| Kearns-Sairan oireyhtymä | |
|---|---|
| ICD-10 | H49.8 _ |
| MKB-10-KM | H49,81 ja H49,8 |
| ICD-9 | 277,87 |
| OMIM | 530 000 |
| SairaudetDB | 7137 |
| sähköinen lääketiede | artikkeli/950897 |
| MeSH | D007625 |
Kearns-Sayren oireyhtymä ( Kearns-Sayren oireyhtymä , lyhennetty KSS) on mitokondriaalinen myopatia , joka alkaa tyypillisesti ennen 20 vuoden ikää . KSS on vakavampi oireyhtymämuunnelma kroonisesta progressiivisesta ulkoisesta oftalmoplegiasta (lyhennettynä CPEO), oireyhtymälle, jolle on tunnusomaista silmäluomen liikettä säätelevien lihasten (levator lund, orbicularis oculi lihas ) ja silmän liikkeitä (ulkopuoliset lihakset) säätelevien lihasten erillinen osallistuminen. Tämä johtaa ptoosiin ja oftalmoplegiaan , vastaavasti. KSS sisältää jo kuvatun CPEO-kolmikon, bilateraalisen retinopatian pigmentosan ja sydäntukoksen . Muita osa-alueita voivat olla pikkuaivojen ataksia , proksimaalinen lihasheikkous, kuurous , diabetes mellitus , kasvuhormonin puutos , kilpirauhasen vajaatoiminta tai muut endokriiniset häiriöt [1] . Molemmissa näissä sairauksissa lihasten osallistuminen voi alkaa yksipuolisesti, mutta kehittyy aina kahdenväliseksi alijäämäksi, joka etenee.
Tämä kolmikko: CPEO, bilateral retinopathy pigmentosa ja sydänkatkos kuvattiin ensimmäisen kerran Thomas P. Kearnsin , MD ja George Pomeroy Sayren, MD :n vuonna 1958 julkaisemassa tapausraportissa kahdella potilaalla . George Pomeroy Sayre [ 2] . Toisen tapauksen julkaisivat vuonna 1960 Yager et al., jotka raportoivat näistä oireista 13-vuotiaalla pojalla [3] . Aiempien CPEO-potilaiden äkillisen kuoleman on raportoitu johtuvan sydämen rytmihäiriöstä. Muissa tapauksissa on havaittu verkkokalvon spesifistä pigmentaatiota, mutta yhdessäkään näistä julkaisuista ei ole dokumentoitu näitä kolmea patologiaa, jotka esiintyvät yhdessä geneettisenä oireyhtymänä [4] . Kearns julkaisi määrittävän tapauksen vuonna 1965, jossa kuvattiin 9 tämän triadin toisiinsa liittymätöntä tapausta [4] . Vuonna 1988 löydettiin yhteys KSS:n ja lihasten mitokondrion DNA :n (lyhennettynä mtDNA) laajamittaisten deleetioiden välillä [5] [6] . Tämän löydön jälkeen KSS:n kehittymiseen on liitetty lukuisia deleetioita mitokondrioiden DNA:ssa [7] [8] [9] .
Kearns-Sayren oireyhtymä esiintyy useimmissa tapauksissa spontaanisti. Joissakin tapauksissa on esiintynyt perinnöllistä mitokondriaalista, autosomaalista dominanttia tai autosomaalista resessiivistä periytymistä. Hänellä ei ole taipumusta rotuun tai sukupuoleen, eikä hänellä ole tunnettuja riskitekijöitä. Vuoteen 1992 mennessä julkaistussa kirjallisuudessa raportoitiin vain 226 tapausta [10] . Vuodesta 2017 lähtien saatiin tietoja, että Kearns-Sayren oireyhtymässä tämän patologian perinnöllistä siirtymistä ei jäljitetä, sairaus kirjataan yksittäistapauksina.
