| Akuutti promyelosyyttinen leukemia | |
|---|---|
| Akuutti promyelosyyttinen leukemia (myelogrammi) | |
| ICD-11 | XH1A50 |
| ICD-10 | C 92,4 |
| MKB-10-KM | C92,40 ja C92,4 |
| ICD-9 | 205,0 |
| ICD-O | M9866 /3 |
| OMIM | 102578 |
| SairaudetDB | 34779 |
| sähköinen lääketiede | med/34 |
| MeSH | D015473 |
| Mediatiedostot Wikimedia Commonsissa | |
Akuutti promyelosyyttinen leukemia ( APML , APL ) on akuutin myelooisen leukemian (AML) spesifinen alatyyppi , joka on valkosolujen pahanlaatuinen kasvainsairaus ranskalais-amerikkalais-brittiläisen luokituksen (FAB) mukaan, joka kuuluu M3-alatyyppiin. [1] APL:ssa luuytimeen ja vereen kertyy epänormaalisti epäkypsiä granulosyyttejä , niin kutsuttuja promyelosyyttejä . Tälle AML-muodolle on tunnusomaista tyypillinen kromosomaalinen translokaatio , joka sisältää retinoiinihapporeseptorin alfa-geenin ( RARα tai RARA ) ja akuutin promyelosyyttisen leukemian ( PML ) proteiinigeenin , mikä johtaa epänormaalin fuusio-onkoproteiinin PML-RARalfan tuotantoon ja hallitsemattomaan proliferaatioon. mutanttipromyelosyyteistä. Tällä AML-muodolla on myös ainutlaatuinen vaste hoidolle all-trans-retinoiinihapolla ja arseenitrioksidilla . Ranskalaiset ja norjalaiset onkohematologit kuvasivat ja karakterisoivat ensimmäisen kerran akuutin promyelosyyttisen leukemian vuonna 1957 [ 2] [3] . Tuolloin APL:tä pidettiin hyperakuuttina ja kuolemaan johtavana sairautena, yhtenä AML:n epäsuotuisimmista muodoista. [1] Sitä vastoin klassista translokaatio-ALI:ta pidetään nykyään yhtenä akuutin myelooisen leukemian hyvänlaatuisimmista ja erittäin hoidettavissa olevista muodoista, ja 12 vuoden etenemisvapaa eloonjäämisaste on noin 70 %. [1] [4]
APL:n oireet ovat yleensä samanlaisia kuin muiden AML-muotojen oireet. Erityisesti seuraavat oireet ovat mahdollisia: [5]
Trombosytopeniasta (verihiutaleiden alhainen määrä) johtuvaa verenvuotoa ja verenvuotoa voidaan havaita seuraavissa muodoissa:
Akuutille promyelosyyttiselle leukemialle on yleensä tunnusomaista käänteinen kromosomin translokaatio kromosomin 17 , joka sisältää retinoiinihappo-alfa-reseptorigeenin, ja kromosomin 15 alueen välillä, joka sisältää niin kutsutun akuutin promyelosyyttisen leukemian (PML) proteiinin geenin . Tämä translokaatio johtaa epänormaalin onkogeenisen fuusioproteiinin PML-RARalpha tuotantoon. Tämä translokaatio on merkitty t(15;17)(q22;q21) ja sitä esiintyy 95 %:ssa ALI-tapauksista. Ja RAR- reseptorigeeni riippuu retinoiinihaposta transkription säätelemiseksi . [yksi]
PML:ssä on myös kuvattu 8 tyyppiä muita harvinaisia kromosomaalisia translokaatioita, jotka johtavat RARalpha-geenin muiden epänormaalien fuusioonkoproteiinien muodostumiseen muiden geenien kanssa, erityisesti t(11;17)-translokaatioon, mikä johtaa kromosomien fuusioon. RARalpha-geeni ns. "promyelosyyttisen leukemian sinkkisormiproteiinin" geenin kanssa ( PLZF -geenin kanssa , joka tunnetaan myös nimellä ZBTB16 -geeni ) [6] , nukleofosmiinigeenin ( NPM1 ) kanssa, ydinmatriisiin liittyvän geenin kanssa ( NUMA1 ), signaalinsiirto- ja transkriptioaktivaatiotekijä 5b-geenillä ( STAT5B ), säätelyalayksikkögeenillä 1α -proteiinikinaasi