Deksametasoni

Kokeneet kirjoittajat eivät ole vielä tarkistaneet sivun nykyistä versiota, ja se voi poiketa merkittävästi 8.11.2020 tarkistetusta versiosta . tarkastukset vaativat 47 muokkausta .
Deksametasoni
Kemiallinen yhdiste
IUPAC ( 8S , 9R , 10S , 11S , 13S , 14S, 16R , 17R ) -9 -fluori-11,17-dihydroksi- 17- (2-hydroksiasetyyli) -10,13,16- trimetyyli-6,7,8,11,12,14,15,16-okahydrosyklopenta[a]fenantren-3-oni
Bruttokaava C 22 H 29 FO 5
Moolimassa 392,464 g/mol
CAS
PubChem
huumepankki
Yhdiste
Luokitus
ATX
Farmakokinetiikka
Biosaatavissa 80-90 %
Plasman proteiineihin sitoutuminen 70 %
Aineenvaihdunta maksassa _
Puolikas elämä 36-54 tuntia
Erittyminen munuaiset
Annostusmuodot
Tabletit , tipat , ampullit
Antomenetelmät
suun kautta , suonensisäisesti , lihakseen , ihonalaisesti , injektio luuytimeen
Muut nimet
Decadron, Deexpack
 Mediatiedostot Wikimedia Commonsissa

Deksametasoni  on lääke- ja eläinlääke, synteettinen glukokortikosteroidi (analoginen prednisolonille [1] ), jolla on anti-inflammatorisia ja immunosuppressiivisia vaikutuksia [2] , sitä on käytetty 1960-luvulta lähtien autoimmuunisairauksien hoidossa [3] , nykyään käytössä monien sairauksien ja tilojen hoidossa [2] .

Deksametasoni sisältyy Maailman terveysjärjestön välttämättömien lääkkeiden luetteloon [4] ja se sisältyy Venäjän federaation terveysministeriön elintärkeiden ja välttämättömien lääkkeiden luetteloon.

Yleinen kuvaus

Steroidi (glukokortikosteroidi) deksametasoni, δ-1,9-α-fluori,16α-metyylihydrokortisoni [1] , on fluoroprednisolonin [5] metyloitu johdannainen - prednisolonin  synteettinen analogi , jonka yhdeksänteen hiiliatomiin fluoriatomi lisätään ja kuudenteentoista metyyliryhmään [1] . Sillä on anti-inflammatorisia ja immunosuppressiivisia vaikutuksia [6] ja se on 30 kertaa vahvempaa kuin aiemmin tunnettu kortisoli [1] [6] .

Valmiissa annosmuodoissa käytetään useammin 21-nikotinaattia tai deksametasoninatriumfosfaattia. Natriumfosfaatin vesiliukoisuus mahdollistaa sen antamisen suonensisäisesti. Deksametasoni-21-nikotinaattia annetaan lihakseen [6] .

Deksametasoni on WADA : n kieltämien dopinglääkkeiden luettelossa urheilijoiden urheilusuorituksen parantamiseksi. Jos lääkettä käytetään silmäsairauksien hoitoon, se ei kuitenkaan ole kiellettyä [7] .

Deksametasoni on glukokortikoidireseptoriagonisti ( englanniksi  glukokortikoidireseptori ), se vaikuttaa niihin 25 kertaa voimakkaammin kuin kortisoli [8] [9] , 750 µg:n deksametasonin tulehdusta estävä vaikutus vastaa 5 mg:n prednisolonia [9] .

Historia

Deksametasonin syntetisoi ensimmäisen kerran Merckissä Philip Showalter Hench vuonna 1957 [8] [9] [10] [11] [1] . Tutkijat ovat havainneet deksametasonin potentiaalin hoitaa lisämunuaisen atrofiaa, vähentää ylipainoa ja muuttaa glykogeenitasapainoa. Pian lääkkeen luomisen jälkeen sitä testattiin menestyksekkäästi reumasairauksien hoidossa [1] .

Lääke hyväksyttiin lääketieteelliseen käyttöön Yhdysvalloissa vuonna 1961 [10] [11] . Sitten se sisällytettiin WHO:n suosituksiin [11] ja 1960-luvulla sitä alettiin käyttää kaikissa maissa [3] .

Vuonna 2020 COVID-19- pandemian aikana ryhmä Oxfordin yliopiston tutkijoita osoitti, että lääke vähentää vakavaa sairautta sairastavien potilaiden kuolleisuutta ja joilla on hengitysvaikeuksia [11] . 16.6.2020 julkistettiin alustavat tulokset RECOVERY-tutkimuksesta : Deksametasoni parantaa eloonjäämistä sairaalahoidossa olevilla COVID-19- potilailla , jotka ovat happi- tai hengityskoneella . Muilla potilailla lääke ei parantunut [12] . Täydellisen datajoukon sisältävä esipainos julkaistiin 22.6.2020, minkä jälkeen deksametasonin kysyntä nousi pilviin [13] .

Samaan aikaan Maailman terveysjärjestö varoitti, että deksametasonia tulisi määrätä COVID-19-tautiin vain vakavasti sairaille ja kriittisesti sairaille potilaille, jotka saavat hoitoa sairaalassa, eikä ole näyttöä tehokkuudesta lievän sairauden avohoidossa ja profylaktisessa annossa. lääkkeestä [14] [15] . Syyskuussa 2020 WHO sisällytti deksametasonin päivitettyyn ohjeeseensa kortikosteroidien käytöstä COVID-19:ssä [16] .

Heinäkuussa 2020 Euroopan lääkevirasto (EMA) aloitti COVID-19-potilaiden kokeellisen deksametasonihoidon tulosten arvioinnin osana RECOVERY-tutkimusta [17] [18] . Syyskuussa 2020 EMA vastaanotti hakemuksen deksametasonin rekisteröimiseksi COVID-19:n hoitoon [19] .

Kesäkuussa 2020 Venäjän federaation terveysministeriö sisällytti deksametasonin Venäjän COVID-19:n hoitoa koskevien kliinisten ohjeiden seitsemänteen painokseen. Samaan aikaan venäläiset suositukset osoittavat lääkkeen huomattavasti suuremman annoksen kuin Oxfordin tutkimuksessa havaittu pienin tehokas (pienempi annos vähentää hoidon sivuvaikutusten vakavuutta) [3] .

Fysikaaliset ominaisuudet

Hajuton valkoinen tai lähes valkoinen kiteinen jauhe [20] .

