| Lysosomaaliset varastointisairaudet | |
|---|---|
| Mikrokuvassa Gaucherin taudille tunnusomaiset muutokset luuytimen rakenteessa - makrofagien sytoplasma muistuttaa rypistynyttä pehmopaperia . Värjätty hematoksyliinillä ja eosiinilla | |
| ICD-10 | E 75 - E 77 |
| MeSH | D016464 |
| Mediatiedostot Wikimedia Commonsissa | |
Lysosomal Storage Diseases on yleinen nimi joukolle hyvin harvinaisia perinnöllisiä sairauksia , jotka johtuvat lysosomien solunsisäisten organellien toiminnan heikkenemisestä . Nämä yksikalvoiset organellit ovat osa solun endomembraanijärjestelmää ja ovat erikoistuneet aineiden solunsisäiseen hajoamiseen: glykogeeni , glykosaminoglykaanit , glykoproteiinit ja muut. Lysosomaaliset varastotaudit johtuvat geneettisesti määrätystä lysosomientsyymien puutteesta , mikä johtaa näiden entsyymien substraattina olevien makromolekyylien kertymiseen kehon eri elimiin ja kudoksiin [1] [2] [3] [4] [5 ] ] [6] .
Tähän ryhmään kuuluvat mukopolysakkaridoosit , mukolipidoosit , glykogenoosit , lipidien, glykoproteiinien ja muiden makromolekyylien kertymisen aiheuttamat sairaudet.
Kliininen kuva lysosomaalisten varastointisairauksien ryhmän ensimmäisestä perinnöllisestä sairaudesta ( Tay-Sachsin tauti ) kuvattiin vuonna 1881 [7] .
Sitten vuonna 1882 [8] tauti kuvattiin , ja se nimettiin ranskalaisen lääkärin Philippe Gaucherin mukaan, joka kuvasi sen ensimmäisenä.
Vuonna 1932 hollantilainen lääkäri John Pompe kuvaili tyypin 2 glykogenoosia , joka myöhemmin nimettiin hänen mukaansa Pompen taudiksi [9] .
1950-luvun lopulla ja 1960-luvun alussa belgialainen biokemisti Christian de Duve et al. löysi solujen fraktiointia käyttäen lysosomeja soluorganelleina [10] [11] [12] [13] [14] [15] [16] [17 ]. ] [18] [19] [20] [21] [22] , joka vastaa makromolekyylien pilkkomisesta ja hyödyntämisestä. Tämä tieteellinen löytö mahdollisti lysosomaalisten varastointisairauksien patofysiologisen perustan paljastamisen pian [23] .
Pompen tauti oli ensimmäinen perinnöllinen sairaus, joka tunnistettiin lysosomaaliseksi varastoinnin sairaudeksi. Vuonna 1963 belgialainen fysiologi ja biokemisti Henry Hers ( eng. Henri G. Hers ) julkaisi työn, jossa hän yhdisti tämän oirekompleksin kehittymisen syyn α-glukosidaasin puutteeseen ja ehdotti, että muut geneettiset sairaudet, mukaan lukien mukopolysakkaridoosit , olivat liittyy jonkin tai toisen entsyymin puutteeseen [24] .
Vuodesta 2014 lähtien tunnetaan yli 50 lysosomaalista varastointisairautta, joista 7000–8000 vastasyntyneen joukossa diagnosoidaan noin yksi tämän ryhmän sairaus [25] [26] . Jokaista sairautta esiintyy yksittäin enintään yhdellä 100 000 vastasyntyneestä, kun taas tietyn taudin esiintyvyys eri populaatioissa voi vaihdella merkittävästi [25] . Lysosomaalisten varastotautien ryhmän sairauteen johtavien mutaatioiden leviäminen määräytyy populaation geneettisten tekijöiden perusteella ja liittyy ennen kaikkea perustajavaikutukseen . Tyypillinen seuraus perustajavaikutuksesta on ero saman geenin yleisimmissä mutaatioissa eri geneettisesti eristetyissä populaatioissa ja etnisissä ryhmissä [27] .
