Klotsapiini

Klotsapiini  on psykoosilääke (neurolepti). Historiallisesti tämä on ensimmäinen epätyypillinen antipsykootti (aloitettu käyttö vuonna 1971, FDA hyväksyi vuonna 1989 [1] ). Toisin kuin muut psykoosilääkkeet, se ei yleensä aiheuta ekstrapyramidaalisia häiriöitä , ja se on myös erittäin tehokas muille psykoosilääkkeille resistenttejä tuotantohäiriöitä vastaan, mutta sitä tulee käyttää lääkärin tiukassa valvonnassa, koska se voi vaikuttaa veren solukoostumukseen. . Yleisnimi on Azaleptin .

Historia

Klotsapiini oli historiallisesti ensimmäinen edustaja niin sanotuista " epätyypillisistä psykoosilääkkeistä " eli psykoosilääkkeistä , jotka eroavat perinteisistä psykoosilääkkeistä vähäisellä ekstrapyramidaalisten sivuvaikutusten todennäköisyydellä, paremmalla siedettävyydellä ja vähemmän prolaktiinin erittymisellä .

Klotsapiini syntetisoitiin 1960-luvulla . Kun Suomessa 1970-luvulla kuoli 8 potilaasta 16 potilaasta, jotka sairastuivat agranulosytoosiin klotsapiinin käytön aikana , lääke kiellettiin Yhdysvalloissa [2] ja monissa muissa maissa [3] , mutta sen käyttöä jatkettiin joissakin maissa. Sitä markkinoitiin uudelleen Yhdysvalloissa vuonna 1990 sen jälkeen, kun sen todettiin olevan tehokas hoitoresistenttien skitsofreenisten psykoosien hoidossa ja vähemmän todennäköisesti aiheuttavan antipsykootteihin yleisesti liittyviä sivuvaikutuksia [2] .

Kemiallinen rakenne ja aineenvaihdunta

Kemiallisen rakenteen mukaan se on trisyklinen yhdiste, jolla on samankaltaisia ​​elementtejä trisyklisten masennuslääkkeiden ja osittain bentsodiatsepiinien rauhoittavien aineiden kanssa . Ensimmäinen metaboliitti klotsapiinin biotransformaatioketjussa maksassa on norklotsapiini (N-desmetyyliklotsapiini), jolla on kaikki samat farmakologiset ominaisuudet kuin emoyhdisteellä. Yksi norklotsapiinin metaboliiteista elimistössä on bentsodiatsepiini , joka on osittain vastuussa klotsapiinin voimakkaasta ahdistusta lievittävästä vaikutuksesta.

Farmakologiset ominaisuudet

Klotsapiini on jollain tapaa "epätyypillisin" atyyppisistä psykoosilääkkeistä, koska se ei todennäköisesti aiheuta ekstrapyramidaalisia häiriöitä kaikilla kliinisesti käytetyillä annoksilla kuin muut atyyppiset psykoosilääkkeet - risperidoni (Rispolept), olantsapiini (Zyprexa) ja jopa ketiapiini . (Seroquel), jotka suurina annoksina lähestyvät perinteisten psykoosilääkkeiden ominaisuuksia ja voivat aiheuttaa annoksesta riippuvia ekstrapyramidaalisia häiriöitä.

Klotsapiinilla on voimakas antipsykoottinen, kohtalainen antimaaninen ja kohtalainen trisyklinen kaltainen (joka liittyy monoamiinin takaisinoton vaikutukseen) masennuslääkevaikutukseen yhdistettynä voimakkaisiin hypnoottisiin , rauhoittaviin ja ahdistusta ehkäiseviin vaikutuksiin. Estää dopamiinin ( D 1 , D 2 , D 3 , D 4 , D 5 ), serotoniinin (5-HT 1A , 5-HT 2A , 5-HT 1C ), muskariinin (M 1 , M 2 , M 3 ) eri alatyyppejä , M5 ), histamiini (H1 ) ja adreno- (a1 , a2 ) reseptorit ; sillä on M4- reseptoreihin kohdistuvia agonismia [ 4 ] .

Pieni osuus ekstrapyramidaalisista häiriöistä (0-20 %), tardiivien dyskinesioiden puuttuminen liittyy agonistiseen vaikutukseen dopamiini D2 -reseptoreihin aivojen mesokortikaalialueella ja samanaikaisesti mesolimbisen reitin dopaminergisen aktiivisuuden suppressio . Keskeiset lihaksia rentouttavat vaikutukset liittyvät lääkkeen vaikutukseen GABA-reseptoreihin .

Klotsapiinin riippumaton masennuslääke (monoamiinin takaisinoton esto) alkaa ilmaantua annoksilla, jotka ovat luokkaa 150-200 mg / vrk, pienempiä kuin annoksia, joilla on voimakas antipsykoottinen vaikutus (300-600 mg / vrk), mutta suurempia kuin annoksia jolloin epäspesifisiä ahdistusta ehkäiseviä, hypnoottisia ja rauhoittavia vaikutuksia alkaa ilmaantua (25-50 mg tai enemmän, kiihottumisen ja ahdistuksen asteesta riippuen).