Puhtaassa muodossaan deksametasoni liukenee polyetyleeniglykoliin. Natriumfosfaatin muodossa liukenemme veteen [6] .

Liukoisuus veteen 25 °C:ssa 100 mg/l. Liukenee asetoniin, etanoliin, kloroformiin [20] .

Farmakologiset ominaisuudet

Farmakokinetiikka

Veressä se sitoutuu (60-70%) tiettyyn kantajaproteiiniin - transkortiiniin . Läpäisee helposti histohematologisten esteiden, mukaan lukien veri-aivojen ja istukan läpi [5] .

Metaboloituu maksassa, erittyy munuaisten kautta. Imetyksen aikana se erittyy maitoon. Deksametasonin puoliintumisaika veriplasmasta on 3-5 tuntia [5] .

Farmakodynamiikka

Sillä on anti-inflammatorisia, antiallergisia, herkkyyttä vähentäviä, immunosuppressiivisia, sokkeja estäviä ja toksisia vaikutuksia, se lisää beeta-adrenergisten reseptorien herkkyyttä endogeenisille katekoliamiineille [5] . Estää kortikotropiinia vapauttavan hormonin ja adrenokortikotrooppisten hormonin synteesiä ja eritystä, mikä vähentää endogeenisten glukokortikosteroidien synteesiä [5] .

Deksametasonin vaikutuksen ominaisuus on merkittävä aivolisäkkeen toiminnan estyminen ja mineralokortikosteroidiaktiivisuuden lähes täydellinen puuttuminen [5] [6] .

Vuorovaikuttaa spesifisten sytoplasmisten glukokortikosteroidireseptorien kanssa muodostaen kompleksin, joka indusoi proteiinien muodostumista ja lopulta estää arakidonihapon vapautumisen, mikä estää tulehdusreaktioita edistävien aineiden synteesiä. Immunosuppressiivinen vaikutus johtuu sen aiheuttamasta lymfoidikudoksen involuutiosta, lymfosyyttien lisääntymisen ja niiden välisen vuorovaikutuksen estämisestä, sytokiinien vapautumisen estämisestä lymfosyyteistä ja makrofageista sekä vasta-aineiden muodostumisen vähenemisestä. Antiallerginen vaikutus kehittyy allergiavälittäjien synteesin ja erittymisen vähenemisen seurauksena [5] :

Hengitysteiden obstruktiivisissa sairauksissa vaikutus johtuu pääasiassa tulehdusprosessien estämisestä ja limakalvojen turvotuksen ehkäisystä tai vaikeusasteen vähentämisestä [5] .

Tulehdusprosessissa deksametasoni estää sidekudosreaktioita ja vähentää arpikudoksen muodostumisen mahdollisuutta [5] .

Tehokkuus ja turvallisuus

Yläraajojen leikkauksissa matalan tai kohtalaisen laatututkimukset viittaavat siihen, että deksametasonia voidaan käyttää adjuvanttina ääreishermokatkoksen hoidossa (deksametasoni voi pidentää sensorisen salpauksen kestoa, joten sen käyttö voi vähentää opioidien käyttöä anestesiassa) [21] .

Keisarinleikkauksen spinaalipuudutuksessa käytetty deksametasoni lisää postduraalisen pistospäänsäryn riskiä [22]

Meta-analyysi seitsemästä kliinisestä tutkimuksesta kriittisesti sairailla COVID-19-potilailla, joista kukin sai yhtä kolmesta eri kortikosteroidista , osoitti tilastollisesti merkitsevän kuolleisuuden vähenemisen [23] . Suurin vähennys saavutettiin deksametasonilla (36 % lumelääkkeeseen verrattuna) [23] [24] .

Deksametasonin pitkäaikainen käyttö voi johtaa sammas , luukado, kaihi , helppo mustelma tai lihasheikkous [2] . Yhdysvalloissa se on raskausluokka C , mikä tarkoittaa, että sitä tulisi käyttää vain, jos hyödyn ennustetaan olevan riskiä suurempi [25] . Australiassa suun kautta otettava deksametasoni on luokka A , mikä tarkoittaa, että sitä käytetään yleisesti raskauden aikana, eikä se aiheuta ongelmia vauvalle [26] . Sitä ei kuitenkaan pidä ottaa imetyksen aikana [2] .

Pahoinvoinnin ehkäisy

Deksametasoni (laskimonsisäinen) ehkäisee tehokkaasti pahoinvointia ja oksentelua ihmisillä leikkauksen jälkeen, kun on käytetty pitkittynyttä spinaali- tai epiduraalipuudutusta [27] .

Deksametasonin ja 5-HT3-reseptorin antagonistin ondansetroni yhdistelmä on tehokkaampi kuin 5-HT3-reseptorin antagonisti yksinään estämään leikkauksen jälkeistä pahoinvointia ja oksentelua [28] .

Leikkauksen aikana antiemeettinä käytetty deksametasoni ei muuta haavainfektion määrää. Ei tiedetä, vaikuttaako se haavan paranemiseen [29] .

Sovellus

Deksametasonia on käytetty 1960-luvulta lähtien autoimmuunisairauksien hoidossa [3] , sitten sitä alettiin käyttää monissa muissa, osittainen luettelo: reumaattiset sairaudet [1] [2] , ihotaudit , allergiat , astma , krooninen obstruktiivinen keuhkosairaus , lantio , aivoturvotus . Sitä määrätään myös silmäleikkauksen jälkeiseen silmäkipuun sekä tuberkuloosiantibioottien kanssa [2] . Lisämunuaisten vajaatoiminnassa sitä tulee käyttää yhdessä voimakkaamman mineralokortikoidivaikutuksen omaavien lääkkeiden , kuten fludrokortisonin [2] kanssa . Ennenaikaisessa synnytyksessä sitä voidaan käyttää tulosten parantamiseen[ mitä? ] lapsessa [2] . Se voidaan antaa suun kautta , injektiona lihakseen tai injektiona laskimoon [2] .

Sitä käytetään myös keskosten hoidossa [30] , apuaineena pahanlaatuisten kasvainten hoidossa [31] , se on tehokas systeemisessä lupus erythematosuksessa , Kawasakin oireyhtymässä , keuhkoastmassa , glomerulonefriitissä ja muissa sairauksissa [3] . käytetään myös lisämunuaisten sairauksissa, erityisesti Cushingin oireyhtymän diagnosoinnissa [32] .