KSS:ää sairastavilla henkilöillä on aluksi samanlaisia oireita kuin tyypillinen CPEO. Alkaa elämän ensimmäisellä ja toisella vuosikymmenellä.
Tämän taudin ensimmäinen oire on yksipuolinen ptoosi tai silmäluomien avaamisongelmat, joka etenee vähitellen kahdenväliseksi ptoosiksi. Kun ptoosi pahenee, sairastunut henkilö yleensä heittää niskan taaksepäin ja nostaa leukaa yrittääkseen estää roikkuvat silmäluomet tukkimasta näköakselia. Ptoosin salakavalan kehittymisen myötä silmien liikkeet muuttuvat lopulta rajoittuneiksi, jolloin kasvot riippuvat enemmän pään kääntämisestä sivulta toiselle tai ylös ja alas nähdäkseen kohteita perifeerisessä näkökentässä.
Pigmentaarinen retinopatiaKSS aiheuttaa verkkokalvon pigmentaatiota pääasiassa silmänpohjan takaosassa. Verkkokalvon pigmenttiepiteelin diffuusi depigmentaatio , jolla on suurin vaikutus makulassa . Tämä erottaa KSS:n retinitis pigmentosasta , jossa reuna on pigmentoitunut. Verkkokalvon ulkonäkö KSS:ssä on samanlainen kuin tyypin 1 myotonisessa dystrofiassa (lyhyesti DM1). Kohtalainen yösokeus voidaan havaita potilailla, joilla on KSS. Näöntarkkuuden menetys on yleensä lievää ja sitä esiintyy vain 40-50 %:lla potilaista [11] .
Sydämen johtumishäiriötTämä tapahtuu useimmiten ptoosin ja oftalmoplegian muodostumisen jälkeen [11] . Atrioventrikulaarinen salpaus (lyhyesti AV) on yleisin sydämen johtumishäiriö. Tämä etenee usein kolmannen asteen kammioblokkiin, mikä tarkoittaa täydellistä johtumisen tukkeutumista eteisestä kammioon. Sydäntukoksen oireita ovat pyörtyminen , liikunta-intoleranssi ja bradykardia
Aivojen folaatin puuteAivojen folaatin puutos , oireyhtymä, jossa 5-MTHF-tasot aivo-selkäydinnesteessä laskevat huolimatta normaaleista foolihappo- ja 5-MTHF-tasoista veriplasmassa, on hyvin yleinen potilailla, joilla on Kearns-Sayren oireyhtymä [12] . Foolihapon antaminen voi joissakin tapauksissa lievittää puutosoireita ja jopa korjata aivojen kuvantamispoikkeavuuksia, varsinkin jos hoito aloitettiin taudin varhaisessa vaiheessa [13] . Epäilty syy aivojen folaatin puutteeseen Kearns-Sayren oireyhtymää sairastavilla potilailla on suonipunoksen toimintahäiriö , joka heikentää folaatin virtausta aivo-selkäydinnesteeseen [14] .
MuutKearnsin vuonna 1965 esittämän sairauskuvauksen sekä myöhemmissä julkaisuissa olevien kuvausten mukaan kaikkia oireita ei esiinny kaikilla potilailla. Näitä oireita ovat kasvojen, nielun, vartalon ja raajojen lihasheikkous, kuulon heikkeneminen , lyhytkasvuisuus, elektroenkefalografiset muutokset, pikkuaivojen ataksia ja kohonneet aivo-selkäydinnesteen proteiinitasot .
