen merkkiaineista ja koska endogeenisellä typpioksidilla voi olla tulehdusta edistävä vaikutus sellaisissa sairauksissa kuten keuhkoastma ja bronkoobstruktiiviset sairaudet, kiinnostus lääketieteellistä käytäntöä kohtaan on lisääntynyt. uloshengitysilman typpioksidipitoisuuden analyysin käyttö yksinkertaisena hengitystestinä hengitysteiden sairauksille, joihin liittyy niiden tulehdus. Tupakoitsijoilla ja pyöräilijöillä, jotka ovat alttiina ilmansaasteille, on havaittu alentuneita endogeenisen uloshengitetyn typpioksidin pitoisuuksia. Samanaikaisesti muissa populaatioissa (eli ei-pyöräilijöissä) endogeenisen typpioksidin tason nousu uloshengitetyssä ilmassa liittyi altistumiseen ilmansaasteille. [38]
Endogeeninen typpioksidi voi myötävaikuttaa kudosvaurioihin iskemian ja sitä seuranneen reperfuusion aikana, koska reperfuusion aikana voi muodostua ylimäärä typpioksidia, joka voi reagoida superoksidin tai vetyperoksidin kanssa ja muodostaa vahvan ja myrkyllisen hapettimen, joka vahingoittaa kudoksia - peroksinitriittiä . Päinvastoin, parakvatimyrkytyksen yhteydessä typpioksidin hengittäminen parantaa potilaiden eloonjäämistä ja parempaa toipumista, koska parakvatti aiheuttaa suurten superoksidi- ja vetyperoksidimäärien muodostumisen keuhkoissa, mikä vähentää NO:n biologista hyötyosuutta sen sitoutumisesta johtuen. superoksidiin ja peroksinitriitin muodostumiseen sekä typpioksidisyntaasin aktiivisuuden estoon.
Kaksi tärkeintä mekanismia, joilla endogeeninen typpioksidi vaikuttaa biologisesti soluihin, elimiin ja kudoksiin, ovat tioliyhdisteiden S-nitrosylaatio (mukaan lukien rikkiä sisältävien aminohappojen, kuten kysteiinin , tioliryhmät ) ja siirtymämetallin nitrosylaatio. ioneja. S-nitrosylaatio tarkoittaa tioliryhmien (esimerkiksi kysteiinitähteiden proteiinimolekyyleissä) palautuvaa muuntamista S-nitrosotioleiksi (RSNO). S-nitrosylaatio on tärkeä mekanismi monien, ellei kaikkien, tärkeimpien proteiiniluokkien dynaamiseen, palautuvaan translaation jälkeiseen modifikaatioon ja toimintojen säätelyyn. [39] Siirtymämetalli-ionien nitrosylaatiossa NO:n sitoutuminen siirtymämetalli-ioneihin, kuten rautaan , kupariin , sinkkiin , kromiin , kobolttiin , mangaaniin , mukaan lukien siirtymämetalli-ionit osana proteettisia ryhmiä tai metalloentsyymien aktiivisia katalyyttisiä keskuksia. Tässä roolissa NO on nitrosyyliligandi . Tyypillisiä siirtymämetalli-ionien nitrosylaatiotapauksia ovat hemiä sisältävien proteiinien, kuten sytokromin , hemoglobiinin , myoglobiinin , nitrosylaatio, joka johtaa proteiinin toimintahäiriöön (erityisesti hemoglobiinin kyvyttömyyteen suorittaa kuljetustoimintoaan tai entsyymin inaktivoitumiseen). Rautametallin nitrosylaatiolla on erityisen tärkeä rooli, koska nitrosyyliligandin sitoutuminen rauta-ioniin on erityisen vahvaa ja johtaa erittäin vahvan sidoksen muodostumiseen. Hemoglobiini on tärkeä esimerkki proteiinista, jonka toimintaa voidaan muuttaa NO:n vaikutuksesta molemmilla tavoilla: NO voi sekä sitoutua suoraan rautaan heemissä nitrosylaatioreaktiossa että muodostaa S-nitrosotioleja rikkipitoisten aineiden S-nitrosylaatiossa. hemoglobiinin aminohapot. [40]
Siten on olemassa useita mekanismeja, joilla endogeeninen typpioksidi vaikuttaa biologisiin prosesseihin elävissä organismeissa, soluissa ja kudoksissa. Näihin mekanismeihin kuuluvat rautaa sisältävien ja muiden metallia sisältävien proteiinien, kuten ribonukleotidireduktaasin, akonitaasin, oksidatiivinen nitrosylaatio, liukoisen guanylaattisyklaasin aktivointi cGMP :n muodostumisen lisäämisellä , ADP-riippuvaisen proteiinin ribosylaation stimulaatio, S-nitrosylaation S-nitrosylaatio. (tioli) proteiiniryhmät, jotka johtavat niiden translaation jälkeiseen modifikaatioon (aktivaatioon tai inaktivoitumiseen), raudan, kuparin ja muiden siirtymämetallien säädeltyjen kuljetustekijöiden aktivoitumiseen. [41] Endogeenisen typpioksidin on myös osoitettu pystyvän aktivoimaan ydintranskriptiotekijä kappa (NF-κB) perifeerisen veren mononukleaarisissa soluissa. Ja tiedetään, että NF-KB on tärkeä transkriptiotekijä apoptoosin ja tulehduksen säätelyssä, ja erityisesti tärkeä transkriptiotekijä indusoituvan typpioksidisyntaasin geeniekspression induktioprosessissa. Siten endogeenisen typpioksidin tuotanto on itsesäätelevää - NO-tasojen nousu estää indusoituvan typpioksidisyntaasin ilmentymisen edelleen ja estää sen liiallisen tason nousun ja liiallisen vaurion isäntäkudoksille tulehduksen ja immuunivasteen aikana. [42]
Tiedetään myös, että typpioksidin verisuonia laajentava vaikutus välittyy pääasiassa sen kautta stimuloimalla liukoisen guanylaattisyklaasin aktiivisuutta, joka on heterodimeerinen entsyymi, joka aktivoituu nitrosylaatiossa. Guanylaattisyklaasin aktiivisuuden stimulaatio johtaa syklisen GMP:n kertymiseen. Syklisen GMP:n pitoisuuden kasvu solussa johtaa proteiinikinaasi G:n aktiivisuuden kasvuun. Proteiinikinaasi G puolestaan fosforyloi useita tärkeitä solunsisäisiä proteiineja, mikä johtaa kalsiumionien takaisinottoon sytoplasmasta solunsisäiseen varastointiin ja kalsiumaktivoitujen kaliumkanavien avaamiseen . Kalsiumionien pitoisuuden lasku solun sytoplasmassa johtaa siihen, että kalsiumin aktivoima myosiinin kevytketjukinaasi menettää aktiivisuuden eikä pysty fosforyloimaan myosiinia, mikä johtaa myosiinin "siltojen" muodostumisen häiriintymiseen. molekyylin laskostumisen ja sen laskostumisen tiiviimmäksi rakenteeksi (lyhenteet) ja sen seurauksena sileälihassolujen rentoutumisen häiriintymisen. Ja verisuonten seinämien sileiden lihassolujen rentoutuminen johtaa verisuonten laajenemiseen (vasodilataatioon) ja verenkierron lisääntymiseen. [43]
HiilimonoksidiEndogeenistä hiilimonoksidia (CO) tuottavat normaalisti ihmisen ja eläimen solut, ja sillä on signaalimolekyylin rooli. Sillä voi olla fysiologinen rooli kehossa, erityisesti välittäjäaineena ja aiheuttaa verisuonten laajentumista . [44] Endogeenisen CO:n roolista kehossa johtuen sen aineenvaihdunnan häiriöt liittyvät erilaisiin sairauksiin, kuten hermoston rappeumatautiin, verisuonten ateroskleroosiin , verenpaineeseen , sydämen vajaatoimintaan ja erilaisiin tulehdusprosesseihin . [44]
Hiilimonoksidia muodostuu kehossa protohemi IX:n oksidatiivisen hajoamisen aikana hemioksygenaasientsyymin vaikutuksesta (EC 1.14.99.3). [45] Protohemi IX puolestaan muodostuu heemin tuhoutuessa hemoglobiinista ja myoglobiinista sekä muista hemipitoisista proteiineista, kuten sytokromista . Hemioksygenaasi hajottaa protoheemi IX:n sen α-meteenisillan oksidatiivisen hajoamisen kautta. Tällöin hiilimonoksidin lisäksi muodostuu myös biliverdiini IXa:ta ja vapaata kaksiarvoista ionisoitua rautaa. Biliverdiini IXa muunnetaan sitten bilirubiini IXa:ksi biliverdiinireduktaasientsyymin vaikutuksesta. Nisäkkäillä ainakin kolmen hemioksigenaasin isoformin tiedetään olevan vastuussa hemin oksidatiivisesta hajoamisesta: HO-1, HO-2 ja HO-3. [46] [47] Samaan aikaan HO-1-isoformi on indusoituva, ja sen ilmentyminen ja aktiivisuus lisääntyvät vasteena tietyille stressitekijöille, kun taas HO-2-isoformi on rakenteellisesti aktiivinen. Suhteellisen äskettäin löydettyä HO-3-isoformia ei ole vielä täysin karakterisoitu, eikä sen vertailevaa roolia hemin oksidatiivisessa tuhoutumisessa fysiologisissa ja patologisissa olosuhteissa ole täysin selvitetty. Kuitenkin tiedetään, että Michaelis-vakio suhteessa protoheemiin IX HO-3-isoformille on korkeampi kuin kahdella muulla isoformilla. Useat stressitekijät, kuten tulehdusta edistävien sytokiinien toiminta , hypoksia , vapaiden radikaalien muodostuminen, lisääntynyt vapaan hemi- tai raskas- ja siirtymämetalli-ionien pitoisuus veressä tai kudoksissa, ovat hemioksygenaasi-1:n indusoijia. Hemioksigenaasi-1-geenin transkription säätely on melko monimutkaista. [48]
Kaikki kolme hemioksygenaasireaktion tuotetta ovat biologisesti aktiivisia. Näin ollen erityisesti biliverdiini ja bilirubiini ovat voimakkaita endogeenisiä antioksidantteja, jotka kykenevät sitomaan ja neutraloimaan vapaita radikaaleja. [49] [50] Vapaa rautarauta lisää superoksidin ja vetyperoksidin myrkyllisyyttä Fenton-reaktion vuoksi. Kuitenkin toisaalta vapaa rautarauta sitoutuu rautaa sitoviin proteiineihin, erityisesti proteiiniin, joka on rautaa kuljettavan proteiinin ferritiinin transkriptiotekijä ja stabiloi ferritiinin mRNA:ta. Siten vapaa rauta lisää omaa proteiinisitoutumistaan ja puhdistumaansa. Tämän seurauksena vapaan raudan määrä laskee hemin tuhoutumisen aiheuttaman lyhytaikaisen nousun jälkeen alkuperäisen tason alapuolelle (ylimääräinen rauta sitoutuu oman ylimääränsä aiheuttamaan ferritiiniin ja muihin proteiineihin). Koska ei vain hiilimonoksidilla, vaan kaikilla kolmella hemioksygenaasireaktion tuotteella on niin tärkeä ja monipuolinen fysiologinen vaikutus, käy ilmi, että hemioksygenaasi-1:n induktio vasteena stressiin (esim. tulehdus, hypoksia) ja muodostuminen Kaikista kolmesta tuotteesta - biliverdiini ja sitten bilirubiini, hiilimonoksidi ja ferrorauta, jota seuraa ferritiinin biosynteesin induktio rautaraudalla - on suojamekanismi oksidatiivista stressiä ja kudosvaurioita sekä liiallista tulehdusta vastaan.