Klotsapiinin tyypillisiä farmakologisia ominaisuuksia ovat elektroenkefalogrammiin tallennetun aktivaatioreaktion estäminen keskiaivojen retikulaarisen muodostuksen sähköisen stimulaation aikana , voimakas keskus- ja perifeerinen antikolinerginen vaikutus, perifeerinen adrenolyyttinen vaikutus; lääkkeellä ei ole kataleptogeenistä vaikutusta; kerrotaan estävän dopamiinin vapautumista presynaptisten hermopäätteiden kautta.

Sille on kliinisesti tunnusomaista vahva antipsykoottinen vaikutus yhdistettynä rauhoittavaan komponenttiin ilman perinteisille, tyypillisille antipsykooteille tyypillisiä ekstrapyramidaalisia sivuvaikutuksia, jotka voivat johtua lääkkeen keskeisestä antikolinergisesta vaikutuksesta. Ei aiheuta voimakasta yleistä sortoa, kuten klooripromatsiini ja muut alifaattiset fenotiatsiinit .

Kliininen paraneminen klotsapiinihoidolla saavutetaan skitsofreniapotilailla paljon useammin kuin tyypillisillä psykoosilääkkeillä. Se on erittäin tehokas tuottavia oireita vastaan, mukaan lukien muille psykoosilääkkeille vastustuskykyiset. Tehokas itsemurhariskiin , jatkuvaan vihamielisyyteen ja aggressiivisuuteen. Kognitiivisten häiriöiden osalta kliinisten tutkimusten tulokset ovat antaneet ristiriitaisia ​​tuloksia: joidenkin indikaattoreiden mukaan klotsapiini paransi tilaa, toisten mukaan se ei vaikuttanut kognitiivisiin häiriöihin tai jopa johtanut heikkenemiseen [4] . On näyttöä siitä, että klotsapiini voi aiheuttaa pakko-oireisen häiriön oireita skitsofreniapotilailla sen voimakkaan antiserotonergisen vaikutuksen vuoksi [5] .

Käyttöaiheet

Ilman syytä lääkettä ei voida käyttää ensilinjan lääkkeenä , koska usein (1–2 %) kehittyy valtava ja joskus tappava komplikaatio - granulosytopenia [6] , aina agranulosytoosiin ja aplastiseen anemiaan asti .

Klotsapiini on tarkoitettu potilaan resistenssiin muille psykoosilääkkeille (jos vähintään kaksi perinteistä antipsykoottista lääkettä, jotka on otettu tavanomaisina annoksina pitkään, eivät paranna kliinistä tai subjektiivista tilaa), sekä vakaviin, pääasiassa ekstrapyramidaalisiin sivuvaikutuksiin, muiden neuroleptien hoidon aikana. . On tarpeen taata asianmukaisten terapeuttisten ja valvontatoimenpiteiden toteuttaminen, mikä edellyttää aineellista ja teknistä perustaa verentarkastukselle ja lääkintähenkilöstön erityiskoulutukselle.

Antipsykoottisina annoksina (300-600 mg/vrk) niitä käytetään hallusinatorisiin-harhaanjohtaviin, katatoni-hebefreenisiin, katatonisiin-hallusinatorisiin tiloihin ja psykomotoriseen kiihtyneisyyteen skitsofrenian yhteydessä, kun maaninen oireyhtymä on osa kaksisuuntaista mielialahäiriötä . Joissakin tapauksissa lääke on tehokas vastustuskykyisessä hoidossa muilla psykoosilääkkeillä (neurolepteillä) [7] .

Pieninä annoksina (12,5-25-50 mg / vrk) lääkettä käytetään usein hypnoottisena, rauhoittavana ja ahdistusta ehkäisevänä aineena eri alkuperää olevien unettomuuteen ja unihäiriöihin, ahdistuneisuustiloihin, neurooseihin , ahdistuneisiin ja kiihottaviin masennukseen , masennukseen depersonalisaatio. Sitä käytetään myös psykopatiaan innostuneilla potilailla, joilla on aggressiivisuus , dysforia , affektiiviset vaihtelut ja häiriöt.

Masennuslääkeannoksina (150-200 mg / vrk ja enemmän) sitä käytetään joskus itsenäisenä masennuslääkkeenä endogeenisten masennukseen, jota esiintyy pääasiassa depersonalisaatio-oireyhtymän, ahdistuneisuuden, kiihtyneisyyden, kiihtyneisyyden , vaikean unettomuuden tai psykoosin yhteydessä.

Klotsapiinin yleistä käyttöä rauhoittavana aineena ja unilääkkeenä on arvosteltu erittäin arvostetuissa lähteissä, koska se on ristiriidassa sen pääprofiilin kanssa käytettäväksi terapiassa [8] [9] . On huomattava, että monissa tapauksissa klotsapiinia määrätään ilman riittävää perustetta ja muihin tarkoituksiin ottamatta huomioon riski/hyötysuhdetta [9] .