Suurin osa lysosomaalisista varastoinnin sairauksista periytyy autosomaalisesti resessiivisesti , lukuun ottamatta kolmea sukupuoleen liittyvää sairautta . Näihin kolmeen sairauteen kuuluvat Hunterin mukopolysakkaridoosi (MPS II) ja Fabryn tauti , jotka ovat resessiivisiä X-kytkettyjä sairauksia , sekä Danonin oireyhtymä [28] , joka on hallitseva X-kytketty sairaus [2] [3] [5 ] ] [25] .
Suurin osa ryhmän sairauksista liittyy minkä tahansa lysosomaalisen hydrolaasin geneettisesti määrättyyn toimintahäiriöön . Tämä johtaa asteittaiseen välisubstraatin kerääntymiseen solun sisään , joka normaalisti hajoaa [28] . Jotkut tämän ryhmän sairaudet johtuvat rakkulakuljetukseen tai lysosomien biogeneesiin osallistuvien proteiinien häiriöistä. Esimerkiksi tyypin II mukolipidoosi (I-solusairaus) johtuu fosfoesteraasin puutteesta, joka sijaitsee Golgi-laitteistossa . Tämän entsyymin toimintahäiriö johtaa lysosomaalisten hydrolaasien virheelliseen uudelleenohjaukseen solunulkoiseen tilaan sen sijaan, että ne siirtyisivät solusta. Golgi-laite lysosomiin [29] . Vaikka lysosomientsyymit ovat proteiineja, jotka ilmentyvät suurimmassa osassa solutyyppejä, substraattimakromolekyylien epänormaalia kerääntymistä tapahtuu niissä soluissa, kudoksissa ja elimissä, joille on ominaista näiden makromolekyylien lisääntynyt uusiutumisnopeus. Makromolekyylien primaarinen kertyminen voi johtaa sekundaarisiin häiriöihin muissa biokemiallisissa ja solutoiminnoissa, mikä yleensä johtaa vakavaan sairauksien kulumiseen tässä ryhmässä [30] .
Koska monilla lysosomaalisilla varastointisairauksilla on samanlainen kliininen kuva, ne luokitellaan kertyvän aineen tyypin mukaan (esim. mukopolysakkaridoosit , glykoproteinoosit, sfingolipidoosit) [28] .
| Lysosomaaliset varastointisairaudet | |
|---|---|
| Mukopolysakkaridoosit (MPS) |
|
| Mukolipidoosit (ML) | |
| Sfingolipidoosit | |
| Oligosakkaridoosit |
|
| Vahamaiset lipofuskinoosin neuronit | |
| Muut | |
Alla on luokitus nykyisen ICD :n mukaan ( ICD-10- koodi on merkitty ):
| Lysosomaaliset varastotaudit muodostavat ryhmän harvinaisia perinnöllisiä aineenvaihduntasairauksia [2] [5] : | |||
|---|---|---|---|
| Sairaus | Kromosomi ( geeni ) | Puutteellinen entsyymi | Kertyvät substraatit |
| GM 1 gangliosidoosi | 3p 21,3 (GLB1) | β-galaktosidaasi | Gangliosidi GM 1 , glykoproteiinit , kerataanisulfaatti . |
| Tay-Sachsin tauti muunnelmilla, GM 2 gangliosidoosi |
15q 23-24 (HEXA) | β-heksaminidaasi A | Gangliosidi GM 2 |
| Sandhoffin oireyhtymä , GM 2 gangliosidoosi |
5q13 (HEXB) | β-heksaminidaasi A ja B | Gangliosidi GM 2 , globosidi |
| Krabben tauti , galaktosyyliseramidilipidoosi | 14q31 (GALC) | Galaktosyyliseramidi-β-galaktosidaasi | Lisääntynyt galaktoserebrosidi / sulfatidi- suhde |