Hemioksygenaasi ekspressoituu runsaasti normaaleissa fysiologisissa olosuhteissa pääasiassa neljässä elimessä: aivoissa, maksassa, pernassa ja kiveksissä. Hiilimonoksidin rooli välittäjäaineena, kaasumaisena signaalimolekyylinä, löydettiin ensimmäisen kerran aivoissa. [51] Kokeet hiirillä, joilta puuttui toimiva hemioksygenaasi-1 tai hemioksygenaasi-2, eivät kuitenkaan osoittaneet hiilimonoksidin merkitystä hermovälityksessä. [52] Toisaalta tärkeä rooli osoitettiin, että endogeeninen hiilimonoksidi säätelee maksan ja sen poskionteloiden verisuonijärjestelmän työtä ja sävyä. [53] [54] On mielenkiintoista huomata, että maksassa eri hemioksigenaasi-isoformit ilmentyvät eri tavalla maksakudoksen eri solutyypeissä. Siten hemioksygenaasi-2 on rakenteellisesti aktiivinen hepatosyyteissä, kun taas hemioksygenaasi-1 (indusoituva) löytyy maksan Kupffer-soluista. Kertyvä näyttö viittaa siihen, että maksassa tuotettu endogeeninen hiilimonoksidi ei ole osallisena vain mikrovaskulaarisen sävyn säätelyssä, vaan myös sapenerityksen ja ksenobioottisen aineenvaihdunnan säätelyssä. Mekanismeja, joilla endogeeninen hiilimonoksidi moduloi ksenobioottisen aineenvaihdunnan aktiivisuutta, ovat sytokromi P450:n ja sytokromioksidaasien toiminnan estäminen sekä hepatosyyttien välisten solujen ja solujen välisten tilojen läpäisevyyden lisääntyminen, mikä helpottaa ksenobioottien passiivista diffuusiota. muuttumattomassa muodossa sappiteihin. Tämän mekanismin fysiologinen merkitys on sytokromien ja sytokromioksidaasien ja niihin liittyvän hemin tarpeettoman kulutuksen "säästössä", vapaiden radikaalien muodostumisen rajoittamisessa ksenobioottisen aineenvaihdunnan prosessissa ja liiallisen aineenvaihdunnan aiheuttamien maksavaurioiden ehkäisyssä. maksan ylikuormitus ksenobiootilla. Viimeaikaiset tiedot osoittavat myös, että endogeenisen hiilimonoksidin muodostumisen lisääntyminen maksassa, joka johtuu hemioksygenaasi-1:n induktiosta stressiolosuhteissa, muuttaa merkittävästi sapen ulosvirtausta ja sen kemiallista koostumusta, ja tämä hiilimonoksidin vaikutus tapahtuu useita mekanismeja.
Sen lisäksi, että endogeeninen hiilimonoksidi säätelee normaalisti toimivan maksan fysiologisia toimintoja, hemioksygenaasi-1:n aktiivisuuden induktion seurauksena lisääntynyt hiilimonoksidi ehkäisee tai vähentää maksan vajaatoimintaa ja parantaa maksan sapen toimintaa. endotoksemiatiloissa (esimerkiksi bakteerien endotoksemia). Sappien erittymisen paraneminen hiilimonoksidista johtuu osittain parantuneesta verenkierrosta maksalohkoihin hiilimonoksidin aiheuttaman vasodilataatiosta johtuen. Tällaisissa tapauksissa hiilimonoksidin verisuonia laajentava vaikutus johtuu pääasiassa sytokromijärjestelmän mono-oksygenaasien estämisestä, ei liukoisen guanylaattisyklaasin aktiivisuuden lisääntymisestä. Hemioksygenaasi-1:n ilmentymisen aktivoitumisen aiheuttama endogeenisen hiilimonoksidin muodostumisen lisääntyminen ei johda cGMP-pitoisuuden merkittävään nousuun kudoksessa huolimatta hiilimonoksidin voimakkaasta verisuonia laajentavasta vaikutuksesta, mikä viittaa toiseen, ei- guanylaattisyklaasi, verisuonten laajenemisen päämekanismi. Hiilimonoksidin aiheuttama lisääntynyt sapeneritys ei johdu vain parantuneesta verenkierrosta maksan lobuleissa ja poskionteloissa, vaan myös sen suorasta vaikutuksesta maksasoluihin. Mikromolaarisina pitoisuuksina hiilimonoksidi stimuloi bilirubiini-IXa:n, biliverdiini-IXa:n ja glutationin solujen välistä kuljetusta sappeen. Samalla pohjukaissuoleen erittyvän sapen anti-inflammatoriset, antioksidanttiset, myrkkyjä poistavat ja soluja suojaavat ominaisuudet paranevat. On mielenkiintoista huomata, että hiilimonoksidin vaikutuksen käyrällä maksan sapen toimintaan on kaksivaiheinen luonne. Pienillä hiilimonoksidipitoisuuksilla sapen eritys lisääntyy, kun taas korkealla (ilmeisesti myrkyllisellä) sapen virtaus estyy. Samaan aikaan hiilimonoksidin aiheuttamaan erittyneen sapen kokonaismäärän kasvuun liittyy myös bilirubiinin, biliverdiinin ja glutationin pitoisuuden nousu sapessa. Samanaikaisesti hiilimonoksidi ei muuta sapen kolesterolin , fosfolipidien tai sappihappojen määrää . Tarkat mekanismit, joilla endogeeninen hiilimonoksidi edistää orgaanisten anionien, kuten bilirubiinin ja biliverdiinin, erittymistä sappeen, tunnetaan vielä huonosti, mutta on jo selvää, että endogeeninen hiilimonoksidi on yksi niistä tekijöistä, jotka takaavat sappien ja sappipigmenttien luotettavan erittymisen ( bilirubiini ja biliverdiini) lisääntyneen hemin tuhoutumisen ja stressin tai toksisen maksan kuormituksen yhteydessä.
Koska endogeeninen hiilimonoksidi kykenee sitoutumaan reversiibelisti rautaa sisältäviin ja erityisesti hemipitoisiin proteiineihin, se pystyy vuorovaikuttamaan liukoisen guanylaattisyklaasin sekä sytokromi P450 ja sytokromioksidaasien kanssa ja toteuttamaan sen solunsisäisen siirtymisen signaali niiden kautta. Koska endogeeninen typpioksidi (II) pystyy myös olemaan vuorovaikutuksessa näiden proteiinien kanssa ja käyttämään niitä signaalinsa välittäjinä, on pitkään uskottu, että endogeeninen hiilimonoksidi on vain "korvaava" kaasun lähetin typpioksidin (II) sijaan. niiden fysiologinen toiminta on täysin yhteensopiva, eli ei eroa. Viime vuosina on kuitenkin osoitettu, että näin ei ole. Koska hiilimonoksidin kyky olla vuorovaikutuksessa näiden proteiinien kanssa muuttaen niiden toimintaa, eroaa typpioksidin (II) kyvystä, eroaa myös niiden fysiologinen vaikutus elävän organismin todellisissa olosuhteissa. Hiilimonoksidi on guanylaattisyklaasin aktivoitumisen osittainen agonisti , kun taas typpioksidi (II) on täydellinen agonisti. Siten typpioksidin (II) alhaisissa pitoisuuksissa tai sen täydellisessä poissaolossa hiilimonoksidilla on agonistiominaisuuksia, se stimuloi guanylaattisyklaasia, lisää cGMP-tasoja, lisää proteiinikinaasi G -aktiivisuutta ja lopulta aiheuttaa verisuonten laajentumista. Kuitenkin normaaleissa tai kohonneissa typpioksidin (II) tasoissa endogeeninen hiilimonoksidi kilpailee sen kanssa sitoutumisesta guanylaattisyklaasiin, indusoi suhteellisen heikosti itse sen aktiivisuutta ja johtaa siten guanylaattisyklaasiaktiivisuuden laskuun, cGMP-tasojen laskuun ja proteiinikinaasi G -aktiivisuus ja vasokonstriktio verrattuna pelkän typpioksidin (II) vaikutukseen samoilla pitoisuuksilla. Guanylaattisyklaasi on hemiä sisältävä heterodimeerinen entsyymiproteiini, joka pystyy muuttamaan guanosiini-5'-trifosfaatin cGMP:ksi. Rautaa sisältävä protoporfyriini on kriittinen tämän entsyymin toiminnalle. Typpioksidin sitoutuminen rautaraudaan hemiproteesiryhmässä katkaisee sidoksen proksimaalisen histidiiniaminohapon ja raudan välillä ja muodostaa 5-koordinoidun nitrosyyli-hemikompleksin. Tämä puolestaan johtaa konformaatiomuutoksiin guanylaattisyklaasiproteiinin rakenteessa ja sen katalyyttisen entsymaattisen aktiivisuuden lisääntymiseen satoja kertoja, ja vastaavasti satoja kertoja kasvuun cGMP:n muodostumisnopeudessa GTP:stä. . Hiilimonoksidilla on myös korkea affiniteetti guanylaattisyklaasissa olevan hemiraudan suhteen, mutta se muodostaa 6-koordinaatisen karbonyyli-hemikompleksin. Samaan aikaan proksimaalisen histidiinin yhteys raudan kanssa säilyy. Tämä johtaa toisen, vähemmän voimakkaasti poikkeavan guanylaattisyklaasiproteiinin "inaktiivisesta" konfiguraatiosta, muodostumiseen. Tällä konfiguraatiolla on paljon pienempi entsymaattinen aktiivisuus verrattuna konfiguraatioon, joka muodostuu NO:n sitoutumisesta hemiin ja hemin nitrosylaatioon. Siten hiilimonoksidin kyky aktivoida guanylaattisyklaasia on paljon pienempi kuin typpioksidin (II). Imai ym. kasvattivat siirtogeenisen hiiren, jossa hemioksygenaasi-1-geeni ilmentyi pääasiassa verisuonen seinämien sileissä lihassoluissa ja vastaavasti endogeenisen hiilimonoksidin muodostuminen lisääntyi suonen seinämissä. Mielenkiintoisin asia on, että nämä hiiret osoittautuivat hypertensiivisiksi syntymästä lähtien, ja he osoittivat myös vastustuskykyä eksogeenisten nitraattien, kuten nitroglyseriinin, natriumnitroprussidin, verisuonia laajentavalle vaikutukselle. Koska guanylaattisyklaasin toiminnallinen aktiivisuus sekä typpioksidisyntaasin aktiivisuus ja kyky syntetisoida typpioksidia (II) eivät heikentyneet näissä hiirissä, ehdotettu mekanismi hypertension kehittymiselle näissä hiirissä sisältää kilpailevan antagonismin. sitoutumiseen guanylaattisyklaasin proteettiseen heemiin lisääntyneen endogeenisen hiilimonoksidin - guanylaattisyklaasin osittaisen agonistin - ja tavanomaisen (normaalin) typpioksiditason (II) - guanylaattisyklaasin täyden agonistin välillä, mikä johtaa typpioksidin verisuonia laajentavan vaikutuksen väheneminen. Siten verisuonten sävyn "hienosäätöä" säätelee näiden kaasujen (NO ja CO) suhde , jotka sitoutuvat samaan proteiiniin, guanylaattisyklaasiin, samassa paikassa (hemiproteesiryhmässä), mutta aiheuttavat erilaisia konfiguraatioita. ja vaikutukset moduloivat tämän proteiinin toimintaa eri tavoin. Lisäksi on havaittu, että NO:n liiallinen tuotanto (esimerkiksi nitraattien antamisen seurauksena) johtaa hemioksygenaasi-1:n induktioon ja endogeenisen hiilimonoksidin muodostumisen lisääntymiseen, mikä ei vain kilpaile. NO:lla sitoutumaan guanylaattisyklaasiin ja vähentää sen aktivaatiota ja NO:n verisuonia laajentavaa vaikutusta, mutta myös - useiden transkriptiotekijöiden karbonylaation kautta - vähentää typpioksidisyntaasin ilmentymistä, mikä vähentää NO:n muodostumista. Tämä mekanismi ei toimi ainoastaan suojana liialliselta NO:n muodostumiselta, vaan myös yhtenä syynä resistenssin kehittymiseen nitraattien verisuonia laajentaville ja anginaalisille vaikutuksille potilailla, joilla on sepelvaltimotauti ja muut sydän- ja verisuonitaudit.