Antoreitti ja annokset

Määritä sisälle (syömisen jälkeen) 2-3 kertaa päivässä. Vaarallisten komplikaatioiden riskin vuoksi on suositeltavaa aloittaa klotsapiinin käyttö 12,5 mg:n annoksella kerran tai kahdesti vuorokaudessa asteittain nostaen terapeuttiseen annokseen [10] (tällaisia ​​komplikaatioita ovat hypotensio , pyörtyminen ja vaikea sedaatio , pitkittynyt hoitotoleranssi [11] ). Annosta ei suositella nostamaan enempää kuin 25 mg päivässä. Annosta nostetaan edelleen enintään 100 mg viikossa [12] .

Klotsapiinin kerta-annos aikuisille 50-100-200 mg; keskimääräinen päiväannos psykoosin hoidossa 300-600 mg; suurin kerta-annos on 450 mg, suurin vuorokausiannos on 900 mg. Ylläpitohoitoa ja avohoitoa varten määrätään 25-200 mg päivässä (mahdollinen kerta-annoksena illalla tai illalla ennen nukkumaanmenoa). Tarvittaessa klotsapiiniliuosta annetaan lihakseen.

Vasta-aiheet

• Yliherkkyys klotsapiinille tai jollekin muulle lääkkeen aineosalle [13]
• Kyvyttömyys seurata säännöllisesti potilaan verenkuvaa [13]
• Veren sairaudet [14] tai hematopoieettisen järjestelmän [15]
• Aiempi granulosytopenia tai agranulosytoosi (muu kuin kemoterapian aiheuttama granulosytopenia ) [ 16 ]
• Epilepsia , hallitsematon [13]
• Alkoholi- tai muu myrkyllinen psykoosi , huumemyrkytys , kooma [ 13]
• Verisuonten kollapsi ja/tai keskushermoston lama mistä tahansa syystä [13]
• Spasmofilia [15]
• Myasthenia [15] [16]
• Vaikeat maksan, munuaisten [14] [15] , sydän- ja verisuonijärjestelmän [15] , sappiteiden sairaudet
• Glaukooma [14]
• Eturauhasen liikakasvu [15]
• Suoliston atonia [ 14] [15]
• Raskaus [15] [16] ja imetys [16]

Ei suositella käytettäväksi lapsille ja alle 16-vuotiaille nuorille.

Klotsapiinia käytetään edullisesti monoterapiana. On olemassa laaja luettelo lääkkeistä, joiden kanssa klotsapiinin käyttöä tulee välttää: muut psykoosilääkkeet (esim. fenotiatsiinit ja depot-antipsykootit), masennuslääkkeet , kipulääkkeet , reumalääkkeet ja tulehduskipulääkkeet , epilepsialääkkeet , tyreostaattiset lääkkeet , diabeteslääkkeet, hypoglykeemiset lääkkeet, rytmihäiriölääkkeet, sytostaattiset , immunosuppressiiviset , mikrobilääkkeet , sienilääkkeet, antihistamiinit , malarialääkkeet.

Klotsapiinia tulee käyttää varoen:

• jatkuvat sairaudet , joihin liittyy kuumeinen oireyhtymä [16]
• aivojen orgaaniset sairaudet
• psykoorgaaninen oireyhtymä
• tromboosit
• krooninen iskeeminen sydänsairaus
• lääkeaineallergiat ja muut intoleranssireaktiot
• iäkkäillä ja heikkokuntoisilla potilailla
• yhdistelmät rauhoittavien lääkkeiden, unilääkkeiden , antikolinergisten lääkkeiden , verenpainelääkkeiden, bentsodiatsepiinien , epinefriinin , litiumin , levodopan kanssa

Sivuvaikutukset

Klotsapiinilla hoidettaessa liiallinen sedaatio [17] , masennus , neuroleptinen dysforia [16] , uneliaisuus, sekavuus, päänsärky , huimaus , vapina , lihasjäykkyys , myokloninen nykiminen , suun kuivuminen [13] , hypotensio [16] , ortostaattinen hypotonia , ummetus , pahoinvointi , oksentelu , lihasheikkous , painonnousu , hikirauhasten toimintahäiriöt , liiallinen syljeneritys (syljeneritystä esiintyy noin 31 %:lla potilaista [18] ; muiden lähteiden mukaan jopa 80 % [19] ), lyhytaikainen pyörtyminen , katalepsia [11] , suolen tukkeuma , paralyyttinen ileus [13] , akkomodaatiohäiriö , priapismi [ 20] , alentunut seksuaalinen halu [19] , virtsanpidätyskyvyttömyys , virtsanpidätys, väsymys, hikoilun ja ruumiinlämpöhäiriön häiriöt , [13] , lämpöhalvaus [16] , harvoin - vakavan verisuonten romahtamisen kehittyminen , mikä johtaa sydämen ja/tai hengityspysähdykseen [13] . Mahdollinen QT-ajan pidentyminen [16] , rytmihäiriöt , perikardiitti , tromboembolia [13] , verenpainetauti , kuolemaan johtava sydänlihastulehdus , kardiomyopatia [21] , keuhkokuume [22] . Harvinaisissa tapauksissa voi kehittyä sivuvaikutuksia, kuten delirium [17] , maligni neuroleptioireyhtymä [4] . Ehkä keltaisuuden , hepatiitti [13] [20] , akuutti haimatulehdus , interstitiaalinen nefriitti , munuaisten vajaatoiminta, munuaisten vajaatoiminta [13] , lupuksen kaltainen oireyhtymä kehittyy. Ihon valoherkistyminen , ihottuma, johon liittyy kosketusihottuma , samean materiaalin kerääntyminen sarveiskalvoon , linssiin , verkkokalvoon , pigmentaarinen retinopatia , melanoosi ovat myös mahdollisia [16] .

