Holvi (organelli)

Holvi tai sytoplasminen ribonukleoproteiiniholvi (  englanniksi  "  arch") on eukaryoottinen organelli , kemiallisesti ribonukleoproteiini . Elektronimikroskoopilla nämä organellit muistuttavat katedraalin kupolin holvia, jossa on 39 - kertainen symmetria-akseli [1] . Holvin toiminnot ymmärretään huonosti, mutta toistaiseksi on näyttöä niiden osallistumisesta erilaisiin solujen signalointireitteihin . On mahdollista, että Vault on mukana monilääkeresistenssin ilmiössä syövän kemoterapiassa . Niitä löytyy monen tyyppisistä eukaryoottisoluista ja ne ovat erittäin konservoituneita eukaryoottien keskuudessa [2] .

Opiskeluhistoria

Solubiologi Nancy Kedersha ja biokemisti Leonard Rome UCLA : n lääketieteellisestä korkeakoulusta löysivät Holvin ja eristivat sen rotan maksasta vuonna 1986 [ 3 . Holvit kuvattiin alun perin munamaisiksi hiukkasiksi, jotka saastuttavat klatriinilla päällystettyjä vesikkelejä . Partikkelit eristettiin sakkaroositiheysgradienttisentrifugoinnilla ja agaroosigeelielektroforeesilla . _ _ _ _ Kävi ilmi, että niillä on symmetrinen tynnyrin muotoinen rakenne, samanlainen kuin goottilaisen katedraalin holvi, josta hiukkaset saivat nimensä ( englannin kielestä holvi - holvi). Holvin kooksi arvioitiin alun perin 35 × 35 × 65 nm³ , mutta se jalostettiin myöhemmin 41 × 41 × 72,5 nm³ : ksi kryoelektronimikroskooppitekniikalla . Näin ollen holvit ovat suurimpia koskaan kuvattuja sytosolisia ei-ikosaedrisia nukleoproteiineja. Holvin rakennetta tutkittiin edelleen röntgendiffraktioanalyysin ja ydinmagneettisen resonanssin avulla . Vuonna 2009 rotan maksaholvin rakenne määritettiin 3,5 Å :n resoluutiolla [4] .      

holvin rakenne

Holvi ovat suurimmat ribonukleoproteiinipartikkelit. Ne ovat kooltaan noin 3 kertaa suurempia kuin ribosomi ja painavat noin 13 MDa [5] . Holvit koostuvat enimmäkseen proteiineista ja siksi niitä on vaikea värjätä standarditekniikoilla. Holvin proteiinikomponenttia edustavat monet holvin pääproteiinin (MVP) (95,8 kDa) molekyylit , jotka muodostavat yli 70 % partikkelin kokonaisproteiinista [6] , sekä VPARP (n. 192). kDa) ja TEP1 (~ 291 kDa). Lisäksi holvi sisältää holvi-RNA:ta ( vRNA ), joka on 86-141 nukleotidia pitkä [7] . RNA:n kokonaismassaksi holvissa on arvioitu noin 460 kDa [4] .

Holvin hiukkanen saavuttaa noin 670 Å:n pituuden ja sen suurin halkaisija on ~400 Å. Seinä on vain 15–25 Å paksu; sen sisällä on onkalo, jonka pituus on noin 620 Å ja suurin halkaisija ~350 Å. Partikkeli koostuu kahdesta symmetrisestä puolikkaasta, joista jokainen koostuu kolmesta osasta: rungosta, olkapääosasta ja korkista. Runko sisältää 78 kopiota 9 MVP:n rakenteellisesta toistodomeenista (39 kopiota kummassakin puolikkaassa), kartiomaisen osan muodostavat päästä päähän R1 rakenteelliset toistodomeenit. Olkapääalueen korkeus on ~25 Å ja halkaisija ~315 Å. Korkit ovat läsnä partikkelin molemmissa päissä, ja jokainen sisältää 39 kopiota helix-cap-domeenista ( aminohappotähteet MVP Asp647:stä Leu802:een) ja rengaskorkkidomeenin (Gly803 - Ala845). Kannen korkeus on ~155 Å, ja korkkirengasalueen sisä- ja ulkohalkaisijat saavuttavat vastaavasti ~50 Å ja ~130 Å [4] .