Hiilimonoksidi on myös tärkeä hiilen lähde mikro-organismeille. He käyttävät hiilimonoksidia pelkistämiseen ja muuntamiseen metaaniksi ja asetyylikoentsyymi A:ksi käyttämällä CO-dehydrogenaasientsyymiä. Mielenkiintoista on, että CO-dehydrogenaasi, toisin kuin monet muut hiilimonoksidin kanssa vuorovaikutuksessa olevat entsyymit, ei sisällä hemiä. Sen sijaan CO-dehydrogenaasin aktiivinen katalyyttinen kohta käyttää molybdeeniä tai nikkeliä, jotka muodostavat hemirautaa heikompia sidoksia CO:n kanssa. Lisäksi anaerobiset bakteerit, joilla on kyky tuottaa hemolyyttisiä myrkkyjä, ilmentävät bakteerien hemioksygenaasia ja pystyvät siten hapettamaan hemolyyttisten toksiinien vaikutuksesta veren hemoglobiinin tuhoutumisen aikana muodostuneen hemin ja erottamaan hemistä hiilimonoksidia ja rautaa. omiin biokemiallisiin tarpeisiinsa. Anaerobisten hemolysoivien mikrobien bakteerien hemioksigenaasi suorittaa samoja tehtäviä kuin nisäkkäiden hemo-oksygenaasi - se hapettaa ja tuhoaa mikrobien ruoasta (vaurioituneista kudoksista hemipitoisilla proteiineineen) tai hemolysoituneiden erytrosyyttien hemoglobiinista saaman hemin muodostaen vapaata rautaa. ja hiilimonoksidia.
Monilla bakteerilajeilla, mukaan lukien suoliston saprofyyttiset bakteerit, on myös mielenkiintoinen hemipitoinen proteiini nimeltä CooA, joka on erittäin herkkä kemiallinen hiilimonoksidin ilmaisin (anturi) ympäristössä. CooA-hiilimonoksidikompleksi (CooA-CO) on transkriptiotekijä, joka stimuloi bakteerien kasvua. Samaan aikaan tiedetään, että hemioksigenaasi-2, joka on rakenteellisesti aktiivinen ja joka tuottaa aina hiilimonoksidia, ilmentyy runsaasti maha-suolikanavan hermopäätteissä. Oletetaan, että ruoansulatuskanavassa elävät bakteerit eivät vain käytä isännän suolen hermosoluissa muodostuvaa häkää omiin aineenvaihduntatarpeisiinsa, vaan näkevät sen myös signaalina lisääntymisen tehostumiselle ja että säätelemällä hiilimonoksidin vapautumista suolen hermopäätteissä isäntä pystyy säätelemään saprofyyttisten bakteerien lisääntymisen voimakkuutta.
Endogeenisen hiilimonoksidin muodostuminen aiheuttaa luonnollisesti pienen määrän karboksihemoglobiinin muodostumista ihmisen veressä , vaikka henkilö ei tupakoi eikä hengitä ilmakehän ilmaa (joka sisältää aina pieniä määriä eksogeenista hiilimonoksidia), vaan puhdasta happea tai hiilimonoksidin seosta . typpeä ja happea.
Vuonna 1993 ilmestyneiden ensimmäisten todisteiden jälkeen, joiden mukaan endogeeninen hiilimonoksidi on normaali hermovälittäjäaine ihmiskehossa, [51] [55] ja myös yksi kolmesta endogeenisesta kaasusta, jotka normaalisti säätelevät tulehdusreaktioiden kulkua kehossa (kaksi muuta ovat typen oksideja (II) ja rikkivetyä ), endogeeninen hiilimonoksidi on herättänyt huomattavaa huomiota kliinikoilta ja tutkijoilta tärkeänä biologisena säätelijänä. Monissa kudoksissa kaikkien kolmen edellä mainitun kaasun on osoitettu olevan anti-inflammatorisia aineita, verisuonia laajentavia aineita ja myös aiheuttavan angiogeneesiä . [56] Kaikki ei kuitenkaan ole niin yksinkertaista ja yksiselitteistä. Angiogeneesi ei aina ole edullinen vaikutus, koska sillä on rooli erityisesti pahanlaatuisten kasvainten kasvussa, ja se on myös yksi verkkokalvovaurion syistä silmänpohjan rappeumassa. Erityisesti on tärkeää huomata, että tupakointi (veren hiilimonoksidin päälähde, joka antaa useita kertoja suuremman pitoisuuden kuin luonnollinen tuotanto) lisää verkkokalvon silmänpohjan rappeuman riskiä 4-6 kertaa.
On olemassa teoria, että joissakin hermosolujen synapseissa , joissa tietoa säilyy pitkään, vastaanottava solu tuottaa vastauksena vastaanotettuun signaaliin endogeenistä häkää, joka välittää signaalin takaisin lähettävälle solulle, joka ilmoittaa sille. valmiudesta vastaanottaa siitä signaaleja tulevaisuudessa ja lisäämällä signaalin lähetinsolun aktiivisuutta. Jotkut näistä hermosoluista sisältävät guanylaattisyklaasia, entsyymiä, joka aktivoituu joutuessaan alttiiksi endogeeniselle hiilimonoksidille. [55]
Endogeenisen hiilimonoksidin roolia tulehdusta ehkäisevänä aineena ja sytoprotektorina on tutkittu monissa laboratorioissa ympäri maailmaa. Nämä endogeenisen hiilimonoksidin ominaisuudet tekevät vaikutuksesta sen aineenvaihduntaan mielenkiintoisen terapeuttisen kohteen erilaisten patologisten tilojen hoidossa, kuten iskemian ja sitä seuranneen reperfuusion aiheuttamien kudosvaurioiden (esim. sydäninfarkti , iskeeminen aivohalvaus ), siirteen hylkimisreaktion, verisuonten ateroskleroosin, vaikea sepsis , vaikea malaria , autoimmuunisairaudet. Ihmisillä on myös tehty kliinisiä tutkimuksia, mutta tuloksia ei ole vielä julkaistu. [57]
Yhteenvetona voidaan todeta, että vuonna 2015 tiedetty endogeenisen hiilimonoksidin roolista kehossa voidaan tiivistää seuraavasti: [58]
Nisäkässolut tuottavat pieniä määriä endogeenistä rikkivetyä , ja se suorittaa useita tärkeitä biologisia toimintoja, mukaan lukien signalointi. Se on kolmas löydetty "kaasulähetin" ( typpioksidin ja hiilimonoksidin jälkeen ).