Lisäksi deksametasonia käytetään muiden kortikosteroidien tapaan tartuntatauteihin, mutta sellaiseen hoitoon on vaikea määrittää sen soveltuvuutta, koska immuunijärjestelmää estävä vaikutus voi estää kehoa pääsemästä eroon taudinaiheuttajasta. Tästä syystä lääkkeen ohjeissa sanotaan vakavista tartuntataudeista niitä erittelemättä ja ilmoitetaan, että sitä käytetään yhdessä antibioottien kanssa [3] .

Deksametasonia käytetään vaikean COVID-19 :n hoitoon potilailla, joilla on hengitysvaikeuksia, eikä sitä suositella potilaille, joilla on kohtalainen tai lievä sairaus [3] [33] . Lokakuusta 2020 lähtien deksametasoni on ainoa lääke, jonka teho on todistetusti vaikeaa COVID-19-potilaiden hoidossa [34] .

Deksametasonin vaikutus ilmenee yleensä vuorokaudessa ja kestää noin kolme päivää [2] .

Tulehduskipulääke

Deksametasonia käytetään monien tulehduksellisten ja autoimmuunisairauksien, kuten nivelreuman ja bronkospasmin , hoitoon [35] . Idiopaattinen trombosytopeeninen purppura , immuuniongelmasta johtuva verihiutaleiden väheneminen, reagoi 40 mg:aan päivässä neljän päivän ajan; sitä voidaan antaa 14 päivän sykleissä. On epäselvää, onko deksametasoni merkittävästi parempi kuin muut glukokortikoidit tässä tilassa [36] .

Sitä annetaan myös pieninä määrinä [37] ennen ja/tai jälkeen tiettyjä hammasleikkauksia , kuten viisaudenhampaiden poistoa , joka usein jättää potilaalle posket turvonneeksi.

Deksametasonia määrätään yleisesti lasten lantion hoitoon , koska yksittäinen annos voi vähentää hengitysteiden turvotusta, parantaa hengitystä ja vähentää epämukavuutta [38] .

Lapsilla, joilla on lantio, glukokortikoidit (verrattuna lumelääkkeeseen) vähentävät oireita kahden tunnin kuluttua, ja tämä hyöty säilyy vähintään 24 tuntia. Deksametasoni ja budesonidi olivat eniten tutkittuja glukokortikoideja. Vaikka tulokset deksametasonista plaseboon verrattuna ovat olleet epäjohdonmukaisia, neljän päihdetutkimuksen tiedot osoittavat, että deksametasoni on budesonidia tehokkaampi vähentämään lantion oireita kuuden ja 12 tunnin kuluttua hoidon jälkeen sekä adrenaliinin tarvetta. Lapsilla, joilla on lantio, glukokortikoidihoito vähentää sairaalassa tai päivystysosastolla vietettyjen tuntien määrää sekä uusintakäyntien tai (uudelleen)sairaalakäyntien määrää tai molempia. Emme löytäneet mitään eroa deksametasonin ja budesonidin välillä uusintakäynneillä tai (uudelleen)sairaalahoidoilla tai molemmilla. Deksametasonin ja budesonidin yhdistelmä ei näytä tarjoavan lisäetuja verrattuna johonkin näistä hoidoista. Ei ole riittävästi näyttöä, jotta voitaisiin tehdä johtopäätöksiä muiden glukokortikoidien (esim. flutikasoni, prednisoloni) roolista lantio-oireiden vähentämisessä. Useita vakavia haittatapahtumia on raportoitu liittyen lyhytaikaiseen glukokortikoidihoitoon lantiossa [39] [40] .

Sitä ruiskutetaan kantapäähän plantaarifaskiitin hoidossa , joskus yhdessä triamsinoloniasetonidin kanssa.

Suurina annoksina otettuna se on hyödyllistä ehkäistä allergista anafylaktista sokkia .

Sitä on joissakin silmätippoissa , erityisesti silmäleikkauksen jälkeen , sekä nenäsumutteena ja eräinä korvatippoina (voidaan yhdistää antibioottien ja sienilääkkeiden kanssa). FDA on hyväksynyt deksametasonilla sisältävät lasiaisensisäiset steroidi-istutteet silmäsairauksien, kuten diabeettisen makulaturvotuksen , verkkokalvon keskuslaskimotukoksen ja uveiitin , hoitoon [41] . Deksametasonia on käytetty myös antibioottien kanssa akuutin endoftalmiitin hoitoon [42] .

Deksametasonia käytetään suonensisäisessä kierretahdistuksessa sydänlihaksen tulehdusvasteen minimoimiseksi . Steroidi vapautuu sydänlihakseen heti, kun ruuvi on edennyt, ja sillä voi olla tärkeä rooli akuutin stimulaatiokynnyksen minimoinnissa vähentämällä tulehdusvastetta. Tyypillinen lyijykärjen määrä on alle 1,0 mg.

Deksametasonia voidaan antaa ennen antibiootteja bakteeriperäiseen aivokalvontulehdukseen . Se vähentää kehon tulehdusreaktiota antibioottien tappamille bakteereille (bakteerien kuolema vapauttaa tulehdusta edistäviä välittäjäaineita, jotka voivat aiheuttaa haitallisen reaktion), mikä vähentää kuulon heikkenemistä ja neurologisia vaurioita. [43]

Kortikosteroidien, mukaan lukien deksametasonin, hyödystä tuberkuloosia sairastavien ihmisten kuoleman ehkäisyssä on korkealaatuista näyttöä. Tämä vaikutus todennäköisesti heikkenee ajan myötä, koska tätä tukee viiden vuoden seuranta yhdessä tutkimuksessa, mutta tähän havaintoon voi johtaa hämmentäviä tekijöitä. Kortikosteroidit eivät välttämättä vaikuta tuberkuloosin aivokalvontulehduksesta selviytyneiden neurologisen vajauksen mittauksiin, mutta tämän arvion ympärillä olevaan luottamusväliin sisältyy lisääntynyt tämän tuloksen riski. Kun otetaan huomioon kuolemanriskin pienenemiseen liittyvä hyöty, tällä ei todennäköisesti ole kvantitatiivista merkitystä harkittaessa, tulisiko kortikosteroideja käyttää tuberkuloosista aivokalvontulehdusta sairastaville potilaille. On epävarmuutta siitä, ovatko kortikosteroidit hyödyllisiä HIV-positiivisille ihmisille, joilla on tuberkuloosi aivokalvontulehdus, koska tässä ryhmässä ei ole suoria todisteita. Kortikosteroidit eivät välttämättä liity lisääntyneeseen haittatapahtumien riskiin, mutta mukana olevissa tutkimuksissa ilmoitettujen haittatapahtumien rajoitettuun määrään liittyy epävarmuutta [44] [45] .