A ( PRKAR1A ), PAPOLA- ja CPSF1-proteiinien vuorovaikutustekijägeenillä ( FIP1L1 ), BCL-6-korepressorilla geenillä tai oligonukleotidia/oligosakkaridia sitovan sekvenssin 2A-geenillä ( OBFC2A , joka tunnetaan myös nimellä NABP1 ). Jotkut näistä kromosomaalisista poikkeavuuksista reagoivat myös all-trans-retinoiinihappokäsittelyyn, tai niiden herkkyyttä all-trans-retinoiinihappokäsittelylle ei tunneta näiden kromosomien uudelleenjärjestelyjen harvinaisuuden vuoksi . ALI-muotojen, joissa on kromosomaalisia uudelleenjärjestelyjä, jotka johtavat epänormaalien fuusioonkoproteiinien STAT5B/RARA ja PLZF/RARA muodostumiseen, tiedetään olevan resistenttejä all-trans-retinoiinihappohoidolle, ja siksi niillä on huonompi ennuste. [yksi]
PML- ja RARA - proteiinigeenien fuusio t(15;17)(q22;q21)-translokaation seurauksena johtaa epänormaalin hybridifuusioonkoproteiinin muodostumiseen, jolla on muuttuneet (epätavalliset) solunsisäiset toiminnot. Tämä epänormaali onkoproteiini, jolla on lisääntynyt affiniteetti, sitoutuu solunsisäisen DNA:n säätelyalueisiin ja estää granulosyyttien kypsymis- ja erilaistumisprosessissa tarvittavien tärkeiden geenien transkription. Se tekee tämän tehostamalla ydinkorepressoriproteiini (NCOR) -molekyylien ja histonideasetylaasi (HDAC) -molekyylien vuorovaikutusta. Vaikka kromosomaalista translokaatiota, mukaan lukien RARalpha-geeni, pidetään välttämättömänä leukemiaprosessin käynnistämiseksi (alkuksi), se ei sinänsä riitä PML:n puhkeamiseen - nämä solut tarvitsevat myös lisämutaatioita . [yksi]
Mutaatio t(11;17), joka johtaa epänormaalin fuusio-onkoproteiinin RAR-α/PLZF muodostumiseen, johtaa ALI:n alatyypin kehittymiseen, joka ei ole herkkä standardihoidolle all-trans-retinoiinihapolla ja/tai arseenitrioksidilla . ja on vähemmän herkkä verrattuna RAR-α/PML:n yleisempään muunnelmaan tavalliselle AML - kemoterapialle , erityisesti sytarabiinille ja antrasykliineille, kuten daunorubisiinille , idarubisiinille , mitoksantronille . Tämä johtaa huonompaan ennusteeseen tässä potilasryhmässä. [yksi]
Akuutti promyelosyyttinen leukemia voidaan erottaa muista AML- muodoista trefiinibiopsian ja luuytimen aspiraatin sekä veren patomorfologisen tutkimuksen perusteella , josta voidaan todeta, että blastisolut ovat rakenteeltaan promyelosyyttejä. Lisädiagnoosi edellyttää sytogeneettistä testausta kromosomien 17 ja 15 tai 17 ja 11 pitkien käsivarsien tunnusomaisten translokaatioiden varalta - t(15,17) tai t(11,17) sekä PML/RARA- tai PLZF/RARA-fuusiogeenien esiintymisen testaamista. , joka voidaan tehdä käyttämällä polymeraasiketjureaktiota tai fluoresoivaa in situ -hybridisaatiota. Joskus voi olla piilotettuja translokaatioita, joita ei havaita tavallisella sytogeneettisellä tutkimuksella. Tällaisissa tapauksissa polymeraasiketjureaktio (PCR) on kriittinen diagnoosin vahvistamiseksi (varmentamiseksi). [1] Suuri määrä Auer-kappaleita ääreisveren blastisoluissa tekee akuutin promyelosyyttisen leukemian diagnoosin erittäin todennäköiseksi, koska blastipromyelosyytit ovat erittäin tyypillisiä Auer-kappaleiden runsaudelle (verrattuna aikaisempiin blastisolutyyppeihin M0, M1 ja M2).