Endogeenistä rikkivetyä muodostuu kehossa kysteiinistä kystationiini-β - syntetaasi- ja kystationiini-y-lyaasientsyymien avulla. Se on kouristusta estävä (rentouttaa sileät lihakset ) ja verisuonia laajentava aine , joka on samanlainen kuin typpioksidi ja hiilimonoksidi. [59] Se näyttää myös olevan aktiivinen keskushermostossa , missä se lisää NMDA-välitteistä neurotransmissiota ja edistää pitkäaikaista muistin säilymistä. [60]
Tämän jälkeen rikkivety hapetetaan sulfiitiksi mitokondrioissa tiosulfaattireduktaasientsyymin avulla. Sulfiitti hapettuu edelleen tiosulfaatiksi ja sitten sulfaatiksi sulfiittioksidaasin vaikutuksesta. Sulfaatit, aineenvaihdunnan lopputuotteena, erittyvät virtsaan. [61]
Typpioksidin kaltaisten ominaisuuksien vuoksi (mutta ilman sen kykyä muodostaa peroksideja reagoimalla superoksidin kanssa ) endogeenistä rikkivetyä pidetään nykyään yhtenä tärkeistä tekijöistä, jotka suojaavat kehoa sydän- ja verisuonisairauksilta. [59] Valkosipulin tunnetut sydäntä suojaavat ominaisuudet liittyvät allisiinin polysulfidiryhmien kataboliaan rikkivetyksi, ja tätä reaktiota katalysoivat glutationin pelkistävät ominaisuudet . [62]
Vaikka sekä typpioksidi että rikkivety voivat rentouttaa lihaksia ja aiheuttaa verisuonten laajentumista, niiden vaikutusmekanismit näyttävät olevan erilaiset. Typpioksidi aktivoi guanylaattisyklaasin entsyymiä, kun taas rikkivety aktivoi ATP-herkkiä kaliumkanavia sileissä lihassoluissa. Tutkijoille on edelleen epäselvää, kuinka fysiologiset roolit verisuonten sävyn säätelyssä jakautuvat typpioksidin, hiilimonoksidin ja rikkivedyn kesken. On kuitenkin olemassa todisteita, jotka viittaavat siihen, että fysiologisissa olosuhteissa typpioksidi laajentaa pääasiassa suuria verisuonia, kun taas rikkivety on vastuussa pienten verisuonten samanlaisesta laajentumisesta. [63]
Viimeaikaiset tutkimukset viittaavat merkittävään solunsisäiseen ristipuheluun typpioksidisignaalin ja rikkivedyn signaloinnin välillä [64] , mikä osoittaa, että näiden kaasujen verisuonia laajentavat, kouristusta estävät, tulehdusta ehkäisevät ja soluja suojaavat ominaisuudet ovat toisistaan riippuvaisia ja täydentäviä. Lisäksi on osoitettu, että rikkivety kykenee reagoimaan solunsisäisten S-nitrosotiolien kanssa, jolloin muodostuu pienin mahdollinen S-nitrosotioli, HSNO. Tämä viittaa siihen, että vetysulfidilla on rooli solunsisäisten S-nitrosotiolien tason säätelyssä. [65]
Typpioksidin tapaan rikkivety osallistuu peniksen verisuonten laajenemiseen , mikä on välttämätöntä erektiolle , mikä luo uusia mahdollisuuksia erektiohäiriöiden hoitoon erilaisten keinojen avulla, jotka lisäävät endogeenisen rikkivedyn tuotantoa. [66] [67]
Sydäninfarktissa havaitaan voimakas endogeenisen rikkivedyn puute, jolla voi olla haitallisia seurauksia suonille . [68] Sydäninfarkti johtaa sydänlihaksen nekroosiin infarktin alueella kahden eri mekanismin kautta: toinen on lisääntynyt oksidatiivinen stressi ja lisääntynyt vapaiden radikaalien tuotanto, ja toinen on endogeenisten verisuonia laajentavien ja kudosten "suojaimien" vähentynyt biologinen hyötyosuus. vapaiden radikaalien vaurioilta - typpioksidia ja rikkivetyä. [69] Lisääntynyt vapaiden radikaalien muodostuminen johtuu lisääntyneestä sitoutumattomien elektronien kuljetuksesta endoteelin typpioksidisyntaasientsyymin aktiivisessa kohdassa. L-arginiini on vastuussa L-arginiinin muuntamisesta typpioksidiksi. [68] [69] Sydäninfarktin aikana tetrahydrobiopteriinin, typpioksidin tuotannon kofaktorin, oksidatiivinen hajoaminen rajoittaa tetrahydrobiopteriinin saatavuutta ja siten rajoittaa typpioksidisyntaasin kykyä tuottaa NO:ta. [69] Tämän seurauksena typpioksidisyntaasi reagoi hapen kanssa, joka on toinen typpioksidin tuotannossa tarvittava apu- substraatti. Seurauksena on superoksidien muodostuminen, lisääntynyt vapaiden radikaalien tuotanto ja solunsisäinen oksidatiivinen stressi. [68] Rikkivedyn puute pahentaa tilannetta entisestään heikentämällä typpioksidisyntaasin aktiivisuutta rajoittamalla Akt-aktiivisuutta ja estämällä typpioksidisyntaasin Akt-fosforylaatiota sen aktivoitumiseen tarvittavassa eNOSS1177-kohdassa. [68] [70] Sen sijaan, kun rikkivetyä on puutteellinen, Akt-aktiivisuus muuttuu siten, että Akt fosforyloi typpioksidisyntaasin eNOST495:n estokohdan, mikä edelleen estää typpioksidin biosynteesiä. [68] [70]
"Rikkivetyterapiassa" käytetään rikkivedyn luovuttajaa tai prekursoria, kuten diallyylitrisulfidia, lisäämään rikkivedyn määrää sydäninfarktipotilaan veressä ja kudoksissa. Rikkivedyn luovuttajat tai prekursorit vähentävät sydänlihasvaurioita iskemian ja reperfuusion jälkeen sekä sydäninfarktin komplikaatioiden riskiä. [68] Kohonneet rikkivetypitoisuudet kudoksissa ja veressä reagoivat veren ja kudosten hapen kanssa muodostaen sulfaanirikkiä, välituotetta, jossa rikkivetyä "varastoidaan", varastoidaan ja kuljetetaan soluihin. [68] Kudosten rikkivetypoolit reagoivat hapen kanssa, mikä lisää rikkivetypitoisuutta kudoksissa aktivoi typpioksidisyntaasin ja lisää siten typpioksidin tuotantoa. [68] Koska hapen käyttö lisääntyy typpioksidin tuotannossa, vähemmän happea jää reagoimaan endoteelin typpioksidisyntaasin kanssa ja tuottamaan superoksideja, mikä lisääntyy infarktissa, mikä vähentää vapaiden radikaalien tuotantoa. [68] Lisäksi vähemmän vapaiden radikaalien tuotanto vähentää oksidatiivista stressiä verisuonten sileissä lihassoluissa, mikä vähentää tetrahydrobiopteriinin oksidatiivista hajoamista. [69] Typpioksidisyntaasi-kofaktorin tetrahydrobiopteriinin saatavuuden lisääminen lisää myös typpioksidin tuotantoa kehossa. [69] Lisäksi korkeammat vetysulfidipitoisuudet lisäävät suoraan typpioksidisyntaasin aktiivisuutta Akt-aktivaation kautta, mikä lisää eNOSS1177:n aktivointikohdan fosforylaatiota ja eNOST495:n estokohdan fosforylaatiota. [68] [70] Tämä fosforylaatio johtaa typpioksidisyntaasin katalyyttisen aktiivisuuden lisääntymiseen, mikä johtaa tehokkaampaan ja nopeampaan L-arginiinin muuntamiseen typpioksidiksi ja typpioksidin pitoisuuden kasvuun. [68] [70] Typpioksidin pitoisuuden lisääminen lisää liukoisen guanylaattisyklaasin aktiivisuutta, mikä puolestaan johtaa cGMP:n syklisen guanosiinimonofosfaatin muodostumisen lisääntymiseen GTP : stä . [71] Syklisen GMP:n tason nousu johtaa proteiinikinaasi G:n (PKG) aktiivisuuden kasvuun. [72] Ja proteiinikinaasi G johtaa solunsisäisen kalsiumin tason laskuun verisuonten seinämien sileissä lihaksissa, mikä johtaa niiden rentoutumiseen ja lisääntyneeseen verenkiertoon verisuonissa. [72] Lisäksi proteiinikinaasi G rajoittaa myös sileän lihaksen solujen lisääntymistä verisuonen seinämässä, mikä vähentää verisuonten sisäkalvon paksuuntumista. Viime kädessä "vetysulfidihoito" johtaa infarktialueen koon pienenemiseen. [68] [71]
Alzheimerin taudissa rikkivetytaso aivoissa on laskenut jyrkästi. [73] Parkinsonin taudin rottamallissa rikkivedyn pitoisuus rottien aivoissa väheni myös, ja rikkivedyn luovuttajien tai esiasteiden tuominen rotille paransi eläinten tilaa aina taudin täydelliseen häviämiseen asti. oireita. [74] Trisomiassa 21 (Downin oireyhtymä) sitä vastoin elimistö tuottaa ylimääräisen määrän rikkivetyä. [61] Endogeeninen rikkivety on myös osallisena tyypin 1 diabeteksen patogeneesissä. Tyypin 1 diabeetikkojen haiman beetasolut tuottavat liiallisia määriä rikkivetyä, mikä johtaa näiden solujen kuolemaan ja insuliinierityksen vähenemiseen viereisissä, vielä elossa olevissa soluissa. [63]
Vuonna 2005 osoitettiin, että hiiri voidaan laittaa lähes suspendoituneeseen animaatioon , keinotekoiseen hypotermiaan , altistamalla se alhaisille rikkivetypitoisuuksille (81 ppm) sisäänhengitetyssä ilmassa. Eläinten hengitys hidastui 120 hengityksestä 10:een minuutissa ja ruumiinlämpö laski 37 celsiusasteesta vain 2 celsiusastetta ympäristön lämpötilan yläpuolelle (eli vaikutus oli kuin lämminverinen eläin yhtäkkiä muuttuisi kylmäveriseksi) . Hiiret selvisivät tästä toimenpiteestä 6 tuntia, eivätkä sen jälkeen havainneet haitallisia terveysvaikutuksia, käyttäytymishäiriöitä tai sisäelinten vaurioita. [75] Vuonna 2006 osoitettiin, että tällä tavalla rikkivedylle altistetun hiiren verenpaine ei laske merkittävästi. [76]
Samankaltainen prosessi, joka tunnetaan nimellä lepotila tai "hibernaatio", esiintyy luonnollisesti monissa nisäkäslajeissa sekä rupikonnaissa , mutta ei hiiressä (vaikka hiiri voi mennä umpikujaan, kun se ei syö pitkään aikaan). On osoitettu, että "lepotilan" aikana endogeenisen rikkivedyn tuotanto niillä eläimillä, jotka ovat lepotilassa, lisääntyy merkittävästi. Teoriassa, jos rikkivedyn aiheuttama lepotila voitaisiin saada toimimaan yhtä tehokkaasti ihmisillä, se voisi olla erittäin hyödyllistä kliinisessä käytännössä vakavasti loukkaantuneiden tai vakavasta hypoksiasta, sydänkohtauksesta, aivohalvauksesta kärsineiden potilaiden hengen pelastamiseksi. luovuttavien elinten säilyttämisen osalta. Vuonna 2008 osoitettiin, että vetysulfidin aiheuttama hypotermia 48 tunnin ajan rotilla voi vähentää kokeellisen aivohalvauksen tai aivovaurion aiheuttamaa aivovauriota. [77]
Rikkivety sitoutuu sytokromioksidaasi C:hen ja estää siten happea sitoutumasta siihen, mikä hidastaa aineenvaihduntaa jyrkästi, mutta suurina määrinä se "halvauttaa" soluhengityksen ja johtaa solutasolla "tukkehtumiseen" - solun hypoksiaan. Sekä ihmisillä että eläimillä kaikki kehon solut tuottavat normaalisti jonkin verran rikkivetyä. Useat tutkijat ovat ehdottaneet, että muiden fysiologisten tehtävien lisäksi elimistö käyttää rikkivetyä myös aineenvaihduntanopeuden (aineenvaihduntaaktiivisuuden), kehon lämpötilan ja hapenkulutuksen luonnolliseen itsesäätelyyn, mikä saattaa selittää edellä kuvatun. hibernaation alkaminen hiirillä ja rotilla kohonneilla rikkivetypitoisuuksilla sekä sen pitoisuuksien nousu fysiologisen lepotilan aikana eläimillä. [78]
Kaksi äskettäistä tutkimusta herättävät kuitenkin epäilyksiä siitä, että tämä lepotilan vaikutus ja hypometabolismin induktio rikkivedyllä voidaan saavuttaa suuremmilla eläimillä. Esimerkiksi vuoden 2008 tutkimuksessa ei onnistuttu toistamaan samaa vaikutusta sioilla, mikä johti tutkijat päättelemään, että hiirillä havaittua vaikutusta ei havaita suuremmilla eläimillä. [79] Samoin toisessa artikkelissa todetaan, että rikkivedyllä saavutettavaa hypometabolismin ja lepotilan indusointia, joka saavutetaan helposti hiirillä ja rotilla, ei voida saavuttaa lampailla. [80]
Helmikuussa 2010 tutkija Mark Roth ilmoitti konferenssissa, että rikkivedyn aiheuttama hypotermia ihmisillä oli läpäissyt vaiheen I kliiniset tutkimukset. [81] Kuitenkin hänen perustamansa yritys Ikaria peruutti elokuussa 2011 jo ennen tutkimukseen osallistuneiden rekrytoinnin aloittamista ilman selitystä, vedoten "yritykseen". päätös". [82] [83]
Kasvien eteeni on eräänlainen kasvihormoni , jolla on hyvin laaja valikoima biologisia vaikutuksia. [84] Se vaikuttaa mitättömän pieninä määrinä koko kasvin elinkaaren ajan stimuloiden ja sääteleen hedelmien kypsymistä (erityisesti hedelmien), silmujen avautumista (kukintaprosessia), lehtien putoamista ja kasvin juuren kasvua. järjestelmä.