Klotsapiinihoidolla (samoin kuin olantsapiinilla ) kliinisesti merkitsevä painon nousu on selkeintä verrattuna hoitoon muilla psykoosilääkkeillä [23] . Ruumiinpainon nousua havaitaan 4-31 %:lla tapauksista. Mahdollinen heikentynyt glukoositoleranssi , diabetes mellituksen kehittyminen myös potilailla, joilla ei ole hyperglykemiaa tai joilla ei ole diabetes mellitusta ; erittäin harvinaisissa tapauksissa vaikea hyperglykemia, joka voi johtaa ketoasidoosiin tai hyperosmolaariseen koomaan , jopa potilailla, joilla ei ole aiemmin ollut hyperglykemiaa tai diabetes mellitusta. Ehkä hyperkolesterolemian , hypertriglyseridemian kehittyminen [13] .

Diabetes mellituksen esiintymisessä klotsapiinia käyttävillä potilailla ei vain lihavuudella, vaan myös muilla tekijöillä voi olla merkitystä [24] . D. Hendersonin (2000) mukaan diabetes kehittyy 36,6 %:lla potilaista, jotka ovat käyttäneet klotsapiinia 5 vuoden ajan [9] .

Liikalihavuus, joka voi ilmetä psykoosilääkkeiden käytön seurauksena, lisää riskiä sairastua sydän- ja verisuonitauteihin, aivohalvaukseen , sappikivitautiin , nivelrikkoon , uniapneaan ja hengityselinten sairauksiin , kohdun limakalvon , rintojen , eturauhasen ja paksusuolen pahanlaatuisiin kasvaimiin . Kuolleisuus liikalihavuuden kehittymiseen kasvaa dramaattisesti [25] .

Myös epileptisiä kohtauksia esiintyy . Niiden riski on keskimäärin 2,8 %; annoksen kasvaessa tämä riski kasvaa: pienillä annoksilla (< 300 mg / vrk) se on 1%, keskisuurilla annoksilla (300-599 mg / vrk) - 2,7% ja suurilla annoksilla (> 599 mg / vrk) - 4,4 %. Kohtausten riski kasvaa myös lääkkeen annosta nostettaessa nopeasti. Annoksen lisäysnopeus ei saa ylittää 25-50 mg / vrk. [neljä]

Ekstrapyramidaaliset oireet ovat lievempiä ja harvinaisempia kuin ne, jotka kehittyvät tyypillisten psykoosilääkkeiden yhteydessä. Akuutti dystonia klotsapiinihoidon aikana kehittyy pääasiassa nuorilla potilailla, parkinsonismi  vanhuksilla; akatisia on mahdollista myös klotsapiinin kanssa . Tardiivin dyskinesian kehittymisen riskitekijöitä  ovat vanhempi ikä, naissukupuoli, aivovaurio [16] ; Klotsapiinin kyky aiheuttaa tardiivia dyskinesiaa on kuitenkin edelleen kyseenalainen. Tämän lääkkeen laajan käytön ja tardiivin dyskinesian esiintyvyyden vähenemisen välillä on havaittu yhteys. Pahanlaatuisen neuroleptioireyhtymän riski on hyvin pieni, ja siksi klotsapiini on suosituin lääke potilailla, joilla on ollut tämä komplikaatio aiemmin [26] .

Klotsapiinia käytettäessä leukopenia , neutropenia, eosinofilia , leukosytoosi , agranulosytoosi , lymfopenia , trombosytopenia , trombosytoosi ja anemia ovat mahdollisia [13] . Vaikka agranulosytoosi useimmissa tapauksissa häviää lääkkeen käytön lopettamisen jälkeen, se voi johtaa sepsikseen ja olla kohtalokas. Useimmat agranulosytoositapaukset kehittyvät ensimmäisten 18 hoitoviikon aikana [13] . Agranulosytoosin kehittymisen todennäköisyys kuuden ensimmäisen hoitokuukauden aikana on noin 1 % [27] , kuuden kuukauden kuluttua se laskee 0,1 %:iin, vuoden kuluttua 0,01 %:iin [28] . Tämä sivuvaikutus ei ole annoksesta riippuvainen (ei riipu lääkkeen annoksesta [11] ). Agranulosytoosin ensimmäisiä merkkejä voivat olla flunssan kaltaiset oireet , kuume sekä kurkkukipu , ikenien , suun limakalvojen tulehdus, hitaasti paranevat haavat, paiseet . Useita suun haavaumia ja perianaalihaavoja voi kehittyä [ 11 ] .