KSS on seurausta mitokondriaalisen DNA:n (mtDNA) deleetioista, jotka aiheuttavat tietyn fenotyypin. mtDNA välittyy yksinomaan äidin munasolusta [15] . Mitokondrio-DNA koostuu 37 geenistä , jotka löytyvät yhdestä pyöreästä kromosomista , joiden pituus on 16 569 emäsparia . Niistä 13 geeniä koodaa hengityselectronin kuljetusketjun (lyhyesti ETC) proteiineja, 22 koodaa RNA-kuljetusta (tRNA) ja kaksi koodaa sarjaa suuria ja pieniä alayksiköitä, jotka muodostavat ribosomaalisen RNA:n (rRNA). Oksidatiiviseen fosforylaatioon tarvitaan 13 proteiinia, jotka osallistuvat ETC:hen mitokondrioissa . Näiden proteiinien mutaatiot johtavat energiantuotannon häiriintymiseen mitokondrioissa. Tämä soluenergian puute on ilmeisin kudoksissa, jotka ovat voimakkaasti riippuvaisia aerobisesta aineenvaihdunnasta, kuten aivoissa, luusto- ja sydänlihaksissa, aistielimissä ja munuaisissa. Tämä on vain yksi tekijä, joka liittyy mitokondrioiden sairauksien esiintymiseen.
On muitakin tekijöitä, jotka vaikuttavat mitokondriotaudin ilmenemiseen mutaation koon ja sijainnin lisäksi. Mitokondriot monistuvat solujen jakautumisen kautta raskauden ja koko elämän ajan. Koska mitokondrioiden sairausmutaatio on yleisin näissä sairauksissa raskauden alkuvaiheessa, vain mutatoidun linjan mitokondriot ovat viallisia. Tämä johtaa toimimattomien mitokondrioiden epätasaiseen jakautumiseen jokaisessa solussa ja kehon eri kudoksissa. Tätä kutsutaan heteroplasmiaksi , joka on yleistä mitokondriosairauksissa, mukaan lukien KSS. Mutantti-mtDNA:n jakautuminen kussakin solussa, kudoksessa ja elimessä riippuu siitä, milloin ja missä mutaatio tapahtui [16] . Tämä saattaa selittää, miksi kahdella potilaalla, joilla on samat mtDNA-mutaatiot, voi olla täysin erilaisia fenotyyppejä ja vuorostaan erilaisia oireyhtymiä. Fischel-Ghodsian et al.:n vuoden 1992 julkaisussa tunnistettiin saman 4977 bp:n deleetion. mtDNA:ssa kahdella potilaalla, joilla on kaksi hyvin erilaista sairautta. Yhdellä potilaista oli tyypillinen KSS, ja toisella potilaalla oli hyvin erilainen sairaus, joka tunnetaan nimellä Pearsonin oireyhtymä [17] . Asiaa mutkistaa, että joissakin tapauksissa Pearsonin oireyhtymän on osoitettu etenevän KSS:ssä myöhemmin elämässä [18] . Uusimmat tutkimukset ovat tulleet siihen tulokseen, että mtDNA:n päällekkäisyydellä voi myös olla tärkeä rooli fenotyypin läsnäolon määrittämisessä. mtDNA:n päällekkäisyys näyttää olevan yleistä kaikissa KSS:n ja Pearsonin oireyhtymän tapauksissa, kun taas ne puuttuvat CPEO:ssa [18] [19] .
KSS:n mtDNA-deleetiot vaihtelevat kooltaan (1,3-8 kb) sekä sijainniltaan mitokondrioiden genomissa . Yleisin deleetio on 4,9 kb ja ulottuu paikasta 8469 kohtaan 13147 genomissa . Tämä poisto esiintyy noin kolmanneksella ihmisistä, joilla on KSS.