APL on ainutlaatuinen akuuttien myelooisten leukemioiden joukossa herkkyydessään all-trans-retinoiinihapolle, A-vitamiinin happamalle muodolle , ja arseenitrioksidille . [1] Hoito all-trans-retinoiinihapolla aiheuttaa RAR-proteiinikompleksin dissosioitumisen NCOR- (nukleaarinen corepressori)- ja HDACL-proteiineista ( histonideasetylaasiligandi ) ja päinvastoin mahdollistaa transkription aktivaattorien ja histoniasetyylitransferaasien sitoutumisen RAR-reseptoriin. Tämä puolestaan mahdollistaa tarvittavien geenien transkriptioprosessin alkamisen ja kypsymättömien leukeemisten promyelosyyttien erilaistumisen kypsiksi granulosyyteiksi. Siten all-trans-retinoiinihapon vaikutuksesta onkogeenisen transkriptiotekijän PML/RARalfan poikkeava toiminta "korjautuu". Toisin kuin perinteinen kemoterapia , all-trans-retinoiinihappo ei kuitenkaan suoraan tapa syöpäsoluja. Sen sijaan all-trans-retinoiinihappo indusoi niiden terminaalista erilaistumista, minkä jälkeen ne läpikäyvät spontaanin apoptoosin , joka on samanlainen kuin terveet granulosyytit, jotka ovat kuluneet elinikänsä umpeen (ja "normaalisti", ennen kuin pahanlaatuinen klooni saa anti-apoptoottisia mutaatioita, näiden apoptoosi erilaistuu pahanlaatuisten solujen ATRA:n vaikutus tapahtuu paljon nopeammin kuin terveiden granulosyyttien apoptoosi). [1] All-trans-retinoiinihappo yksinään (monoterapiana) pystyy indusoimaan remissiota ALI:ssa. Pelkästään ATRA-remissio ALI:ssa on kuitenkin yleensä lyhytaikainen ilman samanaikaista "perinteistä" kemoterapiaa ja/tai arseenitrioksidihoitoa , koska leukemiasolut tulevat vastustuskykyisiksi ATRA:lle melko nopeasti. [1] Vuodesta 2013 lähtien ALI:n hoidon standardi on ollut ATRA:n ja arseenitrioksidin samanaikainen käyttö (anna tai ota perinteinen kemoterapia). [7] Vuoteen 2013 asti ALI:n hoidon standardi oli ATRA:n ja perinteisen antrasykliineihin perustuvan kemoterapian samanaikainen käyttö ( daunorubisiini , doksorubisiini , idarubisiini tai mitoksantroni ).