Kaupallisessa hedelmien ja hedelmien poiminnassa käytetään hedelmien kypsytykseen erityisiä huoneita tai kammioita, joiden ilmakehään ruiskutetaan eteeniä erityisistä katalyyttigeneraattoreista, jotka tuottavat kaasumaista eteeniä nestemäisestä etanolista . Yleensä hedelmien kypsymisen stimuloimiseksi kaasumaisen eteenin pitoisuus kammion ilmakehässä on 500 - 2000 ppm 24-48 tunnin ajan. Korkeammassa ilman lämpötilassa ja korkeammassa eteenipitoisuudessa hedelmät kypsyvät nopeammin. On kuitenkin tärkeää varmistaa kammion ilmakehän hiilidioksidipitoisuuden hallinta, koska korkeassa lämpötilassa tapahtuva kypsytys (yli 20 celsiusasteen lämpötiloissa) tai kypsyminen kammion ilman korkeassa eteenipitoisuudessa johtaa nopeasti kypsyvien hedelmien aiheuttaman hiilidioksidin vapautumisen jyrkkä lisääntyminen, joskus jopa 10 %, hiilidioksidia ilmassa 24 tunnin kuluttua kypsymisen alkamisesta, mikä voi johtaa molempien työntekijöiden hiilidioksidimyrkytyksiin, jotka keräävät jo kypsyneitä hedelmiä, ja itse hedelmät. [85]
Eteeniä on käytetty stimuloimaan hedelmien kypsymistä muinaisesta Egyptistä lähtien. Muinaiset egyptiläiset raapisivat tai murskasivat tarkoituksellisesti taateleita, viikunoita ja muita hedelmiä edistääkseen niiden kypsymistä (kudosvauriot stimuloivat eteenin muodostumista kasvikudoksissa). Muinaiset kiinalaiset polttivat puisia suitsuketikkuja tai tuoksukynttiläitä sisätiloissa stimuloidakseen persikoiden kypsymistä (kynttilöitä tai puuta poltettaessa vapautuu hiilidioksidin lisäksi myös epätäydellisesti hapettuneita välipalamistuotteita, kuten eteeniä). Vuonna 1864 havaittiin, että katuvalaisimista vuotava maakaasu aiheutti lähellä olevien kasvien kasvun estymistä, niiden vääntymistä, varsien ja juurien epänormaalia paksuuntumista ja kiihdytti hedelmien kypsymistä. [84] Vuonna 1901 venäläinen tiedemies Dmitri Nelyubov osoitti, että näitä muutoksia aiheuttava maakaasun aktiivinen komponentti ei ole sen pääkomponentti, metaani, vaan siinä pieninä määrinä läsnä oleva eteeni. [86] Myöhemmin vuonna 1917 Sarah Dubt osoitti, että eteeni stimuloi ennenaikaista lehtien putoamista. [87] Kuitenkin vasta vuonna 1934 Gein huomasi, että kasvit itse syntetisoivat endogeenistä eteeniä. [88] Vuonna 1935 Crocker ehdotti, että eteeni on kasvihormoni, joka vastaa hedelmien kypsymisen fysiologisesta säätelystä sekä kasvin vegetatiivisten kudosten vanhenemisesta, lehtien putoamisesta ja kasvun estymisestä. [89]
Eteeniä tuotetaan lähes kaikissa korkeampien kasvien osissa, mukaan lukien lehdet, varret, juuret, kukat, hedelmäliha ja -kuori sekä siemenet. Eteenin tuotantoa säätelevät monet tekijät, mukaan lukien sekä sisäiset tekijät (esim. kasvin kehitysvaiheet) että ympäristötekijät. Kasvin elinkaaren aikana eteenin tuotanto kiihtyy prosesseissa, kuten lannoitus (pölytys), hedelmien kypsyminen, lehtien ja terälehtien putoaminen, ikääntyminen ja kasvien kuolema. Eteenin muodostumista stimuloivat myös sellaiset ulkoiset tekijät, kuten mekaaniset vauriot tai vammat, loisten (mikro-organismit, sienet, hyönteiset jne.) hyökkäykset, ulkoiset rasitukset ja epäsuotuisat kehitysolosuhteet sekä eräät endogeeniset ja eksogeeniset stimulantit, kuten esim. auksiinit ja muut. [90]
Eteenin biosynteesisykli alkaa aminohapon metioniinin muuttamisesta S-adenosyylimetioniiniksi (SAMe) metioniiniadenosyylitransferaasientsyymin vaikutuksesta. Sitten S-adenosyylimetioniini muunnetaan 1-aminosyklopropaani-1-karboksyylihapoksi (ACC, ACC ) käyttämällä entsyymiä 1-aminosyklopropaani-1-karboksylaattisyntetaasi (ACC-syntetaasi). ACC-syntetaasin aktiivisuus rajoittaa koko syklin nopeutta, joten tämän entsyymin aktiivisuuden säätely on avainasemassa eteenin biosynteesin säätelyssä kasveissa. Eteenin biosynteesin viimeinen vaihe vaatii happea, ja se tapahtuu aminosyklopropaanikarboksylaattioksidaasientsyymin (ACC oksidaasi) vaikutuksesta, joka tunnettiin aiemmin eteeniä muodostavana entsyyminä. Eteenin biosynteesiä kasveissa indusoi sekä eksogeeninen että endogeeninen eteeni (positiivinen palaute). ACC-syntetaasin aktiivisuus ja vastaavasti eteenin muodostuminen lisääntyy myös korkeilla auksiinien , erityisesti indolietikkahapon, ja sytokiniinien tasoilla .