Astman hoito

Katsauksen tekijöillä ei ole riittävästi todisteita päätelläkseen, että lyhyempiä tai pienempiä glukokortikosteroidiannoksia sisältävät hoito-ohjelmat ovat yleensä vähemmän tehokkaita kuin pidemmät tai suuremmat annokset tai että jälkimmäisiin liittyy enemmän sivuvaikutuksia. Erityisesti tärkeät seuraukset, kuten vakavat sivuvaikutukset ja sairaalahoidot, olivat liian harvinaisia ​​voidaksemme olla varmoja siitä, että yksi steroidihoito oli parempi kuin toinen. Nykykäytännön muutoksia tulisi tukea laajemmilla, hyvin suunnitelluilla tutkimuksilla, ja lääkäreiden on edelleen otettava huomioon potilaan yksilölliset olosuhteet valitessaan oraalista kortikosteroidihoitoa. Monipuolinen tutkimussuunnitelma ja tulosmittaukset rajoittivat meta-analyysien määrää, jonka pystyimme tekemään. Joissakin tutkimuksissa on käytetty steroidihoitoja, joita suuret kansalliset tai kansainväliset ohjeet eivät suosittele, mikä rajoittaa tutkimustulosten sovellettavuutta nykyiseen käytäntöön [46] .

Syöpä

Kemoterapiaa saaville syöpää sairastaville ihmisille annetaan usein deksametasonia syöpähoidon tiettyjen sivuvaikutusten ehkäisemiseksi . Deksametasoni voi tehostaa 5-HT3-reseptoriantagonistien, kuten ondansetroni , antiemeettistä vaikutusta [47] . Tämän vuorovaikutuksen tarkkaa mekanismia ei ole määritelty selkeästi, mutta on ehdotettu, että tämä vaikutus voi johtua monien muiden syiden ohella prostaglandiinien synteesin estymisestä , tulehdusta ehkäisevistä vaikutuksista, immunosuppressiivisista vaikutuksista, endogeenisten opioidien vapautumisen vähenemisestä tai edellä mainittujen yhdistelmä [48] .

Aivokasvaimissa (joko primaarisissa tai metastaattisissa) deksametasonia käytetään estämään turvotuksen kehittymistä , joka voi lopulta puristaa muita aivojen rakenteita. Sitä käytetään myös selkäytimen puristamiseen, kun kasvain puristaa selkäydintä.

Deksametasonia käytetään myös suorana kemoterapeuttisena aineena tietyissä hematologisissa pahanlaatuisissa kasvaimissa , erityisesti multippelin myelooman hoidossa , jossa deksametasonia annetaan yksinään tai yhdessä muiden kemoterapialääkkeiden kanssa, mukaan lukien yleisimmin talidomidi (Thal-dex), lenalidomidi , bortetsomibi. (Velcade, Veldex) [49] tai doksorubisiinin (Adriamycin) ja vinkristiinin yhdistelmä tai bortetsomibi/ lenalidomidi /deksametasoni.

Ei ole riittävästi todisteita tukemaan tai kumoamaan ehdotusta, jonka mukaan systeemisillä kortikosteroideilla olisi mitään tehoa syöpään liittyvään hengenahdistukseen ( dyspnea ) aikuisilla. Tämä voi olla erityisen merkityksellistä, kun tarkastellaan kortikosteroidien mahdollista toksisuutta, erityisesti pitkäaikaisessa käytössä [50] [51] .

COVID-19

Ison- Britannian kansallinen terveyspalvelu ja Yhdysvaltojen National Institutes of Health (NIH) suosittelevat deksametasonihoitoa COVID-19- potilaille, jotka käyttävät hengityslaitetta tai tarvitsevat lisähappea [52] [53] . Deksametasonia ei suositella COVID-19-potilaille, jotka eivät tarvitse lisähappea tai sairaalahoitoa [16] [52] [53] .

Infectious Diseases Society of America (IDSA) -ohjeistusryhmä ehdottaa glukokortikoidien käyttöä potilaille, joilla on vaikea COVID-19, jossa vakavaksi määritellään potilaat, joiden SpO2 on ≤94 % sisätiloissa ja jotka tarvitsevat lisähappea, mekaanista ventilaatiota tai kehon ulkopuolista kalvohapetusta . (ECMO) [54] . IDSA ei suosittele glukokortikoidien käyttöä ihmisille, joilla on COVID-19 ilman hypoksemiaa, joka vaatii lisähappea [54] .

Maailman terveysjärjestö (WHO) suosittelee systeemisten kortikosteroidien käyttöä vakavan ja kriittisen COVID-19-taudin hoitoon ja ehdottaa, että kortikosteroideja ei tulisi käyttää muiden sairauden muotojen hoitoon [16] .

Syyskuussa 2020 Euroopan lääkevirasto (EMA) hyväksyi deksametasonin käytön aikuisilla ja nuorilla (yli 12-vuotiailla ja vähintään 40 kg painavilla), jotka tarvitsevat täydentävää happihoitoa [24] . Deksametasoni voidaan ottaa suun kautta, ruiskeena tai infuusiona (tiputus) laskimoon [24] .

Endokriiniset järjestelmät

Deksametasoni on erittäin harvinaisen glukokortikoidiresistenssihäiriön hoito [55] [56] .

Lisämunuaisten vajaatoiminnassa ja Addisonin taudissa deksametasonia annetaan, kun potilas ei reagoi hyvin prednisonille tai metyyliprednisolonille .

Sitä voidaan käyttää synnynnäiseen lisämunuaisen liikakasvuun vanhemmilla nuorilla ja aikuisilla ACTH-tuotannon tukahduttamiseen. Se annetaan yleensä yöllä [57] .

Raskaus

Deksametasonia voidaan antaa ennenaikaisen synnytyksen vaarassa oleville naisille sikiön keuhkojen kypsymisen edistämiseksi. Tämä annostelu, joka annetaan päivästä viikkoon ennen synnytystä, on yhdistetty alhaiseen syntymäpainoon, vaikkakaan ei vastasyntyneiden kuolleisuuden lisääntymiseen [58] .