Aikaisemmin, ennen kuin havaittiin, että AML vaati vähemmän todennäköisesti tavanomaista kemoterapiaa kuin muut AML-tyypit ja vähemmän herkkä sytarabiinille kuin muut AML-tyypit , mutta herkempi antrasykliineille kuin muut tyypit, ja että sytarabiinin tai muiden aineiden lisääminen ei lisännyt CR:ää tai kokonaiseloonjäämistä. verrattuna yhdistelmään "ATRA + antrasykliini", mutta myrkyllisempää, "ATRA + antrasykliini monoterapia" -ohjelman sijaan hoito "ATRA + yksi tai toinen perinteisen leukemiavastaisen kemoterapian hoito-ohjelma" oli usein käytetty (esimerkiksi ATRA + " 7+3 " tai ATRA + ADE ) . Molemmat hoitotyypit (ATRA plus arseenitrioksidi ja ATRA sekä perinteinen kemoterapia) johtavat suunnilleen samoihin tuloksiin - noin 90-95 % täydellisiin kliinisistä ja hematologisista remissioista. Mutta koska arseenitrioksidi on vähemmän myrkyllinen ja sillä on vähemmän sivuvaikutuksia kuin perinteinen kemoterapia, ja se on spesifisempi ALI-soluille, ATRA:n ja arseenitrioksidin yhdistelmästä on tullut uusi ALI-hoidon standardi. [neljä]
Hoitoon all-trans-retinoiinihapolla liittyy ainutlaatuinen sivuvaikutus, jota aiemmin kutsuttiin "retinoiinihapposyndroomaksi" (moderni ja oikeampi nimi on "differentiaalinen oireyhtymä" tai "differentioitumisoireyhtymä")]. [8] Differentiaalioireyhtymä ilmenee hengitysvaikeuksina ( hengityshäiriö ), päänsärkynä , kuumeina ( hypertermia ), painonnousuna, perifeerisenä turvotuksena , koagulopatiana ( verenvuoto tai tromboosi , DIC ). Differentiaalista oireyhtymää hoidetaan antamalla välittömästi glukokortikoideja , kuten prednisonia tai deksametasonia , antamalla hepariinia DIC:n estämiseksi ja lisäämällä välittömästi kemoterapiaa (tai annosta suurentamalla) jo meneillään olevaan ATRA-hoitoon. Jos erilaistumisoireyhtymä on selvä, ATRA-annoksen väliaikainen peruuttaminen tai tilapäinen pienentäminen saattaa olla tarpeen. [9] Erilaistumisoireyhtymän etiologia liittyy sytokiinien massiiviseen vapautumiseen massiivisesti erilaistuvista ja sitten kuolevista leukeemisista promyelosyyteistä, mikä johtaa kapillaarien läpäisevyyden voimakkaaseen lisääntymiseen (turvotus, hengenahdistus jne.) ja veren hyytymisjärjestelmän häiriöihin. . [9]
Monoklonaalista vasta -ainetta gemtutsumabiotsogamisiinia (Mylotarg) on myös käytetty menestyksekkäästi ALI:n hoidossa yhdessä ATRA:n kanssa. [10] Se kuitenkin poistettiin Yhdysvaltojen markkinoilta , koska epäiltiin tämän lääkkeen liiallista myrkyllisyyttä ja koska sillä ei ollut positiivista vaikutusta AML-potilaiden yleiseen ja sairaudettomaan eloonjäämiseen, ja koska sillä ei ole etuja tavanomaiseen kemoterapiaan verrattuna. Tätä lääkettä ei ole koskaan myyty Australiassa, Kanadassa tai Isossa-Britanniassa. [10] [11] Gemtutsumabiotsogamisiini yhdessä ATRA:n kanssa aiheutti positiivisen vasteen noin 84 %:lla ALI-potilaista, mikä on verrattavissa potilaiden lukuihin, joita hoidettiin perinteisellä ATRA:n ja antrasykliinin yhdistelmällä. [10] Koska gemtutsumabi-otsogamisiinilla on vähemmän kardiotoksisuutta kuin antrasykliineillä, tämä hoitovaihtoehto saattaa olla parempi iäkkäillä potilailla, joilla on ALI, ja potilailla, joilla on samanaikainen sydän- ja verisuonitauti. [kymmenen]