Neuro-oftalmologit ovat tyypillisesti mukana KSS:n diagnosoinnissa ja hoidossa. Henkilöä tulee epäillä KSS:stä kliinisen tutkimuksen tulosten perusteella. Epäilyä myopatiasta tulee lisätä potilailla, joilla ei ole oftalmoplegiaa ja tiettyä kraniaalihermovaurioiden sarjaa ( okulomotorinen hermovamma , trochleaarinen halvaus , abducens nerve halvaus ). Alustavat kuvantamistutkimukset tehdään usein yleisempien patologioiden sulkemiseksi pois. Diagnoosi voidaan vahvistaa lihasbiopsialla, jota voidaan täydentää PCR :llä mtDNA-mutaatioiden havaitsemiseksi. Biopsia: Tämä ei välttämättä ole silmälihaksen biopsia histopatologisten poikkeavuuksien osoittamiseksi. Lihaskuitujen poikkileikkaus, Gomoryn pisteen kolmivärinen värjäys tarkastellaan valomikroskopialla . Lihaskuiduissa, joissa on enemmän mutatoituneita mitokondrioita, on suurempi mitokondrioiden pitoisuus. Tämä antaa näille kuiduille syvän punaisen värin, minkä seurauksena koepalan yleisulkonäköä kuvaillaan "reagoituneiksi punaisiksi kuiduiksi". Poikkeavuuksia voidaan osoittaa myös lihasbiopsianäytteissä käyttämällä muita histokemiallisia tutkimuksia, kuten mitokondrioiden entsyymivärjäyksiä, elektronimikroskopiaa, lihaskudoksen biokemiallisia analyysejä (eli entsyymin elektroninkuljetusketjun aktiivisuutta) ja lihasten mitokondrioiden DNA-analyysiä [20] .
Veren maitohapon ja palorypälehapon pitoisuudet yleensä nousevat anaerobisen aineenvaihdunnan lisääntymisen ja ATP / ADP -suhteen laskun seurauksena . CSF - tutkimus paljastaa kohonneita proteiinitasoja, tyypillisesti > 100 mg/dl, sekä kohonneita maitohappopitoisuuksia. [kymmenen]
KSS:lle ei tällä hetkellä ole lääketieteellistä hoitoa. Koska kyseessä on harvinainen sairaus, hoidoista on vain tapausraportteja, joiden tehokkuutta tukevat hyvin vähän näyttöä. Useita lupaavia löytöjä on raportoitu, jotka voivat tukea uusien hoitomuotojen löytämistä jatkotutkimuksissa. Satelliittisolut ovat vastuussa lihaskuitujen uusiutumisesta. On havaittu, että mtDNA-mutanttia ei havaita tai se havaitaan harvoin KSS-potilaista viljellyistä satelliittisoluista. Shoubridge ym. (1997) ihmettelivät, voitaisiinko mtDNA-prototyyppi palauttaa lihaskudokseen stimuloimalla lihasten regeneraatiota? Edellä mainitussa tutkimuksessa regeneroituvista lihaskuiduista otettiin näytteitä alkuperäisessä biopsiassa, ja niiden todettiin olevan olennaisesti homoplasmisia mtDNA-prototyypin suhteen [16] . On mahdollista, että tulevat menetelmät lihassolujen uudistumisen ja satelliittisolujen lisääntymisen edistämiseksi parantavat merkittävästi KSS-potilaiden toimintatilaa. Eräässä tutkimuksessa kuvattiin potilasta, jolla oli KSS, joka mahdollisti seerumin koentsyymi Q10 -tason alenemisen . 60–120 mg CoQ10:n antaminen kolmen kuukauden ajan johti maitohappo- ja palorypälehappotasojen normalisoitumiseen , aiemmin diagnosoidun ensimmäisen asteen AV-salpauksen paranemiseen ja silmien liikkeiden paranemiseen [21] .
EKG-seulonta suositellaan kaikille potilaille, joilla on CPEO. KSS: ssä suositellaan sydämentahdistimen implantointia , ja tarkkaile merkittävän sydämen johtumishäiriön kehittymistä jopa oireettomilla potilailla [22] .
Endokrinologisten häiriöiden seulonta tulee suorittaa, mukaan lukien seerumin glukoosipitoisuuden , kilpirauhasen toiminnan, kalsium- ja magnesiumtasojen sekä seerumin elektrolyyttitasojen mittaaminen. Hyperaldosteronismia havaitaan 3 %:lla KSS-potilaista [23] .