Deksametasonia on käytetty myös raskauden aikana synnytystä edeltävänä hoitona synnynnäisen lisämunuaisen liikakasvun (CHA) oireiden hoitoon naispuolisilla imeväisillä. VCG aiheuttaa monia fyysisiä poikkeavuuksia, erityisesti sukuelinten epäselvyyttä . Varhaisen synnytystä edeltävän HCV:n hoidon on osoitettu vähentävän joitakin HCV:n oireita, mutta se ei paranna taustalla olevaa synnynnäistä sairautta . Tämä käyttö on kiistanalainen: sitä ei ole tutkittu kunnolla, vain joka kymmenes naisen sikiö on hoidettu sairauden riskissä, ja vakavia haittatapahtumia on raportoitu [59] . Deksametasonin kokeellinen käyttö raskauden aikana sikiön HHC:n hoitoon lopetettiin Ruotsissa, ja sivuvaikutuksia havaittiin joka viides tapaus [60] .

Pieni kliininen tutkimus on osoittanut pitkäaikaisen vaikutuksen verbaaliseen työmuistiin pienessä prenataalisesti hoidettujen lasten ryhmässä, mutta koehenkilöiden pieni määrä tarkoittaa, että tutkimusta ei voida pitää ratkaisevana [61] [62] .

Korkeussairaus

Deksametasonia käytetään korkealla sijaitsevan aivoturvotuksen (HAE) sekä korkean korkeuden keuhkopöhön (HAPE) hoitoon. Se suoritetaan yleisesti vuorikiipeilyretkillä auttamaan kiipeilijöitä selviytymään korkeustaudin komplikaatioista [63] [64] .

Kurkkukipu

Yksi annos deksametasonia tai muuta steroidia nopeuttaa kurkkukivun paranemista [65] .

Sovellukset eläinlääketieteessä

Yhdessä marbofloksasiinin ja klotrimatsolin kanssa deksametasoni on saatavana nimellä Aurizon, CAS-numero 115550-35-1, ja sitä käytetään vaikeiden korvatulehdusten hoitoon, erityisesti koirilla. Sitä voidaan myös yhdistää trikloorimetiatsidin kanssa hevosten distaalisen raajan turvotuksen ja yleistyneiden mustelmien hoitoon .

Vasta-aiheet

Deksametasonin käytön vasta-aiheita ovat [66] [67] , mutta eivät rajoitu niihin:

Sivuvaikutukset

Deksametasonin sivuvaikutusten tarkkaa esiintymistiheyttä ei ole saatavilla, joten pienempiä sivuvaikutusarvioita on tehty vastaavien kortikosteroidien sivuvaikutusten ja saatavilla olevan deksametasonin dokumentaation [67] [68] [69] [70] [71] perusteella .

Yleisiä sivuvaikutuksia

Tuntematon taajuus

Vieroitusoireyhtymä

Äkillinen lopettaminen pitkäaikaisen kortikosteroidihoidon jälkeen voi johtaa [67] :

Lääkkeiden yhteisvaikutukset

Yhteiskunta ja kulttuuri

Hinta

Deksametasoni on halpa [72] . Yhdysvalloissa kuukausittainen hoitojakso maksaa tyypillisesti alle 25 dollaria [2] . Intiassa ennenaikaisen synnytyksen hoitokurssi maksaa noin 0,50 US$ [72] . Lääke on saatavilla useimmilla maailman alueilla [72] .

Ei-lääketieteelliseen käyttöön

Bangladeshin laillisissa bordelleissa deksametasonia annetaan alaikäisille prostituoiduille painon lisäämiseksi, jotta he näyttävät ikäänsä vanhemmilta asiakkaiden ja poliisin silmissä [73] .

Maailman antidopingtoimisto on kieltänyt deksametasonin (ja useimpien glukokortikoidien ) käytön urheilijoilta parantaakseen urheilullista suorituskykyä [74] : erityisesti ampumakilpailujen osallistujat ovat kieltäneet sen käytön [75] .