Kun stabiili remissio on saavutettu, suositellaan tavallisesti 2 vuoden ylläpitohoitoa ATRA:lla yhdessä merkaptopuriinin ja metotreksaatin kanssa . [12] Merkittävä osa ALI-potilaista uusiutuu ilman ylläpitohoitoa. [9] Eurooppalaisessa ALI-tutkimuksessa kahden vuoden uusiutumisaste niillä, jotka eivät saaneet ylläpitokemoterapiaa, oli 27 %, kun taas ylläpitokemoterapiaa saaneiden luku oli 11 %. [13] Vastaavasti vuoden 2000 US ALI -tutkimuksessa 5 vuoden kokonaiseloonjääminen ATRA-ylläpitohoidolla hoidetuilla ALI-potilailla oli 61 % verrattuna 31 %:iin niillä, jotka eivät saaneet ATRA-ylläpitohoitoa. [neljätoista]
Arseenitrioksidia tutkitaan parhaillaan uusiutuneen ja tulenkestävän ALI:n varalta . On raportoitu, että remissio on saavutettu arseenitrioksidimonoterapialla. [15] Tutkimukset ovat osoittaneet, että arseenitrioksidi aiheuttaa ydinkappaleiden uudelleenorganisoitumista ja myötävaikuttaa mutantti-PML-RAR-onkoproteiinin deaktivoitumiseen ja hajoamiseen. [16] Arseenitrioksidi lisää myös kaspaasiaktiivisuutta , joka indusoi solujen apoptoosia . [17] Kuten ATRA, profylaktinen arseenitrioksidi-ylläpitohoito voi vähentää ALI:n uusiutumisen riskiä, erityisesti korkean riskin potilailla. [18] Japanissa synteettinen retinoidi, tamibaroteeni, on lisensoitu käytettäväksi ATRA-resistentissä ALI:ssa. [19]
Lisäksi APL:n uusiutumisen ja refraktiorisuuden vuoksi perinteinen leukemiaa ehkäisevä kemoterapia, erityisesti " 7+3 ", ADE , FLAG-kaltaiset hoito-ohjelmat ja muut, sekä suuriannoksinen kemoterapia ja allogeeninen hematopoieettinen kantasolusiirto säilyvät. sen tärkeys .
Jotkut tutkimukset osoittavat histonideasetylaasiestäjien, kuten vorinostaatin tai valproiinihapon, mahdollisen tehon ALI : n hoidossa . [20] [21] [22]
Akuutti promyelosyyttinen leukemia on suhteellisen harvinainen AML-muoto, ja sen osuus kaikista AML-tapauksista on vain noin 10–12 %. [10] APL-potilaiden keski-ikä on noin 30–40 vuotta, [23] mikä on paljon nuorempi kuin muiden AML-alatyyppien potilaiden keski-ikä (70 vuotta). ALI:n ilmaantuvuus on suurempi latinalaisamerikkalaista tai eteläeurooppalaista alkuperää olevilla potilailla. [24] ALI voi esiintyä myös sekundaarisena leukemiana potilailla, joita hoidetaan antrasykliineillä (esim. doksorubisiinilla , idarubisiinilla , mitoksantronilla ), alkyloivilla aineilla (esim. syklofosfamidilla ) tai topoisomeraasi II :n estäjillä (esim. etoposidilla ) näiden karsinogeenisuuden vuoksi. agentit. Suurin osa näillä aineilla hoidetuista potilaista, joille myöhemmin kehittyy ALI, on niitä, joilla on ollut rintasyöpä . [25] [26] [27] PML/RARalphaan johtavan t(15;17)(q22;q21) lisäksi noin 40 %:lla ALI-potilaista on muita kromosomipoikkeavuuksia leukemiasoluissa, kuten trisomia 8. kromosomi . tai isokromosomi 17, mutta niillä ei näytä olevan merkittävää vaikutusta pitkän aikavälin ennusteeseen. [yksi]
| Kromosomien uudelleenjärjestelyt | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Autosomaalinen |
| ||||||||
| X / Y liittyvät |
| ||||||||
| Translokaatiot |
| ||||||||
| Muut |
| ||||||||