| Metakrominen leukodystrofia , sulfatidilipidoosi | 22q 13,3 (ARSA) | Aryylisulfataasi A ( serebrosidisulfataasi ) | Galaktosyylisulfatidit |
| Sfingolipidien hajoamisen proteiiniaktivaattorin puutos 1 , Niemann-Pickin tauti , sfingomyeliinilipidoosi |
11p 15,4-p15,1 (SMPD1) 18q 11- q12 (NPC1) 14 24,3 (NPC2) |
Sfingomyelinaasi (?) Joillakin potilailla erityisiä isoentsyymejä | Sfingomyeliini |
| Gaucherin tauti , glukosyyliseramidilipidioosi | 1q22 (GBA) | β-glukoserebrosidaasi | Glukosyyliseramidi |
| Fabryn tauti , triheksosyyliseradoosi | Xq 22 (GLA) | α-galaktosidaasi A | Triheksosyyliseramidi |
| Happaman lipaasin puutos ( Wolmanin tauti ) | 10q 23,2-23,3 (LIPA) | hapan lipaasi | Kolesteroliesterit , triglyseridit _ |
| Farberin tauti , keramidaasin puutos | 8p 22-p21.3 (ASAH) (ASAH1) | keramidaasi | Keramidi |
| Pompen tauti , tyypin 2 glykogenoosi |
17q 25,2-3 (GAA) | hapan maltaasi | Glykogeeni |
| happaman fosfataasin puutos | 11p 11,2 [31] (ACP2 [32] ) | Hapan fosfataasi | (?) |
| Fukosidoosi | 1p 34 (FUCA1) | α-fukosidaasi | Glykopeptidit , glykolipidit , oligosakkaridit |
| α-mannosidoosi | 19cen -q12 (MAN2B1) | α-mannosidaasi | Oligosakkaridit |
| β-mannosidoosi | 4q22 -q25 (MANBA) | β-mannosidaasi | Oligosakkaridit |
| Aspartyyliglukosaminuria | 4q 34,3 [33] (AGA) [34] | Aspartyyliglukosamiiniamidaasi | Aspartyyliglukosamiini , glykopeptidit |
| Mukopolysakkaridoosi IH ja IS | 4q 16.3 | α-L- iduronidaasi | Dermataanisulfaatti , heparaanisulfaatti |
| Hunterin tauti , mukopolysakkaridoosi II | Xq 27,3-28 | Iduronosulfataasi | Dermataanisulfaatti , heparaanisulfaatti |
| Sanfilippo A -oireyhtymä , mukopolysakkaridoosi IIIA | 17q 25.3 | Heparaani-N-sulfataasi ( sulfamidaasi ) | Heparaani sulfaatti |
| Sanfilippo B -oireyhtymä , mukopolysakkaridoosi IIIB | 17q21_ _ | N-asetyyli-a-glukosaminidaasi | |
| Sanfilippo C -oireyhtymä , mukopolysakkaridoosi IIIC | 8p 11.1 | Asetyyli-CoA : a-glukosaminidi-N-asetyylitransferaasi | |
| Sanfilippo D -oireyhtymä , mukopolysakkaridoosi IIID | 12q14_ _ | N-asetyyliglukosamiini-6-sulfaattisulfataasi | |
| Morquion oireyhtymä , mukopolysakkaridoosi IV | 16q 24.3 | N-asetyyligalaktosamiini-6-sulfaattisulfataasi | Keratan sulfaatti |
| Maroto-Lami mukopolysakkaridoosi VI -oireyhtymä | 5q 11-13 (ARSB) | N-asetyyliheksosamiini-4-sulfaattisulfataasi (aryylisulfataasi B) | Dermataan sulfaatti |
| β-glukuronidaasin puutos , mukopolysakkaridoosi VII | 7q 21.1-11 | β-glukuronidaasi | Dermataanisulfaatti , heparaanisulfaatti (?) |
| Usein sulfataasipuutos | 3p 26 (SUMF1) | Aryylisulfataasit A, B ja C, muut sulfataasit | Sulfatidit, mukopolysakkaridit |
| Sialidoosi ( mukolipidoosi I ) |
6p 21.3 | Glykoproteiinineuraminidaasi ( sialidaasi ) | Sialyloligosakkaridit |