Muistiinpanot

  1. 1 2 3 4 5 6 7 Bunim et ai., 1958 , s. 313.
  2. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 Deksametasoni  : [ eng. ]  : [ arch. 4. maaliskuuta 2020 ] // Drugs.com. - American Society of Health-System Pharmacists, 2020. - 30. tammikuuta.
  3. 1 2 3 4 5 6 7 Nevinnaja I. Lääke deksametasoni sisältyy COVID-19:n hoitosuosituksiin  / Irina Nevinnaya // Rossiyskaya Gazeta. - 2020 - 17.6.
  4. Maailman terveysjärjestön välttämättömien lääkkeiden malliluettelo: 21. lista 2019: [ fin. ] . - Geneve : WHO, 2019. - WHO/MVP/EMP/IAU/2019.06.
  5. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 Deksametasoni, ohjeet, 2016 .
  6. 1 2 3 4 5 Papich, 2016 , Farmakologia ja vaikutusmekanismi.
  7. IBU sulki "Moiseeva-tapauksen"  // Sports.ru. - 2008 - 16. maaliskuuta.
  8. 1 2 11.10. Glukokortikoidi- ja mineralokortikoidireseptorin aktivointi ei-psykoottisten ja ahdistuneiden mielialahäiriöiden hoidossa // Psykiatristen häiriöiden lääkekehitys ja lääkekemia  : [ eng. ]  : [ arch. 5. maaliskuuta 2016 ] / Toim.: Zoran Rankovic, Richard Hargreaves, Matilda Bingham, Eric J. Nestler. - Cambridge: Royal Society of Chemistry, 2012. - 590 s. - (RSC Drug Discovery Series; nro 28). — ISBN 9781849733656 . — ISSN 2041-3203 .
  9. 1 2 3 Fischer J. Analogi-pohjainen huumeiden löytäminen  : [ eng. ]  / János Fischer, C. Robin Ganellin. - John Wiley & Sons, 2006. - 606 s. — ISBN 9783527607495 .
  10. 1 2 Dexamethasone  (englanniksi)  (linkki ei ole käytettävissä) . Kohde siviilit . Arkistoitu 1. lokakuuta 2020.
  11. 1 2 3 4 Steroidideksametasoni kutsuttiin tehokkaaksi lääkkeeksi vakavia COVID-19-muotoja vastaan ​​// TASS. - 2020 - 16.6.
  12. Deksametasoni COVID-19 :ssä  : [ eng. ] . - GNPI, 2020. - 16. kesäkuuta.
  13. Mahase, E. Covid-19: Deksametasonin kysyntä kasvaa, kun RECOVERY-koe julkaisee preprintin: [ eng. ] // BMJ : loki. - 2020. - Vol. 369 (kesäkuu). — M2512. - doi : 10.1136/bmj.m2512 . — PMID 32576548 .
  14. Tärkeää käyttää deksametasonia vain vakavissa COVID-tapauksissa - WHO  : [ fin. ]  / Toim. kirjoittanut Kevin Liffey // Reuters . - 2020 - 17 kesäkuuta.
  15. WHO:n pääjohtajan avauspuheenvuoro tiedotustilaisuudessa COVID-19 :stä  : [ eng. ] // Maailman terveysjärjestö. - 2020 - 22.6.
  16. 1 2 3 Kortikosteroidit COVID-19:n hoitoon: eläviä ohjeita, 2.9.2020, Maailman terveysjärjestö, 2020, WHO/2019-nCoV/Corticosteroids/2020.1 , < https://www.who.int/publications/i/item/WHO-2019-nCoV-Corticosteroids-2020.1 > . Haettu 30.11.2020 . 
  17. EMA aloittaa deksametasonin arvioinnin hengitystukea vaativien COVID-19-sairaiden aikuisten hoitoon  : [ eng. ] // Euroopan lääkevirasto . - 2020 - 24.7.
  18. EMA tarkistaa tulokset tutkimuksesta, jossa testattiin yleistä steroidilääkettä COVID-19 :ää vastaan  : [ fin. ] // Reuters . - 2020 - 24.7.
  19. EMA vastaanottaa myyntilupahakemuksen Dexamethasone Taw COVID-19 :lle  : [ eng. ] // Euroopan lääkevirasto . - 2020 - 2 syyskuuta.
  20. 1 2 Deksametasoni. Tutka , Deksametasoni-aineen ominaisuudet.
  21. Pehora ym., 2017 .
  22. Basurto ym., 2013 .
  23. 1 2 Sterne JA, Murthy S, Diaz JV, Slutsky AS, Villar J, Angus DC, et ai. (The WHO Rapid Evidence Appraisal for COVID-19 Therapies (REACT) -työryhmä) (syyskuu 2020). "Systeemisten kortikosteroidien annon ja kriittisesti sairaiden potilaiden kuolleisuuden yhteys COVID-19:ään: Meta-analyysi." JAMA . DOI : 10.1001/jama.2020.17023 . PMID  32876694 .
  24. ↑ 1 2 3 Prescott HC, Rice TW (syyskuu 2020). "Kortikosteroidit COVID-19 ARDS:ssa: todisteita ja toivoa pandemian aikana" . JAMA . DOI : 10.1001/jama.2020.16747 . PMID  32876693 . Arkistoitu alkuperäisestä 2020-12-03 . Haettu 30.11.2020 . Käytöstä poistettu parametri |deadlink=( ohje )
  25. Deksametasonin käyttö raskauden aikana  : [ fin. ]  : [ arch. 17. toukokuuta 2016 ] // Drugs.com. - American Society of Health-System Pharmacists, 2020. - 30. tammikuuta.
    "Deksametasonia suositellaan käytettäväksi vain raskauden aikana, kun vaihtoehtoja ei ole ja hyöty on riskiä suurempi."
  26. Lääkkeiden määrääminen  raskaustietokannassa . Australian hallitus (3. maaliskuuta 2014). - "Lääkkeet, joita monet raskaana olevat ja hedelmällisessä iässä olevat naiset ovat käyttäneet ilman, että epämuodostumien esiintymistiheyden tai muiden sikiöön kohdistuvien suorien tai välillisten haitallisten vaikutusten on havaittu lisääntyneen." Haettu 22. huhtikuuta 2014. Arkistoitu alkuperäisestä 8. huhtikuuta 2014.
  27. Grape, S. Laskimonsisäinen deksametasoni leikkauksen jälkeisen pahoinvoinnin ja oksentelun ehkäisyyn pitkävaikutteisten neuraksiaalisten opioidien annon jälkeen: systemaattinen katsaus ja meta-analyysi: [ fin. ]  / S. Grape, I. Usmanova, KR Kirkham … [ et al. ] // Anestesia : päiväkirja. - 2018. - Vol. 73, nro. 4 (huhtikuu). - s. 480-489. doi : 10.1111 / anae.14166 . — PMID 29226971 .
  28. Kovac, AL Meta-analyysi pelastusantiemeettien käytöstä PONV:n profylaktisen epäonnistumisen jälkeen 5-HT3-antagonistilla/deksametasonilla verrattuna yhden aineen hoitoihin: [ eng. ] // The Annals of Pharmacotherapy : lehti. - 2006. - Voi. 40, ei. 5 (toukokuu). - s. 873-887. - doi : 10.1345/aph.1G338 . — PMID 16670361 .