Eteenin signaalin kasveissa havaitsevat vähintään viisi erilaista transmembraanisten reseptorien perhettä, jotka ovat proteiinidimeerejä . Tunnetaan erityisesti etyleenireseptori ETR 1 Arabidopsiksessa ( Arabidopsis ). Etyleenireseptoreita koodaavat geenit on kloonattu Arabidopsikseen ja sitten tomaatteihin . Useat geenit koodaavat eteenireseptoreita sekä Arabidopsiksen että tomaatin genomissa. Mutaatiot missä tahansa geeniperheessä, joka koostuu viidestä Arabidopsiksen eteenireseptorista ja vähintään kuudesta tomaatin reseptorista, voivat johtaa kasvien epäherkkyyteen eteenille ja kypsymis-, kasvu- ja kuihtumisprosessien häiriintymiseen. [91] Etyleenireseptorigeeneille ominaisia DNA-sekvenssejä on löydetty myös monista muista kasvilajeista. Lisäksi eteeniä sitovaa proteiinia on löydetty jopa syanobakteereista. [84]
Epäsuotuisat ulkoiset tekijät, kuten ilmakehän riittämätön happipitoisuus, tulva, kuivuus, pakkas, kasvin mekaaniset vauriot (vauriot), patogeenisten mikro-organismien, sienten tai hyönteisten hyökkäys, voivat lisätä eteenin muodostumista kasvien kudoksissa. Joten esimerkiksi tulvan aikana kasvin juuret kärsivät ylimääräisestä vedestä ja hapen puutteesta (hypoksia), mikä johtaa 1-aminosyklopropaani-1-karboksyylihapon biosynteesiin niissä. ACC kuljetetaan sitten varressa olevia reittejä pitkin lehtiin ja hapettuu lehdissä eteeniksi. Tuloksena oleva eteeni edistää epinastisia liikkeitä, mikä johtaa veden mekaaniseen ravisteluun lehdistä sekä lehtien, kukkien ja hedelmien terälehtien kuihtumiseen ja putoamiseen, minkä ansiosta kasvi voi samanaikaisesti päästä eroon ylimääräisestä vedestä kehossa ja vähentää tarvetta happea vähentämällä kudosten kokonaismassaa. [92]
Typpioksidi (II)Kasveissa endogeenistä typpioksidia voidaan tuottaa jollakin neljästä tavasta:
Kasveissa endogeeninen typpioksidi on myös signaalimolekyyli (kaasunvälittäjä), vähentää tai ehkäisee oksidatiivista stressiä soluissa, ja sillä on myös rooli kasvien suojelemisessa taudinaiheuttajilta ja sieniltä. Leikkokukkien ja muiden kasvien altistumisen pienille pitoisuuksille eksogeenista typpioksidia on osoitettu pidentävän aikaa, joka kuluu niiden kuihtumiseen, kellastumiseen ja lehtien ja terälehtien irtoamiseen. [97]
Syaanivetyhappo (vetysyanidi)Dityppioksidia tuotetaan sekä entsymaattisella että ei-entsymaattisella pelkistyksellä typpioksidista. [98] In vitro -kokeissa havaittiin, että typpioksidia muodostuu typpioksidin ja tiolin tai tiolia sisältävien yhdisteiden välisessä reaktiossa. [99] N 2 O:n muodostumista typpioksidista on raportoitu esiintyvän hepatosyyttien sytosolissa , mikä viittaa tämän kaasun mahdolliseen muodostumiseen nisäkässoluissa fysiologisissa olosuhteissa. [100] Bakteereissa typpioksiduulia tuotetaan denitrifikaatioprosessissa, jota katalysoi nitrooksidireduktaasi . Aikaisemmin tämän prosessin uskottiin olevan spesifinen joillekin bakteerilajeille eikä sitä esiinny nisäkkäissä, mutta uudet todisteet viittaavat siihen, että näin ei ole. Dityppioksidin fysiologisesti merkityksellisten pitoisuuksien on osoitettu estävän sekä ionivirtoja että eksitotoksisuuden välittämiä hermoston rappeutumisprosesseja, joita esiintyy, kun NMDA-reseptorit ovat ylivirittyneitä . [101] Dityppioksidi estää myös metioniinin biosynteesiä estämällä metioniinisyntetaasin aktiivisuutta ja homokysteiinin muuttumisnopeutta metioniiniksi ja lisäämällä homokysteiinin pitoisuutta lymfosyyttiviljelmissä [102] ja ihmisen maksabiopsioissa. [103] Vaikka typpioksiduuli ei ole hemin ligandi eikä reagoi tioliryhmien kanssa, sitä löytyy hemiä sisältävien proteiinien, kuten hemoglobiinin , myoglobiinin ja sytokromioksidaasin , sisäisistä rakenteista . [104] Dityppioksidin kyky muuttaa ei-kovalenttisesti, reversiibelisti hemiä sisältävien proteiinien rakennetta ja toimintaa osoitti hemoglobiinikysteiinien [105] ja typpioksiduulin tioliryhmien infrapunaspektrien siirtymän tutkimuksessa. pystyy osittain ja reversiibelisti estämään sytokromioksidaasi C:n toimintaa. [106] Tämän ei-kovalenttisen typpioksidin ja hemipitoisten proteiinien välisten vuorovaikutusten tarkat mekanismit ja tämän ilmiön biologinen merkitys ansaitsevat lisätutkimusta. Tällä hetkellä näyttää mahdolliselta, että endogeeninen typpioksiduuli on osallisena NMDA-aktiivisuuden [101] ja opioidijärjestelmän säätelyssä. [107] [108]
RikkidioksidiEndogeenisen rikkidioksidin roolia nisäkäsorganismin fysiologiassa ei ole vielä täysin selvitetty. [109] Rikkidioksidi estää hermoimpulsseja keuhkojen venytysreseptoreista ja eliminoi refleksin, joka syntyy vasteena keuhkojen ylivenytykseen, mikä stimuloi syvempää hengitystä.
On osoitettu, että endogeeninen rikkidioksidi estää keuhkovaurioita, vähentää vapaiden radikaalien muodostumista, oksidatiivista stressiä ja tulehdusta keuhkokudoksessa, kun taas öljyhapon aiheuttamiin kokeellisiin keuhkovaurioihin liittyy päinvastoin rikkidioksidin muodostumisen ja sen välittämän aktiivisuuden väheneminen, solunsisäiset reitit sekä lisääntynyt vapaiden radikaalien muodostuminen ja oksidatiivisen stressin tasot. Vielä tärkeämpää on, että endogeenisen rikkidioksidin muodostumista edistävän entsyymin estäminen kokeessa lisäsi keuhkovaurioita, oksidatiivista stressiä ja tulehdusta sekä keuhkokudossolujen apoptoosin aktivoitumista. Sitä vastoin koe-eläinten kehon rikastaminen rikkiä sisältävillä yhdisteillä, kuten glutationilla ja asetyylikysteiinillä , jotka toimivat endogeenisen rikkidioksidin lähteinä, ei johtanut ainoastaan endogeenisen rikkidioksidin pitoisuuden kasvuun, vaan myös sen vähenemiseen. vapaiden radikaalien muodostumisessa, oksidatiivisessa stressissä, keuhkokudossolujen tulehduksessa ja apoptoosissa. [110]
Endogeenisellä rikkidioksidilla uskotaan olevan tärkeä fysiologinen rooli sydän- ja verisuonijärjestelmän toimintojen säätelyssä ja sen aineenvaihduntahäiriöillä voi olla tärkeä rooli sellaisten patologisten tilojen, kuten keuhkoverenpainetaudin, verenpainetaudin, verisuonten ateroskleroosin, sepelvaltimoiden kehittymisessä. valtimotauti , iskemia-reperfuusio jne. [111 ]
On osoitettu, että lapsilla, joilla on synnynnäisiä sydänvikoja ja keuhkoverenpainetauti, homokysteiinin ( kysteiinin haitallinen myrkyllinen aineenvaihduntatuote ) taso nousee ja endogeenisen rikkidioksidin taso laskee ja lisääntyy homokysteiini ja endogeenisen rikkidioksidin tuotannon vähenemisen aste korreloivat keuhkoverenpainetaudin vaikeusasteen kanssa. Homokysteiiniä ehdotetaan käytettäväksi näiden potilaiden tilan vaikeusasteen merkkinä ja on osoitettu, että endogeenisen rikkidioksidin metabolia voi olla näillä potilailla tärkeä terapeuttinen kohde. [112]
On myös osoitettu, että endogeeninen rikkidioksidi vähentää verisuonten endoteelin sileän lihassolun proliferatiivista aktiivisuutta estämällä MAPK-signalointireitin aktiivisuutta ja samanaikaisesti aktivoimalla adenylaattisyklaasireittiä ja proteiinikinaasi A: ta . [113] Ja verisuonten seinämien sileälihassolujen lisääntymistä pidetään yhtenä hypertensiivisen verisuonten uudelleenmuodostumisen mekanismeista ja tärkeänä linkkinä valtimotaudin patogeneesissä , ja sillä on myös rooli ahtauman kehittymisessä ( verisuonten luumen), mikä altistaa ateroskleroottisten plakkien kehittymiselle niihin.
Endogeenisellä rikkidioksidilla on pieninä pitoisuuksina endoteelistä riippuva verisuonia laajentava vaikutus, ja korkeammissa pitoisuuksissa siitä tulee endoteelistä riippumaton verisuonia laajentava vaikutus, ja sillä on myös negatiivinen inotrooppinen vaikutus sydänlihakseen (vähentää supistumistoimintoa ja sydämen minuuttitilavuutta, mikä auttaa alentamaan verenpainetta) . Tämä rikkidioksidin verisuonia laajentava vaikutus välittyy ATP-herkkien kalsiumkanavien ja L-tyypin ("dihydropyridiini") kalsiumkanavien kautta. Patofysiologisissa olosuhteissa endogeenisellä rikkidioksidilla on anti-inflammatorinen vaikutus ja se lisää veren ja kudosten antioksidanttivarantoja esimerkiksi rottien kokeellisessa keuhkoverenpainetaudissa. Endogeeninen rikkidioksidi alentaa myös kohonnutta verenpainetta ja estää hypertensiivistä verisuonten uusiutumista rotilla kokeellisissa verenpaineen ja keuhkoverenpainetaudin malleissa. Viimeaikaiset (2015) tutkimukset osoittavat myös, että endogeeninen rikkidioksidi osallistuu lipidiaineenvaihdunnan säätelyyn ja iskemia-reperfuusioprosesseihin. [114]
Endogeeninen rikkidioksidi vähentää myös sydänlihasvaurioita, jotka aiheutuvat adrenoreseptoreiden kokeellisesta hyperstimulaatiosta isoproterenolilla ja lisää sydänlihaksen antioksidanttivarantoja. [115]
AmmoniakkiAmmoniakki on tärkeä typen lähde eläville organismeille. Huolimatta ilmakehän korkeasta vapaan typen pitoisuudesta (yli 75 %), vain harvat elävät olennot pystyvät käyttämään ilmakehän vapaata, neutraalia kaksiatomista typpeä, N 2 -kaasua . Siksi ilmakehän typen sisällyttämiseksi biologiseen kiertoon, erityisesti aminohappojen ja nukleotidien synteesiin , tarvitaan prosessi, jota kutsutaan " typpisidoksiksi " . Jotkut kasvit ovat riippuvaisia ammoniakin ja muiden typpipitoisten jäämien saatavuudesta, jota muiden kasvien ja eläinten hajoava orgaaninen aines vapautuu maaperään. Jotkut muut, kuten typpeä sitovat palkokasvit, hyödyntävät symbioosia typpeä sitovien bakteerien (rhizobia) kanssa, jotka pystyvät muodostamaan ammoniakkia ilmakehän typestä. [117]
Joissakin organismeissa ammoniakkia tuotetaan ilmakehän typestä entsyymeillä, joita kutsutaan nitrogenaaseiksi. Tätä prosessia kutsutaan typen kiinnittymiseksi. Vaikka on epätodennäköistä, että koskaan keksittäisiin biomimeettisiä menetelmiä, jotka voisivat kilpailla tuottavuudessa kemiallisten menetelmien kanssa ammoniakin tuottamiseksi typestä, tutkijat tekevät kuitenkin suuria ponnisteluja ymmärtääkseen paremmin biologisen typen sitoutumisen mekanismeja. Tieteellinen kiinnostus tätä ongelmaa kohtaan on osittain motivoitunut typpeä sitovan entsyymin (nitrogenaasin) aktiivisen katalyyttisen kohdan epätavallisesta rakenteesta, joka sisältää epätavallisen bimetallisen molekyyliryhmän Fe 7 MoS 9 .