MVP sisältää 9 toistuvaa rakennedomeenia (R1-R9). Domainit R8 ja R9 koostuvat viidestä vastakkaisesta β-arkista, joita merkitään S1, S2, S3, S4 ja S5. Muilla seitsemällä alueella on kaksi ylimääräistä β-levyä (S2a ja S2b), jotka on lisätty S2:n ja S3:n väliin. Joidenkin raporttien mukaan R1, kuten R8 ja R9, koostuu viidestä vastasuuntaisesta β-levystä, kun taas R2:ssa on kaksi pidempää antirinnakkaislehteä S2:n ja S3:n välissä. Jokaisella alueella on hydrofobinen ydin . Aminohapposekvenssien analyysi osoitti, että R3:lla ja R4:llä voi olla kaksi EF hand -domeenia . Lisätutkimukset osoittivat, että MVP on vuorovaikutuksessa muiden proteiinien , kuten PTEN:n, kanssa oletetun kahden EF-käsidomeenin kautta Ca 2+ -ionien osallistuessa , mutta kaikki kokeelliset tiedot eivät ole samaa mieltä tämän kanssa [4] .

Olkapääalue (Pro520 - Val646) taittuu yhdeksi α/β- pallomaiseksi domeeniksi, jossa on 4 antirinnakkaista beetalevyä toisella puolella ja neljä α-heliksiä toisella. Ilmeisesti juuri olkapään alueella on elementtejä, jotka vastaavat holvin vuorovaikutuksesta lipidilauttojen kanssa [4] .

Cap-helix-domeeni kiertyy 42 kierroksen α-heliksiksi, joka sopii superkelaan. Korkkirengasalue sijaitsee korkin päässä ja muodostaa U:n muotoisen rakenteen, jonka molemmissa päissä on kierteisiä elementtejä [4] .

vRNA:t on suljettu holvihiukkasten päihin. TEP1-proteiini näyttää olevan korkin litteän osan yläosassa, missä sen WD40-toistoalue muodostaa rengas -β-potkurirakenteen . TEP1:n N-terminaalinen osa sisältää 4 toistodomeenia, joiden toiminnallisuus on epäselvä, RNA :ta sitovan domeenin ja ATP / GTP :tä sitovan domeenin. TEP1:n on osoitettu olevan vuorovaikutuksessa telomeraasi-RNA:n ja erilaisten ihmisen vRNA:iden kanssa. VPARP:t sijaitsevat ensisijaisesti holvin otsikossa [4] .

Seuraavassa taulukossa on yhteenveto holvin [8] komponenttien perusteista .

Komponentti Ominaista Locus Sijainti ja vuorovaikutukset holvissa Toiminnot
MVP 96 proteiinikopiota muodostaa suurimman osan holvista. Pystyy itsekokoamaan holvissa. Ei toimintoja holvin ulkopuolella 16p11.2 Vartalo- ja pipoholvi, kumppaneita ei tarvita Rakenteelliset; kontrolloida sitoutumista signalointiproteiineihin
VPARP Heikko poly(ADP-riboosi)polymeraasi, joka liittyy vain osittain holviin 13q11 Korkki, sitoudu suoraan MVP:n N-pääteosaan Katalyyttinen : MVP : n poly(ADP)-ribosylaatio
TEP1 Sitoutuu telomeraasiin ja holviin; ei vaadita telomeraasille 14q11.2 Pipo, suora yhteys MVP:hen Katalyyttinen: vRNA-kohteiden kokoaminen holviin
vRNA hgv1-3, hgv4 ei ilmene; liittyy vain osittain holviin 5q33.11Xp11.22
_
Pipo, ota yhteyttä TEP1:een Ei-rakenteellinen, toiminnot ymmärretään huonosti

Toiminnot

Holvin laaja levinneisyys ja niiden evoluution konservatiivisuus viittaavat siihen, että näillä organelleilla on tärkeitä biologisia toimintoja, vaikka niistä tiedetään hyvin vähän. Holvin alkuperäisistä toiminnoista protistisoluissa ei tiedetä mitään. On kuitenkin olemassa useita ehdotuksia holvin roolista nisäkässoluissa [ 4] . Erityisesti havaittiin, että holvia on erityisen runsaasti kehon puhdistumiseen liittyvissä kudoksissa ja soluissa, esimerkiksi makrofageissa [9] .