Vuonna 1993 julkaistiin seurantaohjelman tulokset ensimmäisen vuoden aikana sen jälkeen, kun klotsapiini otettiin uudelleen käyttöön Yhdysvalloissa. Niistä 11 555 potilaasta, jotka saivat tätä lääkettä 12 ja 18 kuukauden ajan, agranulosytoosin ilmaantuvuus oli 0,80 % ja 0,91 %. Useimmissa tapauksissa agranulosytoosi kehittyy kolmen ensimmäisen hoitokuukauden aikana (84 %) [29] .

Agranulosytoosi voi kehittyä nopeasti tai vähitellen. Sen riski on suurempi potilailla, jotka käyttävät klotsapiinin lisäksi myös muita hematopoieesia estäviä lääkkeitä [26] . Agranulosytoosin kehittymisen riski kasvaa iän myötä ja on suurempi naisilla kuin miehillä [29] .

Vuonna 2007 kehitettiin geneettinen testi agranulosytoosin kehittymisriskin arvioimiseksi. HLA -DQB1 -geenin kaksi erilaista yhden nukleotidin polymorfismia määräävät joko lisääntyneen komplikaatioriskin - 2,5 kertaa keskiarvoa korkeamman tai pienentyneen riskin - 2 kertaa pienemmän (kerroin 0,5) [30] [31] .

Pitkäaikaisessa hoidossa klotsapiini voi aiheuttaa toiminnallista maksan liikakasvua .

Klotsapiinin aiheuttama ummetus voi joskus johtaa hengenvaarallisten komplikaatioiden kehittymiseen: suolen tukkeuma , paralyyttinen ileus, iskemia , nekroosi ja suolen seinämän perforaatio. Näiden komplikaatioiden yhteydessä havaittiin tappavia tapauksia [32] . Uskotaan, että jokaista 1 000 klotsapiinihoitoa kohden 300-600 potilasta kehittää ummetusta, ja vähintään neljälle heistä kehittyy vakavia maha-suolikanavan komplikaatioita (erityisesti suolistotukoksia), ja yksi näistä potilaista kuolee näihin komplikaatioihin [33] .

Klotsapiinin käyttö voi johtaa antikolinergisen oireyhtymän kehittymiseen [34] .

Klotsapiinin käyttöön raskauden aikana liittyy agranulosytoosin riski ensimmäisen 6 kuukauden aikana, ja agranulosytoosi johtaa kuolemaan kolmanneksessa tapauksista. Raskaana olevien naisten ortostaattinen hypotensio, joka kehittyy klotsapiinin käytön seurauksena, voi johtaa istukan verenkierron heikkenemiseen . Klotsapiini lisää myös oksitosiinin eritystä ja voi lisätä myometriumin supistumiskykyä [35] .

Klotsapiini voi estää erittymistä maksa- ja munuaisvaurioissa, lisätä kohtausten riskiä epilepsiapotilailla, pahentaa tilaa glaukoomassa, eturauhasen adenoomassa , dysuriassa , myrkytyksen (mukaan lukien alkoholin) psykooseissa [36] .

Varotoimet

Klotsapiinia tulee käyttää vain lääkärin valvonnassa. Ennen hoidon aloittamista on tarpeen tehdä yleinen verikoe , jossa määritetään leukosyyttikaava [4] (mieluiten useita verikokeita vertailua varten [11] ), arvioida potilaan yleistila, tutkia sydän- ja verisuonijärjestelmä [4] , maksan ja munuaisten toiminta [11] . Jos kyseessä on sydänsairaus, on otettava huomioon sydän- ja verisuonijärjestelmän komplikaatioiden mahdollisuus. Hoito aloitetaan pienellä annoksella (12,5–25 mg kerran tai kahdesti päivässä) ja sitä lisätään asteittain toleranssin mukaan, kunnes terapeuttinen vaikutus saavutetaan. Annoksen nopeampi nostaminen voi johtaa vakavaan hypotensioon , uneliaisuuteen ja epileptisiin kohtauksiin. Annoksen nostamisen aikana on tarpeen seurata sydän- ja verisuonijärjestelmän tilaa, suorittaa säännöllisesti ortostaattinen testi ( sykkeen ja verenpaineen määritys makuu- ja istuma-asennossa), kysyä, esiintyykö huimausta [4] .

Potilasta tulee varoittaa ilmoittamaan välittömästi kaikista oireista, jotka voivat olla sydänlihastulehduksen merkkejä (kuume, heikkous, rintakipu, sydämentykytys, takykardia , hengenahdistus, turvotus). Jos tällaisia ​​oireita ilmaantuu, potilas on tutkittava ja jos epäillään sydänlihastulehdusta on edelleen, käännyttävä kardiologin puoleen . Sydäntutkimuksen indikaatioita ovat epäillyn sydänlihastulehduksen lisäksi myös takykardia, valtimohypotensio, pulssipaineen lasku, hengitysvajaus , turvotus, ST-segmentin ja T-aallon muutokset EKG :ssä , rytmihäiriöt ja eosinofilia , varsinkin jos nämä oireet ilmaantuvat ensimmäisellä kerralla. kuukauden hoito [4] .