Ammoniakki on myös aminohappoaineenvaihdunnan lopputuote , nimittäin niiden deaminaatiotuote, jota katalysoivat entsyymit, kuten glutamaattidehydrogenaasi. Muuttumattoman ammoniakin erittyminen on tavallinen reitti ammoniakin myrkkyjen poistamiseen vesieliöissä (kalat, vedessä elävät selkärangattomat ja jossain määrin sammakkoeläimet). Nisäkkäissä, mukaan lukien ihmiset, ammoniakki muuttuu yleensä nopeasti ureaksi , joka on paljon vähemmän myrkyllistä ja erityisesti vähemmän emäksistä ja vähemmän reaktiivista pelkistimenä. Urea on virtsan kuivan jäännöksen pääkomponentti. Suurin osa linnuista, matelijoista, hyönteisistä, hämähäkkieläimistä ei kuitenkaan eritä ureaa, vaan virtsahappoa päätyppipitoisena jäännöksenä.
Ammoniakki on myös tärkeä rooli sekä normaalissa että patologisessa eläinten fysiologiassa. Ammoniakkia syntyy aminohappojen normaalin aineenvaihdunnan aikana, mutta se on erittäin myrkyllistä korkeina pitoisuuksina. [118] Eläimen maksa muuttaa ammoniakin ureaksi sarjan peräkkäisten reaktioiden kautta, jotka tunnetaan nimellä ureakierto. Maksan toimintahäiriö, kuten maksakirroosissa havaittu , voi heikentää maksan kykyä puhdistaa ammoniakkia ja muodostaa siitä ureaa, minkä seurauksena veren ammoniakkitaso nousee, ja tätä tilaa kutsutaan hyperammonemiaksi. Samanlainen tulos - vapaan ammoniakin tason nousu veressä ja hyperammonemian kehittyminen - johtaa synnynnäisten geneettisten vikojen esiintymiseen ureasyklin entsyymeissä, kuten esimerkiksi ornitiinikarbamyylitransferaasissa. Sama tulos voi johtua munuaisten erittymistoiminnan rikkomisesta vaikeassa munuaisten vajaatoiminnassa ja uremiassa: urean vapautumisen viivästymisen vuoksi sen taso veressä nousee niin paljon, että "ureasykli" alkaa toimia "vastakkaiseen suuntaan" - munuaisten ylimääräinen urea hydrolysoituu takaisin ammoniakiksi ja hiilidioksidikaasuksi, minkä seurauksena ammoniakin taso veressä nousee. Hyperammonemia myötävaikuttaa tajunnan heikkenemiseen ja soporous- ja koomatilojen kehittymiseen maksaenkefalopatiassa ja uremiassa sekä neurologisten häiriöiden kehittymiseen , joita usein havaitaan potilailla, joilla on synnynnäisiä ureasyklin entsyymien vikoja tai orgaaninen aciduria. [119]
Vähemmän ilmeistä, mutta kliinisesti merkittävää hyperammonemiaa voidaan havaita kaikissa prosesseissa, joissa havaitaan lisääntynyttä proteiinikataboliaa, esimerkiksi laajoissa palovammoissa , kudosten puristumis- tai puristusoireyhtymässä, laajoissa märkivä-nekroottisissa prosesseissa, raajojen kuoliossa, sepsiksessä jne. , ja myös joihinkin hormonaalisiin sairauksiin, kuten diabetes mellitukseen , vakavaan tyrotoksikoosiin . Erityisen suuri on hyperammonemian todennäköisyys näissä patologisissa tiloissa tapauksissa, joissa patologinen tila aiheuttaa lisääntyneen proteiinikatabolismin lisäksi myös huomattavan maksan myrkkyjä poistavan toiminnan tai munuaisten erittymistoiminnan häiriöitä.
Ammoniakki on tärkeä veren normaalin happo-emästasapainon ylläpitämiseksi. Kun ammoniakki on muodostunut glutamiinista , alfa-ketoglutaraattia voidaan hajottaa edelleen muodostamaan kaksi bikarbonaattimolekyyliä , joita voidaan sitten käyttää puskurina ravintohappojen neutraloimiseksi. Glutamiinista saatu ammoniakki erittyy sitten virtsaan (sekä suoraan että urean muodossa), mikä, kun otetaan huomioon, että ketoglutaraatista muodostuu kaksi bikarbonaattimolekyyliä, johtaa yhteensä happojen häviämiseen ja veren pH-arvon muuttumiseen. alkalinen puoli. Lisäksi ammoniakki voi diffundoitua munuaistiehyissä, yhdistyä vetyionin kanssa ja erittyä sen kanssa (NH 3 + H + => NH 4 + ) ja siten edelleen edistää happojen poistumista elimistöstä. [120]
Ammoniakki ja ammoniumionit ovat myrkyllisiä eläinten aineenvaihdunnan sivutuotteita. Kaloissa ja vedessä elävissä selkärangattomissa ammoniakkia vapautuu suoraan veteen. Nisäkkäissä (mukaan lukien vesinisäkkäät), sammakkoeläimissä ja haissa ammoniakki muuttuu ureaksi ureakierrossa, koska urea on paljon vähemmän myrkyllistä, vähemmän kemiallisesti reaktiivista ja sitä voidaan tehokkaammin "varastoida" elimistöön, kunnes se voidaan erittää. Lintuilla ja matelijoilla (matelijoilla) aineenvaihdunnan aikana muodostunut ammoniakki muuttuu virtsahapoksi, joka on kiinteä jäännös ja joka voidaan erittää minimaalisella vesihäviöllä. [121]
AsetaldehydiEndogeeninen asetaldehydi muodostuu ihmisissä ja eläimissä endogeenisen tai eksogeenisen etanolin hapettuessa alkoholidehydrogenaasientsyymin vaikutuksesta. Sitä esiintyy jatkuvasti alhaisina pitoisuuksina veressä ja aiheuttaa verisuonten laajentumista (sileiden lihassolujen rentoutumista verisuonten seinämissä), oletettavasti sen vaikutuksesta kalsiumkanaviin . Verisuonten endoteelisolut pystyvät hapettamaan asetaldehydin etikkahapoksi, asetyyli-CoA:ksi ja lopulta hiilidioksidiksi ja vedeksi.
MetaaniOn osoitettu, että endogeenistä metaania ei pysty tuottamaan ainoastaan metanogeeninen suoliston mikrofloora , vaan myös eukaryoottisolut , ja että sen tuotanto lisääntyy merkittävästi, kun solujen hypoksiaa aiheutetaan kokeellisesti , esimerkiksi kun mitokondriot häiriintyvät myrkytyksen seurauksena. koe- eläin natriumatsidilla , tunnetulla mitokondriomyrkkyllä. On ehdotettu, että metaanin muodostuminen eukaryoottisoluissa, erityisesti eläimissä, voi olla solunsisäinen tai solujenvälinen signaali solujen kokemasta hypoksiasta. [122]
Eläin- ja kasvisolujen metaanin tuotannon lisääntyminen erilaisten stressitekijöiden, kuten bakteerien endotoksemia tai sen jäljitelmä bakteeriperäisen lipopolysakkaridin avulla, vaikutuksesta on myös osoitettu , vaikka tätä vaikutusta ei välttämättä havaita kaikilla eläimillä laji (kokeessa tutkijat saivat sen hiirillä, mutta eivät saaneet sitä). rotilla). [123] On mahdollista, että eläinsolujen metaanin muodostuminen tällaisissa stressaavissa olosuhteissa on yksi stressisignaaleista.
On myös oletettu, että metaani, jota ihmisen suoliston mikrofloora erittää ja jota ihmiskeho ei imeydy (se ei metaboloidu ja osittain poistuu suoliston kaasujen mukana, imeytyy osittain ja poistuu hengittäessään keuhkojen kautta ), ei ole "neutraali" bakteerien aineenvaihdunnan sivutuote , mutta osallistuu suoliston motiliteettien säätelyyn, ja sen ylimäärä voi aiheuttaa turvotuksen, röyhtäilyn , lisääntynyttä kaasunmuodostusta ja vatsakipua , mutta myös toiminnallista ummetusta . [124]
HiilidioksidiIhmiskeho vapauttaa noin 2,3 kg hiilidioksidia päivässä [125] , mikä vastaa 0,63 kg hiilidioksidia.
Tämä hiilidioksidi kulkeutuu kudoksista, joissa se muodostuu yhtenä aineenvaihdunnan lopputuotteena, laskimojärjestelmän kautta ja erittyy sitten uloshengitysilmaan keuhkojen kautta. Siten veren hiilidioksidipitoisuus on korkea laskimojärjestelmässä ja laskee keuhkojen kapillaariverkostossa ja alhainen valtimoveressä. Verinäytteen hiilidioksidipitoisuus ilmaistaan usein osapaineena, eli paineena, joka verinäytteen sisältämällä hiilidioksidilla tietyssä määrässä olisi, jos vain hiilidioksidi valtaisi koko verinäytteen tilavuuden. [126]
Hiilidioksidin määrä ihmisen veressä on suunnilleen seuraava:
| Yksiköt | Laskimoveren kaasu | Alveolaarinen keuhkokaasu | valtimoveren kaasu |
|---|---|---|---|
| kPa | 5,5 [127] -6,8 [127] | 4.8 | 4,7 [127] -6,0 [127] |
| mmHg Taide. | 41-51 | 36 | 35 [128] -45 [128] |
Hiilidioksidi (CO 2 ) kulkeutuu veressä kolmella eri tavalla (kunkin näiden kolmen kuljetusmuodon tarkka suhde riippuu siitä, onko veri valtimo vai laskimo).
Hemoglobiini, tärkein happea kuljettava proteiini punasoluissa, pystyy kuljettamaan sekä happea että hiilidioksidia. Hiilidioksidi sitoutuu kuitenkin hemoglobiiniin eri paikassa kuin happi. Se sitoutuu globiiniketjujen N-terminaalisiin päihin , ei hemiin . Kuitenkin allosteeristen vaikutusten vuoksi, jotka johtavat muutokseen hemoglobiinimolekyylin konfiguraatiossa sitoutumisen yhteydessä, hiilidioksidin sitoutuminen vähentää hapen kykyä sitoutua siihen tietyllä hapen osapaineella ja päinvastoin - hapen sitoutuminen hemoglobiiniin vähentää hiilidioksidin kykyä sitoutua siihen tietyllä hiilidioksidin osapaineella. Lisäksi hemoglobiinin kyky sitoutua ensisijaisesti happeen tai hiilidioksidiin riippuu myös väliaineen pH:sta. Nämä ominaisuudet ovat erittäin tärkeitä hapen onnistuneelle talteenotolle ja kuljettamiselle keuhkoista kudoksiin ja sen onnistuneelle vapautumiselle kudoksissa sekä hiilidioksidin onnistuneelle talteenotolle ja kuljettamiselle kudoksista keuhkoihin ja sen vapautumiselle siellä.