On oletettu, että holvit toimivat tärkeimpinä "tulppaina" ydinhuokoskompleksissa . Immunofluoresenssianalyysi käyttäen anti-holvivasta- aineita osoitti, että eristetyissä rotan maksasolujen ytimissä holvi sijaitsi tumakalvon pinnalla . Immunoelektronimikroskooppi käyttäen kultaan konjugoituja sekundaarisia vasta -aineita osoitti, että eristetyissä ytimissä holvit liittyvät ydinhuokoskomplekseihin. Siksi on mahdollista, että holvi voi osallistua nukleosytoplasmiseen kuljetukseen [4] .

Vuonna 2005 ehdotettiin, että ihmisen hvg1- ja hvg2-vRNA:t voivat sitoutua syöpälääkettä mitoksantroniin sekä olla tärkeässä roolissa myrkyllisten yhdisteiden viennissä. Toinen tutkimus osoitti kuitenkin, että MVP -geenin hajoaminen hiirillä ei johtanut lisääntyneeseen herkkyyteen sytotoksisille lääkkeille. Lisäksi villityypin ja MVP-puutteiset hiiret osoittivat saman vasteen doksorubisiinille . Toinen tutkimus osoitti, että MVP :n kaataminen pienillä häiritsevällä RNA: lla ei vaikuttanut doksorubisiinin poistoon ytimestä. Lisäksi MVP:n ilmentymisen lisääntyminen kemoresponsiivisissa soluissa ei lisännyt lääkeresistenssiä. Nämä tulokset viittaavat siihen, että MVP ja holvi eivät suoraan edistä sytostaattisten aineiden vastustuskykyä [4] .

Useat viimeaikaiset tutkimukset ovat osoittaneet holvin osallistumisen erilaisiin solujen signalointireitteihin , ja tällaisten reittien määrä kasvaa jatkuvasti. Hiivan kaksihybridijärjestelmää käyttämällä osoitettiin , että MVP voi sitoutua PTEN :iin , kasvainsuppressoriproteiiniin , joka defosforyloi fosfatidyyli-inositoli-3,4,5-trifosfaattia ja säätelee negatiivisesti fosfoinositid-3-kinaasia / proteiinia . kinaasi B - signalointireitti . PTEN :n N-terminaalinen fosfoinositidia sitova motiivi ja C2- domeeni voivat olla vuorovaikutuksessa MVP:n kanssa. MVP on tyrosiinifosfataasin SHP-2 substraatti , joka sisältää SH2-domeenin (Src homologia 2), ja toimii tukiproteiinina epidermaalisen kasvutekijän (EGF) signalointireitillä . Kävi ilmi, että SHP-2:n SH2-domeenit sitoutuvat tyrosiinitähteistä fosforyloituneeseen MVP : hen , ja tätä sitoutumista tehostaa EGF. Siten MVP toimii SHP-2:n ja solunulkoisesti säädeltyjen kinaasien tukiproteiinina , ja MVP-fosforylaation säätely SHP-2:n kautta voi olla tärkeää solujen selviytymiselle. Lisäksi MVP:n ja Src :n SH2-domeenin välinen vuorovaikutus on osoitettu ihmisen mahasoluissa ja 253J mahasyöpäsoluissa . Immunosaostus ja immunofluoresenssianalyysi osoittivat, että EGF tehosti MVP:n ja Src:n välistä vuorovaikutusta, ja Src - inhibiittori PP2 esti sen . EGF stimuloi myös MVP:n liikettä ytimestä sytosoliin ja sytoplasman perinukleaariseen vyöhykkeeseen , jossa MVP kolokalisoituu Src:n kanssa. MVP:n rooli oletetaan Src-välitteisten signalointikaskadien uutena säätelijänä. MVP:n havaittiin olevan interferoni-y :lla (IFN-y) indusoituva proteiini : vasteena IFN-y:lle mRNA:n ja itse MVP - proteiinin taso nousi merkittävästi. Tämä aktivaatio liittyy STAT1 : n ja IFN-y:n aktivoiman kohdan vuorovaikutukseen proksimaalisessa MVP - promoottorissa . Lisäksi IFN-y lisäsi merkittävästi MVP - translaationopeutta . On osoitettu, että holvi voi olla vuorovaikutuksessa estrogeenireseptorien kanssa sitoutuessaan estradioliin ja siirtyä yhdessä reseptorien kanssa tumaan [10] . Viimeaikaisten tietojen mukaan holvi ja MVP voivat olla vuorovaikutuksessa insuliinin kaltaisen kasvutekijä 1 :n , HIF1A :n , kanssa ja vaikuttaa myös kahteen suureen DNA:n kaksoisjuosteen katkeamisen korjausprosessiin : ei - homologiseen päiden yhdistämiseen ja homologiseen rekombinaatioon [11] . Siten holvihiukkaset toimivat keskeisinä vuorovaikutuksen alustoina solujen signalointikaskadeissa [4] .