Agranulosytoosin ilmaantuvuus ja kuolleisuus ovat vähentyneet merkittävästi, koska leukosyyttien lukumäärän ja neutrofiilien absoluuttisen lukumäärän pakollinen järjestelmällinen seuranta on otettu käyttöön , joten varotoimenpiteet ovat pakollisia [13] . Verikoe leukosyyttien ja neutrofiilien määrän määrittämiseksi kuuden ensimmäisen hoitokuukauden aikana tulee tehdä viikoittain, sitten 2 viikon välein vuoteen [12] [13] [37] , sitten - vuoden kuluttua - klo. vähintään kerran kuukaudessa klotsapiinin koko käyttöjakson ajan [37] . Klotsapiinin käytön lopettamisen jälkeen verta on seurattava useiden viikkojen ajan [38] . Verikokeet tulisi tehdä myös 6 kuukauden sisällä synnytyksestä imeväisille, joiden äidit saivat klotsapiinia raskauden aikana [39] .

Klotsapiinihoitoa ei pidä aloittaa potilailla, joiden valkosolujen määrä on < 3500 µL -1 , tai potilailla , joilla on ollut myeloproliferatiivinen sairaus . Ylläpitohoidossa potilasta tulee varoittaa ilmoittamaan välittömästi kaikista infektion oireista (kurkkukipu, kuume , heikkous, uneliaisuus). Leukosyyttien taso < 2000 μl -1 tai neutrofiilit < 1000 μl -1  - merkkejä agranulosytoosista . Tässä tapauksessa klotsapiini peruutetaan välittömästi, leukosyyttien määrä suoritetaan päivittäin leukosyyttikaavan määrittämisellä, infektion merkkejä seurataan, tarvittaessa suoritetaan rintalastan pistos : jos leukopoieesin esto havaitaan, potilas asetetaan steriilissä laatikossa. Kun leukosyyttien määrä on 2000-3000 µl - 1 tai neutrofiilien määrä 1000-1500 µl- 1, myös klotsapiini peruutetaan ja leukosyyttien laskenta suoritetaan päivittäin leukosyyttikaavan määrittämisellä, infektion merkkejä seurataan [4] . Indikaattori, joka osoittaa tarvetta lopettaa klotsapiinin käyttö, on myös leukosyyttien määrän väheneminen 30 % [38] (tai toisen lausunnon mukaan 50 % [12] ).

Agranulosytoosin kehittyessä alkaa aktiivinen hoito, jonka tarkoituksena on poistaa komplikaatiot, kuten sepsis , ja stimuloida granulosytopoieesia . Klotsapiinia ei pidä antaa uudelleen potilaille, joilla on ollut agranulosytoosi: tässä tapauksessa uusiutuminen on lähes väistämätöntä [4] .

Klotsapiinin käyttö tulee myös lopettaa välittömästi, jos on merkkejä munuaisten vajaatoiminnasta , eturauhasen liikakasvusta , sulkeutumiskulmaglaukoomasta tai heikentyneestä suolen motiliteettista [20] .

Kouristustilan kehittyessä klotsapiinihoito keskeytetään ja sitä voidaan jatkaa 24 tunnin kuluttua pienemmillä annoksilla [20] . Jatkossa annos ei saa ylittää puolta viimeisestä annoksesta, joka ei aiheuttanut kohtauksia [26] .

Jotta aineenvaihdunta- ja hormonitoimintahäiriöt eivät kehittyisi klotsapiinin ja joidenkin muiden psykoosilääkkeiden käytön aikana, on tarpeen kontrolloida painoa [40] [41] [42] ja painoindeksiä [41] [42] ennen sen käytön aloittamista . ja sen ottamisen aikana paastoglukoosi ( tai hemoglobiini A1c [ 43] ), plasman lipiditasot [ 4] [40] [41] [42] . Hyperglykemian havaitsemiseksi on myös toivottavaa mitata paitsi paastoglukoositaso, myös taso 2 tuntia glukoosin saannin jälkeen [44] . Potilailla, joilla on riskitekijöitä (perhehistoria, ylipaino), glukoosiarvoja tulee seurata 2–4 ​​kuukauden välein [43] .

Antipsykoottisten lääkkeiden, kuten klotsapiinin, käytön taustalla on potilaan elämäntapaan ja ruokavalioon kiinnitettävä huolellinen huomiota. Ravinnon tulee olla mahdollisimman vähäkalorista ja elämäntapojen tulisi olla mahdollisimman aktiivisia; kun taas ruokavalio ja liikunta vaativat huolellista annostelua [45] . Tyydyttyneiden rasvojen ja kolesterolin vähentämistä sekä kuitupitoisten elintarvikkeiden lisäämistä suositellaan [46] . Jos huomattavaa painonnousua havaitaan, potilas tulee ohjata ravitsemusterapeutin ja liikuntaterapeutin puoleen [4] . Ole valppaana mahdollisten diabeteksen oireiden varalta (laihtuminen, uneliaisuus, jano, polyuria ). Diabeteksen kehittyessä on tärkeää diagnosoida se mahdollisimman varhaisessa vaiheessa ja aloittaa hoito, jotta estetään diabetekseen liittyvien hengenvaarallisten tilojen ( asidoosi ja kooma ) esiintyminen [40] .