Hiilidioksidi on yksi tärkeimmistä verenkierron autoregulaation välittäjistä. Se on voimakas vasodilataattori . Vastaavasti, jos hiilidioksidin taso kudoksessa tai veressä nousee (esimerkiksi intensiivisen aineenvaihdunnan vuoksi - esimerkiksi rasituksen, tulehduksen, kudosvaurion tai verenkierron tukkeutumisen, kudosiskemian vuoksi), sitten kapillaarit laajenevat, mikä johtaa verenvirtauksen lisääntymiseen ja vastaavasti hapen kuljetuksen lisääntymiseen kudoksiin ja kertyneen hiilidioksidin kuljetukseen kudoksista. Lisäksi hiilidioksidilla on tietyissä pitoisuuksissa (lisätty, mutta ei vielä saavuttanut myrkyllisiä arvoja) positiivinen inotrooppinen ja kronotrooppinen vaikutus sydänlihakseen ja se lisää sen herkkyyttä adrenaliinille , mikä johtaa sydämen supistusten voimakkuuden ja tiheyden lisääntymiseen. sydämen minuuttitilavuuden suuruus ja sen seurauksena , aivohalvaus ja minuuttiveren tilavuus. Se auttaa myös korjaamaan kudosten hypoksiaa ja hyperkapniaa (kohonneet hiilidioksiditasot).
Bikarbonaatti-ionit ovat erittäin tärkeitä veren pH:n säätelyssä ja normaalin happo-emästasapainon ylläpitämisessä. Hengitystiheys vaikuttaa hiilidioksidin määrään veressä. Heikko tai hidas hengitys aiheuttaa hengitysteiden asidoosia , kun taas nopea ja liian syvä hengitys johtaa hyperventilaatioon ja hengitysalkaloosin kehittymiseen .
Lisäksi hiilidioksidilla on merkitystä myös hengityksen säätelyssä. Vaikka kehomme tarvitsee happea aineenvaihduntaan, alhaiset happipitoisuudet veressä tai kudoksissa eivät yleensä stimuloi hengitystä (tai pikemminkin hapenpuutteen stimuloiva vaikutus hengitykseen on liian heikko ja "sytyy" myöhään, erittäin alhaisilla veren happitasoilla, jossa henkilö on usein jo menettänyt tajuntansa). Normaalisti hengitystä stimuloi veren hiilidioksidipitoisuuden nousu. Hengityskeskus on paljon herkempi hiilidioksidin lisääntymiselle kuin hapen puutteelle. Tämän seurauksena erittäin harvinaisen ilman (alhaisella hapen osapaineella) tai happea sisältämättömän kaasuseoksen (esimerkiksi 100 % typpeä tai 100 % typpioksiduulia) hengittäminen voi nopeasti johtaa tajunnan menetykseen aiheuttamatta tunnetta. ilman puute (koska hiilidioksidin taso ei nouse veressä, koska mikään ei estä sen uloshengittämistä). Tämä on erityisen vaarallista suurilla korkeuksilla lentävien sotilaskoneiden lentäjille (jos vihollisen ohjus osuu ohjaamoon ja alentaa ohjaamon paineen, lentäjät voivat menettää nopeasti tajuntansa). Tämä hengityksensäätelyjärjestelmän ominaisuus on myös syy siihen, miksi lentoemännät ohjaavat matkustajia lentokoneen matkustamon paineen alenemisen yhteydessä laittamaan itse happinaamari päälle ennen kuin yrittävät auttaa jotakuta toista. auttaja on vaarassa menettää nopeasti tajuntansa itse, ja jopa tuntematta viime hetkeen mitään epämukavuutta ja hapen tarvetta. [129]
Ihmisen hengityskeskus yrittää ylläpitää valtimoveren hiilidioksidin osapainetta korkeintaan 40 mmHg:ssa. Taide. Tietoisella hyperventilaatiolla valtimoveren hiilidioksidipitoisuus voi laskea 10-20 mmHg:iin. Art., kun taas happipitoisuus veressä ei käytännössä muutu tai nouse hieman, ja tarve ottaa toinen hengitys vähenee, koska hiilidioksidin stimuloiva vaikutus hengityskeskuksen toimintaan vähenee. Tästä syystä tietoisen hyperventilaatiojakson jälkeen on helpompi pidätellä hengitystä pitkään kuin ilman aikaisempaa hyperventilaatiota. Tällainen tietoinen hyperventilaatio, jota seuraa hengityksen pidättäminen, voi johtaa tajunnan menetykseen ennen kuin henkilö tuntee tarvetta hengittää. Turvallisessa ympäristössä tällainen tajunnan menetys ei uhkaa mitään erityistä (tajunnan menetyksen jälkeen ihminen menettää itsensä hallinnan, lakkaa pidättelemästä hengitystä ja hengittää, hengittää ja sen mukana hapen saanti aivoihin, palautetaan, ja sitten tietoisuus palautetaan). Kuitenkin muissa tilanteissa, kuten ennen sukellusta, se voi olla vaarallista (tajunnan menetys ja tarve hengittää tulee syvällä, ja tietoisen hallinnan puuttuessa vettä pääsee hengitysteihin, mikä voi johtaa hukkuminen). Siksi hyperventilaatio ennen sukellusta on vaarallista eikä sitä suositella.
Carbon subboxideHiilisuboksidia tai trihiilidioksidia , C3O2 , voi muodostua pieninä määrinä sivutuotteena kaikissa biokemiallisissa prosesseissa, jotka normaalisti tuottavat hiilimonoksidia (CO), erityisesti kun hemi hapetetaan entsyymin hemioksygenaasi toimesta . Lisäksi hiilidioksidia elimistössä voi muodostua myös malonihaposta , jonka sisäinen anhydridi se on. On osoitettu, että kehossa oleva hiilimonoksidi voi polymeroitua (C 3 O 2 ) n -tyyppisiksi makrosyklisiksi rakenteiksi (pääasiassa (C 3 O 2 ) 6 ja (C 3 O 2 ) 8 ), ja näissä makrosyklisissä yhdisteissä on digoksiinia . -kaltainen aktiivisuus, kyky estää Na + /K + -ATPaasin ja kalsiumista riippuvaisen ATPaasin aktiivisuutta ja natriureettista aktiivisuutta ja luonnollisesti ovat digoksiinin ja ouabaiinin endogeenisiä analogeja eläinsoluissa ja Na + / :n toiminnan endogeenisiä säätelijöitä. K + -ATPaasi ja natriureesi sekä endogeeniset verenpainetta alentavat aineet. [130] [131] [132] Lisäksi näille makrosyklisille hiilisuboksidiyhdisteille uskotaan myös kyky suojata soluja vapaiden radikaalien vaurioilta ja oksidatiiviselta stressiltä (mikä on loogista, kun otetaan huomioon niissä olevan hiilen "alihapettuminen") ja endogeenisen kasvaimia estävän puolustuksen roolia, erityisesti altistuessaan korkealle oksidatiiviselle stressille verkkokalvon valoherkissä soluissa. [133]
SyaanivetyhappoOn osoitettu, että neuronit pystyvät tuottamaan endogeenistä syaanivetyhappoa (vetysyanidia, HCN) endogeenisten tai eksogeenisten opioidien aktivoituessa ja että neuronien endogeenisen syaanihapon tuotanto lisää NMDA-reseptorien aktiivisuutta ja voi siten olla tärkeässä roolissa. signaalinsiirrossa hermosolujen välillä ( neurotransmissio ) . Lisäksi endogeenisen syanidin muodostuminen oli välttämätöntä endogeenisten ja eksogeenisten opioidien analgeettisen vaikutuksen täydelliseen ilmenemiseen, ja vapaan HCN:n muodostumista vähentävät aineet pystyivät vähentämään (mutta ei täysin poistamaan) endogeenisten ja eksogeenisten opioidien kipua lievittävää vaikutusta. . On ehdotettu, että endogeeninen syaanivetyhappo voi olla neuromodulaattori. [134]
Tiedetään myös, että feokromosytoomasolujen muskariiniasetyylikoliinireseptoreiden stimulointi viljelmässä lisää niiden aiheuttamaa endogeenisen syaanivetyhapon muodostumista, mutta keskushermoston muskariiniasetyylikoliinireseptoreiden stimulaatio elävässä rotassa johtaa päinvastoin solun solujen lisääntymiseen . endogeenisen syaanihapon muodostuminen. [135]
On myös osoitettu, että leukosyytit erittävät syaanihappoa fagosytoosiprosessissa , ja se pystyy tappamaan patogeenisiä mikro-organismeja. [134]
On mahdollista, että natriumnitroprussidin aiheuttama verisuonten laajeneminen ei liity ainoastaan typpioksidin muodostumiseen (mekanismi, joka on yhteinen kaikille nitraattiryhmän verisuonia laajentaville aineille, kuten nitroglyseriinille , nitrosorbidille), vaan myös syanidin muodostumiseen. On mahdollista, että endogeeninen syanidi ja sen neutraloinnissa elimistössä muodostuva tiosyanaatti vaikuttavat sydän- ja verisuonijärjestelmän toimintojen säätelyyn, vasodilataatioon ja ovat yksi endogeenisista verenpainetta alentavista aineista. [136]
Vety Etyleeni ja etyleenioksidiPieniä määriä endogeenistä eteeniä muodostuu myös eläinsoluissa, myös ihmisissä, lipidiperoksidaatiossa. Osa endogeenisesta eteenistä hapetetaan sitten etyleenioksidiksi , jolla on kyky alkyloida DNA :ta ja proteiineja , mukaan lukien hemoglobiini (muodostaa spesifisen adduktin hemoglobiinin N-terminaalisen valiinin , N-hydroksietyylivaliinin kanssa). [137] Endogeeninen etyleenioksidi voi myös alkyloida DNA:n guaniiniemäkset , mikä johtaa 7-(2-hydroksietyyli)guaniiniadduktin muodostumiseen, ja on yksi syy endogeenisen karsinogeneesin luontaiseen riskiin kaikissa elävissä olennoissa. [138] Endogeeninen eteenioksidi on myös mutageeni. [139] [140] Toisaalta on olemassa hypoteesi, että jos kyseessä ei olisi pienten määrien endogeenisen eteenin ja vastaavasti etyleenioksidin muodostuminen kehossa, spontaanien mutaatioiden nopeus ja vastaavasti evoluutionopeus olisi paljon alhaisempi.