VRARP, toinen proteiini, joka on osa holvia, on poly(ADP-riboosi)polymeraasi [6] .

Holvien epätavallinen rakenne ja omituinen dynamiikka sekä niiden suuri koko viittaavat siihen, että holvit ehkä toimivat luonnollisina nanosäiliöinä ksenobiooteille , nukleiinihapoille ja proteiineille. Rekombinanttiholveja kehitetään parhaillaan erityisesti holvin vuorovaikutuksen varmistamiseksi pintasolureseptorien kanssa ja erilaisten lastien päättämiseksi niihin [12] .

Seuraavassa taulukossa on yhteenveto perustiedoista proteiiniholvin kanssa vuorovaikutuksessa [8] .

Proteiini Ominaista Locus holvin vuorovaikutus holviin liittyviä ominaisuuksia
PTEN Kasvainsuppressoriproteiini, pääasiallinen PI3K-reitin estävä fosfataasi . PIP3-pääsubstraatti 10q23.3 MVP (N-pää), Ca 2+ -riippuvainen vuorovaikutus PTEN:n ydintoimintojen vahvistaminen
SHP-2 Proteiinityrosiinifosfataasi; reseptorityrosiinikinaasin (RTK) välittämä kasvuaktivaattori 3q13.13 MVP (fosforylaatiosta riippuvainen MVP-vuorovaikutus) EGRF-välitteisen MAPK - aktiivisuuden stimulaatio
Erk2 mitogeeniaktivoitu tyrosiinikinaasi ; _ RTK-välitteisten leviämissignaalien päälähetin 22q11.22 MVP (fosforylaatiosta riippuvainen MVP-vuorovaikutus) EGRF-välitteisen MAPK-aktiivisuuden stimulaatio
src (Proto) onkogeeni , tyrosiinikinaasi 20q11.2 MVP (fosforylaatiosta riippuvainen MVP-vuorovaikutus) EGRF-välitteisen MAPK-aktiivisuuden stimulaatio
COP1 E3 ubikitiiniligaasi , selkärankaisilla tuhoaa c-Jun ja p53 1q25.1–1q25.2 MVP ( UV-säteilyn aiheuttama MVP-fosforylaatio ) Estää EGF-välitteisen MAPK-aktivaation
estrogeenireseptori Estradiolihormonin ydinreseptori ]indusoi kohdegeenien ligandiriippuvaista transkriptiota 6q25.1 MVP (hormoniriippuvainen vuorovaikutus) Ydintuonti ja estrogeenireseptorin aktivointi
La RNA:ta sitova proteiini Sitoo ja suojaa RNA-polymeraasi III :n syntetisoimien UUU(OH)-transkriptien 3'-terminaalisia elementtejä 2q31.1 vRNA vRNA-suojaus

Kliininen merkitys

Syöpä

1990-luvulla kerrottiin, että holvi voi olla suoraan osallisena monilääkeresistenssin kehittymisessä syöpäsoluissa . Kävi ilmi, että proteiini, joka liittyy moninkertaiseen resistenssiin ja joka tunnetaan nimellä LRP ( englanniksi  Lung Resistance-related Protein - proteiini, joka liittyy moninkertaiseen vastustuskykyyn keuhkoissa ), on itse asiassa ihmisen MVP. Toisessa tutkimuksessa osoitettiin yhteys holvin ja monilääkeresistenssin välillä ihmisen SW-620 paksusuolensyöpäsoluissa . SW-620 :n käsittely natriumbutyraatilla lisäsi MVP:n ilmentymistä ja johti resistenssiin doksorubisiinille, vinkristiinille , gramisidiini D:lle ja paklitakselille . Solujen transfektio MVP-spesifisillä ribotsyymeillä esti näitä aktiivisuuksia [4] .

vRNA:t voivat myös edistää monilääkeresistenssin kehittymistä. Vuonna 2009 havaittiin, että ei-koodaavat vRNA:t voidaan prosessoida pieniksi vRNA:iksi (svRNA:iksi) Dicerin osallistuessa , jotka sitten toimivat RNA:n häiriön kautta, kuten miRNA :t [13] : svRNA:t sitoutuvat Argonaute -perheen proteiiniin ja säätelevät negatiivisesti . CYP3A4 :n, ksenobioottien metaboliaan osallistuvan entsyymin ilmentyminen [14] .