Veren seerumin transaminaasipitoisuutta on seurattava säännöllisesti : ennen hoidon aloittamista 14 päivän välein ensimmäisten 4 hoitoviikon aikana, sitten kerran kuukaudessa 19. hoitoviikolle asti, sitten neljännesvuosittain. Jos ilmenee mahdollisen maksasairauden oireita (esim. pahoinvointia, oksentelua, ruokahaluttomuutta), maksan toimintakokeet tulee tehdä välittömästi. Jos nämä parametrit kasvavat kliinisesti merkitsevästi tai jos ilmaantuu keltaisuuden oireita, klotsapiinihoito on lopetettava. Sitä voidaan jatkaa vain, jos maksan toimintaindikaattorit ovat normalisoituneet. Tällaisissa tapauksissa huolellinen seuranta on tarpeen [13] .

Mahdollisen rauhoittavan ja hypnoottisen vaikutuksen yhteydessä lääkettä ei tule määrätä avohoidolle, jos he tekevät työtä, joka vaatii nopeaa henkistä ja fyysistä reaktiota (kuljettaja jne. ). Klotsapiini voi hidastaa potilaiden reaktiivisuutta niin paljon, että he eivät voi itsenäisesti olla kadulla, ajaa ajoneuvoja, huoltoautoja jne.

Potilaille, joilla on ollut primaarinen luuydinsairaus tai sydänsairaus tai joilla on lääketieteellisesti diagnosoitu sydän- ja verisuonijärjestelmän poikkeavuus , klotsapiinia tulee käyttää vain, kun hoidon odotettu hyöty on riskiä suurempi [13] .

Epilepsiapotilaita tulee seurata tarkasti klotsapiinihoidon aikana, koska annoksesta riippuvia kohtauksia on raportoitu [ 13] .

Koska klotsapiini voi aiheuttaa sedaatiota ja painonnousua, se lisää siten tromboembolian riskiä . Tästä syystä potilaiden immobilisointia tulee välttää [13] .

Klotsapiinilla on antikolinergisiä ominaisuuksia , joilla voi olla ei-toivottuja vaikutuksia koko kehoon. Säännöllinen tutkimus on tarpeen eturauhasen suurenemisen ja sulkeutumiskulmaglaukooman varalta . Klotsapiini voi (todennäköisesti sen antikolinergisten ominaisuuksiensa vuoksi) johtaa vaihtelevan vaikeusasteen heikkenemiseen suoliston motiliteettiin : ummetuksesta ulosteen tukkeutumiseen, suolen tukkeutumiseen ja halvaantuneeseen ileukseen. Harvoin nämä tapaukset voivat olla kohtalokkaita [13] . Jos klotsapiinia käyttävillä potilailla esiintyy ummetusta, sen oikea-aikainen hoito on välttämätöntä [32] . Vuoden 2015 Cochrane -katsauksessa ei kuitenkaan löydetty korkealaatuisiin kliinisiin kokeisiin perustuvia todisteita minkään lääkkeen tehokkuudesta psykoosilääkkeiden aiheuttaman ummetuksen hoidossa [33] .

Potilaita, joilla on aiemmin ollut paksusuolen sairaus tai alavatsan leikkaus ja jotka saavat samanaikaisesti lääkkeitä, jotka todennäköisesti aiheuttavat ummetusta (erityisesti lääkkeitä, joilla on antikolinergisiä ominaisuuksia, kuten erilaiset psykoosilääkkeet, masennuslääkkeet ja Parkinsonin taudin vastaiset lääkkeet), tulee hoitaa äärimmäisen varovaisesti, koska tällaiset lääkkeet voivat pahentaa tilannetta [13] .

Alkoholin juomista ei suositella klotsapiinin käytön aikana [36] .

Yliannostus

Klotsapiinin yliannostuksen yhteydessä voi kehittyä tajunnan lamaa, jopa kooman kehittymistä , sekä antikolinergiseen vaikutukseen liittyviä oireita (takykardia, delirium), epilepsiakohtauksia, hengityslamaa, ekstrapyramidaalisia häiriöitä. Kun annos ylittää 2500 mg, on olemassa kuolemanvaara [26] . Keuhkokeuhkokuume ilmenee akuutin klotsapiinimyrkytyksen myöhäisen komplikaation seurauksena [47] .

Klotsapiinin yliannostustapauksissa adrenaliinia , kinidiiniä , prokaiiniamidia ei tule käyttää [16] .