| I- solusairaus ( mukolipidoosi II ) |
12q 23,3 (GNPTAB) | UDP-N-asetyyliglukosamiini-(GlcNAc): glykoproteiini-GlcNaCI-fosfotransferaasi | Glykoproteiinit , glykolipidit |
| Gurlerin pseudopolydystrofia ( mukolipidoosi III ) | 12q 23,3 (GNPTAB) | UDP-N-asetyyliglukosamiini-(GlcNAc): glykoproteiini-GlcNaCI-fosfotransferaasi | Glykoproteiinit , glykolipidit |
| Sialolipidoosi ( mukolipidoosi IV ) |
19q 13,3-p13,2 (MCOLN1) | Mukolipiini-1 (Mukolipiini-1) | Glykoproteiinit , glykolipidit |
| kystinoosi | 17p13 (CTNS) | kystiinin kuljettaja Cystin-Transporter |
kystiini |
| Hermosolujen vahamainen lipofuskinoosi | |||
| tyyppi 1 | 1p 32 (CLN1) | Palmitoyylitioesteraasi _ | " Vaha ", " lipofuskiini " |
| tyyppi 2 | 11p 15,5 (TPP1) | Tripeptidyylipeptidaasi 1 | |
| tyyppi 3 | 16p 12,1 ( CLN3 ) | (?) | |
| tyyppi 4 | (CLN6 [35] , DNAJC5) | (?) | |
| tyyppi 5 | 13q21.1 -q32 (CLN5) | (?) | |
| tyyppi 6 | 15q21 -q23 (CLN6) | (?) | |
| tyyppi 7 | 4q28.1 -q28.2 (MFSD8) | (?) | |
| tyyppi 8 | 8p 23 (CLN8) | (?) | |
| tyyppi 9 | (?) | Dihydrokeramidisyntaasi [36] | |
| tyyppi 10 | 11p 15,5 (CTSD) | (?) | |
On kehitetty erityisiä diagnostisia menetelmiä, jotka perustuvat useisiin pysyviin oireisiin, jotka luonnehtivat lipidien kertymisen sairauksia :
Tästä lähtien on tullut mahdolliseksi tunnistaa näiden sairauksien kehittymisestä vastuussa olevien viallisten geenien heterotsygoottisten kantajien populaatiosta sekä havaita sfingolipodystrofia sikiössä [4] .
Lysosomaalisten varastointisairauksien ilmentymisen edellytyksiä ovat erilaiset geneettiset viat, jotka johtavat fermentopatian kehittymiseen - tiettyjen entsyymien puutteeseen, jotka hajottavat tiettyjä makromolekyylejä solunsisäisten organellien ( lysosomien ) tasolla. Lysosomaalisille varastointisairauksille on tunnusomaista [28] :
Useimpien lysosomaalisten varastointisairauksien kliinisen kuvan tyypillisimmät yleispiirteet ovat:
Viime aikoihin asti perinnöllisten varastoinnin sairauksien hoito oli yksinomaan palliatiivista . Tieteen kehitys on mahdollistanut 1900-luvun 90-luvulta lähtien lysosomaalisten varastointisairauksien kliinisen korjaamisen aloittamisen tehokkaan ja turvallisen entsyymikorvaushoidon menetelmällä ( Eng. Enzyme Replacement Therapy ). Tämän hoitomenetelmän periaate rajoittuu geneettisen patologian vaarantaman entsyymin muunnetun muodon tuomiseen potilaan kehoon, jolla on normaali aktiivisuus. Viallisen entsyymin muodon modifiointi edistää sen lisääntynyttä läpäisevyyttä kohdekudosten soluihin, joissa akkumulaatiosubstraattien hydrolyysireaktion katalyysiprosessi suoritetaan suoraan . Koska entsyymin puoliintumisaika solussa on kuitenkin lyhyt (useita kymmeniä tunteja), entsyymikorvaushoitoa on suoritettava koko potilaan eliniän ajan [1] .