Viime vuosina on kertynyt näyttöä siitä, että holvi liittyy DNA-korjausjärjestelmien toimintaan solussa, joten ne voivat edistää herkkyyttä kemoterapian lisäksi myös syövän sädehoidolle [11] .

Tartuntataudit

Vuonna 2007 kaksi tutkimusryhmää raportoi holvin osallisuudesta infektioreaktioon . Kävi ilmi, että Epstein-Barr-viruksella infektoiduissa ihmisen B-soluissa havaittiin kohonneita vRNA-tasoja, jotka voivat olla mukana viruksen puolustus- ja/tai kuljetusmekanismeissa. Lisäksi osoitettiin, että kun ihmisen keuhkojen epiteelisolut infektoitiin Pseudomonas aeruginosa -bakteerilla , MVP värvättiin nopeasti lipidilauttoihin , joissa se osallistuu synnynnäistä immuunivastetta tehostaviin mekanismeihin . MVP -/- -hiirillä oli 3,5 kertaa enemmän bakteereja grammaa kohti keuhkokudosta kuin villityypin hiirillä, ja ne kuolivat todennäköisemmin P. aeruginosa -infektioon [4] .

Evoluutiokonservatismi

Holvia on kuvattu nisäkkäissä , sammakkoeläimissä , linnuissa ja limahomessa Dictyostelium discoideum [2] . Pfam-tietokannasta saatujen tietojen mukaan holvin muodostavien proteiinien homologeja on tunnistettu Paramecium tetraureliasta , kinetoplastideista , monista selkärankaisista , merivuokoista Nematostella vectensis , nilviäisistä , Trichoplax adhaerensista , litteistä matoista ( erityisesti Echino1colagcctesus granuloschono1co ) ] .

Useista eukaryoottisista organismeista ei ole löydetty holviproteiinien homologeja. Niiden joukossa ovat sellaiset malliorganismit kuten kasvi Arabidopsis thaliana , sukkulamato Caenorhabditis elegans , hedelmäkärpäs Drosophila melanogaster ja leipomohiiva Saccharomyces cerevisiae [16] . Näistä poikkeuksista huolimatta suuri samankaltaisuus eri organismien välillä viittaa siihen, että näillä organelleilla on jonkin verran merkitystä evoluution kannalta [2] . Viimeaikaisten tietojen mukaan eukaryoottien viimeisellä yhteisellä esi-isällä oli holvi, mutta myöhemmin ne katosivat useissa ryhmissä, mukaan lukien sienet , hyönteiset ja mahdollisesti kasvit [9] .