  29. Polderman, JA Deksametasonin haitalliset sivuvaikutukset kirurgisilla potilailla: [ eng. ]  / JA Polderman, V. Farhang-Razi, S. Van Dieren … [ et al. ] // Cochrane Systemaattisten arvostelujen tietokanta. - 2018. - Vol. 11 (marraskuu). — Art. CD011940. - doi : 10.1002/14651858.CD011940.pub3 . — PMID 30480776 . — PMC 6426282 .
  30. Venäjän federaation terveysministeriön kliiniset suositukset, 2013 .
  31. AOR Clinical Guidelines, 2014 .
  32. Lehne, Richard A. Dexamethasone // Pharmacology for Nursing Care  : [ eng. ]  / Richard A. Lehne, Laura Rosenthal. - Elsevier Health Sciences, 2014. - Ch. 60: Lääkkeet lisämunuaiskuoren häiriöihin. - s. 766. - 1480 s. — ISBN 978-0-32-329354-9 .
  33. Shevchenko R. WHO sisällyttää deksametasonin COVID-19:n hoidon kliinisiin ohjeisiin  / Rimma Shevchenko // Medvestnik. - 2020 - 18.6.
  34. Pääjohtajan avauspuheenvuoro COVID-19-lehdistötilaisuudessa – 16. lokakuuta 2020  : [ arch. 5.11.2020 ] = WHO:n pääjohtajan avauspuheenvuoro COVID-19-tiedotustilaisuudessa: [käänn. englannista  . ] // Maailman terveysjärjestö. - 2020 - 16.10.
  35. Till, John Paramedic Clinical Training Aid . Haettu 30. elokuuta 2011. Arkistoitu alkuperäisestä 31. maaliskuuta 2012.
  36. Provan D, Stasi R, Newland AC, Blanchette VS, Bolton-Maggs P, Bussel JB, et ai. (tammikuu 2010). "Kansainvälinen konsensusraportti primaarisen immuunitrombosytopenian tutkimuksesta ja hoidosta". Veri . 115 (2): 168-86. DOI : 10.1182/blood-2009-06-225565 . PMID  19846889 .
  37. Schmelzeisen R, Frölich JC (1993). "Leikkauksen jälkeisen turvotuksen ja kivun ehkäisy deksametasonilla vaurioituneiden kolmatta poskihampaiden leikkauksen jälkeen" . European Journal of Clinical Pharmacology . 44 (3): 275-77. DOI : 10.1007/BF00271371 . PMID  8491244 .
  38. Lantio - Diagnoosi ja hoito . Mayon klinikka . - "Deksametasonia suositellaan yleensä sen pitkäaikaisten vaikutusten vuoksi (jopa 72 tuntia).". Haettu 13. lokakuuta 2017. Arkistoitu alkuperäisestä 10. lokakuuta 2017.
  39. Glukokortikoidit lasten lantiohoitoon . Cochranen kirjasto .
  40. Glukokortikoidit satoille lapsille . Cochranen kirjasto .
  41. Brady ym., 2016 .
  42. Kim ym., 2017 .
  43. Brouwer MC, McIntyre P, Prasad K, van de Beek D (syyskuu 2015). "Kortikosteroidit akuuttiin bakteeriperäiseen aivokalvontulehdukseen" . Cochrane Systemaattisten arvostelujen tietokanta (9): CD004405. DOI : 10.1002/14651858.CD004405.pub5 . PMC  6491272 . PMID  26362566 .
  44. Kortikosteroidit tuberkuloosin aivokalvontulehduksen hoitoon . Cochranen kirjasto .
  45. Kortikosteroidit tuberkuloosin aivokalvontulehduksen hoitoon . Cochranen kirjasto .
  46. Normansell ym., 2016 .
  47. Roila F, Ballatori E, Ruggeri B, DeAngelis V (toukokuu 2000). "Deksametasoni yksinään tai yhdessä ondanseronin kanssa kemoterapian aiheuttaman viivästyneen pahoinvoinnin ja oksentelun ehkäisyyn". New England Journal of Medicine . 342 (21): 1554-59. DOI : 10.1056/NEJM200005253422102 . PMID  10824073 .
  48. Holte K, Kehlet H (marraskuu 2002). "Perioperatiivinen kerta-annos glukokortikoidianto: patofysiologiset vaikutukset ja kliiniset vaikutukset" . American College of Surgeonsin lehti . 195 (5): 694-712. DOI : 10.1016/s1072-7515(02)01491-6 . PMID  12437261 .
  49. Harousseau JL, Attal M, Leleu X, Troncy J, Pegourie B, Stoppa AM, et ai. (marraskuu 2006). "Bortetsomibi ja deksametasoni induktiohoitona ennen autologista kantasolusiirtoa potilailla, joilla on äskettäin diagnosoitu multippeli myelooma: IFM-vaiheen II tutkimuksen tulokset". Hematologica . 91 (11): 1498-505. PMID  17043025 . Avoin pääsy
  50. Systeemiset kortikosteroidit syöpään liittyvän hengenahdistuksen hoitoon aikuisilla . Cochranen kirjasto .
  51. Systeemiset kortikosteroidit syöpään liittyvän hengenahdistuksen (dyspnea) hoitoon aikuisilla . Cochranen kirjasto .
  52. ↑ 1 2 Deksametasoni ja COVID-19 (linkki ei saatavilla) . SPS - Erikoisapteekkipalvelu . Haettu 22. heinäkuuta 2020. Arkistoitu alkuperäisestä 22. heinäkuuta 2020. 
  53. ↑ 12 kortikosteroidia . _ COVID-19-hoitoohjeet . National Institutes of Health. Haettu 12. heinäkuuta 2020. Arkistoitu alkuperäisestä 19. heinäkuuta 2020.
  54. 1 2 COVID-19-ohje, osa 1: Hoito ja hallinta . Infectious Diseases Society of America . — "Suositus 4. Sairaalapotilaille, joilla on vaikea* COVID-19, IDSA:n ohjepaneeli ehdottaa glukokortikoideja mieluummin kuin ei glukokortikoideja. (Ehdollinen suositus, Todisteen kohtalainen varmuus) Huomautus: Deksametasoni 6 mg IV tai PO 10 päivän ajan (tai kotiutukseen asti, jos aikaisemmin) tai vastaava glukokortikoidiannos voidaan korvata, jos deksametasonia ei ole saatavilla. Vaihtoehtoisten glukokortikoidien kokonaisvuorokausiannokset 6 mg deksametasonia vastaavat 32 mg metyyliprednisolonia ja 40 mg prednisonia. Suositus 5. IDSA:n ohjepaneeli ehdottaa glukokortikoidien käyttöä sairaalahoidossa oleville potilaille, joilla on COVID-19 ilman hypoksemiaa, joka vaatii lisähappea. (Ehdollinen suositus, alhainen todisteiden varmuus). Haettu 22. heinäkuuta 2020. Arkistoitu alkuperäisestä 6. lokakuuta 2020.