Muistiinpanot

  1. Tanaka H. , Kato K. , Yamashita E. , Sumizawa T. , Zhou Y. , Yao M. , Iwasaki K. , Yoshimura M. , Tsukihara T. Rotan maksaholvin rakenne 3,5 angströmin resoluutiolla.  (englanti)  // Tiede (New York, NY). - 2009. - Vol. 323, nro 5912 . - s. 384-388. - doi : 10.1126/tiede.1164975 . — PMID 19150846 .
  2. 1 2 3 Kedersha NL , Miquel MC , Bittner D. , Rome LH Vaults. II. Ribonukleoproteiinirakenteet ovat erittäin konservoituneita korkeampien ja alempien eukaryoottien keskuudessa.  (Englanti)  // The Journal of Cell Biology. - 1990. - Voi. 110, ei. 4 . - s. 895-901. — PMID 1691193 .
  3. Kedersha NL , Rooma LH Uuden ribonukleoproteiinipartikkelin eristäminen ja karakterisointi: suuret rakenteet sisältävät yhden lajin pientä RNA:ta.  (Englanti)  // The Journal of Cell Biology. - 1986. - Voi. 103, nro. 3 . - s. 699-709. — PMID 2943744 .
  4. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 Tanaka H. , Tsukihara T. Suurten nukleoproteiinipartikkelien, holvien rakennetutkimukset.  (englanniksi)  // Proceedings of the Japan Academy. Sarja B, Fysikaaliset ja biologiset tieteet. - 2012. - Vol. 88, nro. 8 . - s. 416-433. — PMID 23060231 .
  5. Kedersha NL , Heuser JE , Chugani DC , Rome LH Vaults. III. Holvin ribonukleoproteiinipartikkelit avautuvat kukkamaisiin rakenteisiin, joissa on kahdeksankulmainen symmetria.  (Englanti)  // The Journal of Cell Biology. - 1991. - Voi. 112, nro. 2 . - s. 225-235. — PMID 1988458 .
  6. 1 2 Kickhoefer VA , Siva AC , Kedersha NL , Inman EM , Ruland C. , Streuli M. , Rooma LH 193 kD:n holviproteiini, VPARP, on uusi poly(ADP-riboosi)polymeraasi.  (Englanti)  // The Journal of Cell Biology. - 1999. - Voi. 146, nro 5 . - s. 917-928. — PMID 10477748 .
  7. van Zon A. , Mossink MH , Scheper RJ , Sonneveld P. , Wiemer EA Holvikompleksi .  (englanti)  // Cellular and molecular life sciences : CMLS. - 2003. - Voi. 60, ei. 9 . - P. 1828-1837. - doi : 10.1007/s00018-003-3030-y . — PMID 14523546 .
  8. 1 2 Berger W. , Steiner E. , Grusch M. , Elbling L. , Micksche M. Holvit ja tärkein holvin proteiini: uudet roolit signaalireitin säätelyssä ja immuniteetissa.  (englanti)  // Cellular and molecular life sciences : CMLS. - 2009. - Vol. 66, nro. 1 . - s. 43-61. - doi : 10.1007/s00018-008-8364-z . — PMID 18759128 .
  9. 1 2 Daly TK , Sutherland-Smith AJ , Penny D. Tärkeimmän holviproteiinin in silico ylösnousemus viittaa siihen, että se on esi-isä nykyaikaisissa eukaryooteissa.  (englanti)  // Genomibiologia ja evoluutio. - 2013. - Vol. 5, ei. 8 . - s. 1567-1583. - doi : 10.1093/gbe/evt113 . — PMID 23887922 .
  10. Abbondanza C. , Rossi V. , Roscigno A. , Gallo L. , Belsito A. , Piluso G. , Medici N. , Nigro V. , Molinari AM , Moncharmont B. , Puca GA Holvihiukkasten vuorovaikutus estrogeenireseptorin kanssa MCF-7-rintasyöpäsolu.  (Englanti)  // The Journal of Cell Biology. - 1998. - Voi. 141, nro. 6 . - s. 1301-1310. — PMID 9628887 .
  11. 1 2 Lara PC , Pruschy M. , Zimmermann M. , Henríquez-Hernández LA MVP ja holvit: rooli säteilyvasteessa.  (englanti)  // Säteilyonkologia (Lontoo, Englanti). - 2011. - Voi. 6. - s. 148. - doi : 10.1186/1748-717X-6-148 . — PMID 22040803 .
  12. Llauró A. , Guerra P. , Irigoyen N. , Rodríguez JF , Verdaguer N. , de Pablo PJ Holvin hiukkasten mekaaninen stabiilisuus ja palautuva murtuminen.  (englanniksi)  // Biophysical Journal. - 2014. - Vol. 106, nro. 3 . - s. 687-695. - doi : 10.1016/j.bpj.2013.12.035 . — PMID 24507609 .
  13. Persson H. , Kvist A. , Vallon-Christersson J. , Medstrand P. , Borg A. , Rovira C. Monen lääkeresistenssiin linkitetyn holvipartikkelin ei-koodaava RNA koodaa useita sääteleviä pieniä RNA:ita.  (englanniksi)  // Luontosolubiologia. - 2009. - Vol. 11, ei. 10 . - s. 1268-1271. - doi : 10.1038/ncb1972 . — PMID 19749744 .
  14. Entrez-geeni: sytokromi P 450 .
  15. Major Vault Protein -toiston Pfam-perhe (linkki ei saatavilla) . Haettu 30. syyskuuta 2015. Arkistoitu alkuperäisestä 16. kesäkuuta 2012. 
  16. Rome L. , Kedersha N. , Chugani D. Holvien avaaminen: organellit etsivät toimintoa.  (englanti)  // Solubiologian suuntaukset. - 1991. - Voi. 1, ei. 2-3 . - s. 47-50. — PMID 14731565 .

Kirjallisuus

Linkit