  55. Chrousos GP, Detera-Wadleigh SD, Karl M (joulukuu 1993). "Glukokortikoidiresistenssin oireyhtymät" (PDF) . Annals of Internal Medicine . 119 (11): 1113-24. DOI : 10.7326/0003-4819-119-11-199312010-00009 . PMID  8239231 . Arkistoitu alkuperäisestä (PDF) 14. elokuuta 2017 . Haettu 4.7.2020 . _
  56. Charmandari E, Kino T, Ichijo T, Chrousos GP (toukokuu 2008). "Yleinen glukokortikoidiresistenssi: kliiniset näkökohdat, molekyylimekanismit ja harvinaisen geneettisen häiriön vaikutukset " The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism . 93 (5): 1563-72. DOI : 10.1210/jc.2008-0040 . PMC2386273  _ _ PMID  18319312 .
  57. Dan L. Longo, Anthony Fauci, Dennis Kasper, Stephen Hauser, J. Jerry Jameson ja Joseph Loscalzo, Harrison's Principles of Internal Medicine Arkistoitu 1. elokuuta 2020 Wayback Machinessa , 18. painos, s. 3055
  58. Bloom SL, Sheffield JS, McIntire DD, Leveno KJ (huhtikuu 2001). "Antenataalinen deksametasoni ja alentunut syntymäpaino" . Synnytys ja gynekologia . 97 (4): 485-90. DOI : 10.1016/S0029-7844(00)01206-0 . PMID  11275014 .
  59. Elton, Catherine Prenataalinen hoito herättää kysymyksiä lääketieteen etiikasta (18. kesäkuuta 2010). Arkistoitu alkuperäisestä 31. elokuuta 2016.
  60. Hirvikoski T, Nordenström A, Wedell A, Ritzén M, Lajic S (kesäkuu 2012). "Synnynnäisen lisämunuaisen liikakasvun riskissä olevien lasten synnytystä edeltävä deksametasonihoito: Ruotsin kokemus ja näkökulma." The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism . 97 (6): 1881-83. DOI : 10.1210/jc.2012-1222 . PMID22466333  . _
  61. Hirvikoski T, Nordenström A, Lindholm T, Lindblad F, Ritzén EM, Wedell A, Lajic S (helmikuu 2007). "Kognitiiviset toiminnot lapsilla, joilla on synnynnäisen lisämunuaisen liikakasvun riski ja joita on hoidettu prenataalisesti deksametasonilla". The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism . 92 (2): 542-48. DOI : 10.1210/jc.2006-1340 . PMID  17148562 .
  62. Lajic S, Nordenström A, Hirvikoski T (2011). "21-hydroksylaasipuutoksen synnytystä edeltävä deksametasonihoidon pitkäaikainen tulos". Endokriininen kehitys . 20 :96-105. DOI : 10.1159/000321228 . ISBN  978-3-8055-9643-5 . PMID  21164263 .
  63. Cymerman A, Rock PB (2017). "Lääketieteelliset ongelmat High Mountain -ympäristöissä. Käsikirja lääkäreille” (PDF) . USARIEM-TN94-2. Yhdysvaltain armeijan tutkimuslaitos Environmental Medicine Thermal and Mountain Medicine Division Technical Report. Arkistoitu alkuperäisestä (PDF) 17. kesäkuuta 2017 . Haettu 17.6.2020 . _ Tarkista päivämäärä osoitteessa |year= / |date= mismatch( englanniksi ohje )
  64. Eledrisi MS (huhtikuu 2007). "Ensilinjan hoito verenpainetautiin". Annals of Internal Medicine . 146 (8): 615. DOI : 10.7326/0003-4819-146-8-200704170-00021 . PMID  17438328 .
  65. Sadeghirad B, Siemieniuk RA, Brignardello-Petersen R, Papola D, Lytvyn L, Vandvik PO, et ai. (syyskuu 2017). "Kortikosteroidit kurkkukivun hoitoon: systemaattinen katsaus ja meta-analyysi satunnaistetuista kokeista" . B.M.J. _ 358 : j3887. doi : 10.1136 / bmj.j3887 . PMC 5605780 . PMID28931508 . _  
  66. Decadron, Dexamethasone Intensol (deksametasoni) annostelu, käyttöaiheet, vuorovaikutukset, haittavaikutukset ja paljon muuta . Medscape-viite . WebMD. Haettu 11. joulukuuta 2013. Arkistoitu alkuperäisestä 12. joulukuuta 2013.
  67. 1 2 3 4 5 Tuotetiedot Deksamethsoni (deksametasoni) (PDF). TGA eBusiness Services . Aspen Pharmacare Australia Pty Ltd (10. elokuuta 2010). Haettu 11. joulukuuta 2013. Arkistoitu alkuperäisestä 28. tammikuuta 2017. (Hyväksy käyttöehdot avataksesi PDF-tiedoston, joka ei toimi arkistoidussa versiossa)
  68. Tuotetiedot Dexmethsone Injection (PDF). TGA eBusiness ServicesAspen Pharmacare Australia Pty Ltd. Aspen Pharmacare Australia Pty Ltd (2. maaliskuuta 2011). Käyttöpäivä: 11. joulukuuta 2013. Arkistoitu alkuperäisestä 29. tammikuuta 2017. (Hyväksy käyttöehdot avataksesi PDF-tiedoston, joka ei toimi arkistoidussa versiossa)
  69. Deksametasonitabletti [ECR Pharmaceuticals ] . DailyMed . ECR Pharmaceuticals (joulukuu 2010). Käyttöpäivä: 11. joulukuuta 2013. Arkistoitu alkuperäisestä 13. joulukuuta 2013.
  70. Dexamethasone Tablet BP 2,0 mg - Valmisteyhteenveto (SPC) . elektroninen lääkekokoelma . Merck Sharp & Dohme Limited (26. tammikuuta 2018). Haettu 17. kesäkuuta 2020. Arkistoitu alkuperäisestä 17. kesäkuuta 2020.
  71. Deksametasoni 4,0 mg/ml injektio – valmisteyhteenveto (SPC) . elektroninen lääkekokoelma . Merck Sharp & Dohme Limited (4. joulukuuta 2013). Käyttöpäivä: 11. joulukuuta 2013. Arkistoitu alkuperäisestä 8. toukokuuta 2015.
  72. 1 2 3 Deksametasoni keuhkojen kypsymisen nopeuttamiseen keskosilla . Haettu 29. heinäkuuta 2015. Arkistoitu alkuperäisestä 22. joulukuuta 2015.
  73. Dummett M. Bangladeshin tumma bordellin steroidisalaisuus  : [ eng. ]  : [ arch. 22. helmikuuta 2012 ] / Mark Dummett // BBC News Online . - 2010 - 30. toukokuuta.
  74. Kielletty kilpailun aikana: Glukokortikoidit  : [ eng. ] // Maailman antidopingtoimisto.
  75. Ammunta. Alifirenko ei pääse olympialaisiin dopingin takia . RBC (6. elokuuta 2008). Haettu 6. elokuuta 2021. Arkistoitu alkuperäisestä 7. elokuuta 2021.

Kirjallisuus

Asiakirjat

Linkit