Lääkkeiden yhteisvaikutukset

Klotsapiinin ja pitkävaikutteisten psykoosilääkkeiden yhdistelmää tulee välttää [16] . Klotsapiini tehostaa rauhoittavien lääkkeiden , huumausaineiden, kipulääkkeiden , unilääkkeiden ja antihistamiinien sekä alkoholin keskusvaikutuksia ja heikentää levodopan vaikutuksia [48] . Voimistaa MAO-estäjien vaikutuksia [49] :398 . Yhdessä klotsapiinin kanssa keskushermostoa lamaavat lääkkeet, alkoholi tai trisykliset masennuslääkkeet voivat lisätä kohtausten, sedaatioiden tai sydänvaikutusten riskiä [11] .

Lääkkeen imeytyminen huononee antasidien ja kolestyramiinin käytön yhteydessä [48] . Klotsapiini puolestaan ​​heikentää alumiini- , magnesium- ja kalsiumioneja sisältävien antasidien imeytymistä suolistosta [ 49] :398 .

Ei ole suositeltavaa yhdistää klotsapiinia leukopoieesia estävien lääkkeiden kanssa [4] (esim. karbamatsepiini [4] , propyylitiourasiili, sulfonamidit [11] , kloramfenikoli , pyratsolonikipulääkkeet, penisillamiini , syöpälääkkeet [16] ), koska samanaikainen käyttö tällaiset lääkkeet lisäävät agranulosytoosin riskiä [4] . Agranulosytoosin riski kasvaa myös, kun niitä käytetään samanaikaisesti masennuslääkkeiden kanssa, jotka lisäävät klotsapiinin pitoisuutta veriplasmassa, tai jos kaliumia säästäviä diureetteja (esim. spironolaktoni ) ja tiatsididiureetteja, angiotensiinikonvertaasientsyymin estäjiä , ei-steroidisia tulehduskipulääkkeitä. lääkkeitä käytetään yhdessä klotsapiinin kanssa [50] .

Klotsapiinia ei pidä yhdistää lääkkeiden kanssa, jotka aiheuttavat ummetusta ja suoliston motiliteettia estäviä : esimerkiksi lääkkeiden kanssa, joilla on antikolinergisiä ominaisuuksia [20] ( trisykliset masennuslääkkeet , psykoosilääkkeet [32] ). On välttämätöntä yhdistää erityisellä varovaisuudella lääkkeisiin, joilla on verenpainetta alentava vaikutus tai kyky heikentää hengitystä [13] .

Litiumin tai muiden keskushermostoon vaikuttavien lääkkeiden samanaikainen käyttö klotsapiinin kanssa voi lisätä riskiä sairastua pahanlaatuiseen neuroleptioireyhtymään [13] . Litiumin ja klotsapiinin yhdistelmä lisää myös kohtausten, sekavuuden ja liikehäiriöiden riskiä [11] .

Suuria klotsapiiniannoksia käytettäessä tarvitaan huolellista lähestymistapaa, kun sitä yhdistetään muiden diabeettisten lääkkeiden kanssa ( beetasalpaajat , glukokortikoidit , proteaasi-inhibiittorit, tiatsididiureetit ) [ 40] .

Käytettäessä sytokromi P450 isoentsyymejä estäviä lääkkeitä ( esimerkiksi simetidiiniä , kofeiinia , erytromysiiniä , fluvoksamiinia , fluoksetiinia , paroksetiinia , sertraliinia ) veren seerumin klotsapiinin pitoisuus voi nousta merkittävästi [4] . Ritonaviiri lisää klotsapiinin pitoisuutta seerumissa ja aiheuttaa toksisuuden riskiä (tätä yhdistelmää tulee välttää) [16] . Aineet, jotka indusoivat sytokromi P450 IA2:ta (esim. fenytoiini , nikotiini , rifampisiini ) voivat vähentää merkittävästi klotsapiinipitoisuuksia [4] .

Klotsapiinin ja simetidiinin yhdistelmää ei suositella [11] .

Bentsodiatsepiinit voivat voimistaa klotsapiinin toksisia vaikutuksia [26] . Kun klotsapiinia on otettu yhdessä bentsodiatsepiinien ja muiden psykoaktiivisten lääkkeiden kanssa, on esiintynyt hengitys- ja verenkiertopysähdyksiä [4] . Yhdistelmä bentsodiatsepiinien kanssa voi johtaa liialliseen sedaatioon , syljeneritykseen, ataksiaan , joissakin tapauksissa - tajunnan häiriöön [51] ; tämä yhdistelmä lisää ortostaattisen kollapsin , pyörtymisen riskiä [11] .

Klotsapiini vähentää dopaminergisten lääkkeiden vaikutusta parkinsonismin hoidossa [49] :398 .

Koska klotsapiini saattaa alentaa kohtauskynnystä, epilepsialääkkeitä käyttävien potilaiden annosta voidaan joutua muuttamaan [13] . Kohtausten riski kasvaa, kun klotsapiinia käytetään yhdessä muiden kouristuskynnystä alentavien lääkkeiden kanssa (esim. fluvoksamiini tai maprotiliini ) [50] .

Kun klotsapiinia yhdistetään lääkkeiden kanssa, jotka sitoutuvat voimakkaasti proteiineihin (esim . varfariini ja digoksiini ), niiden plasmapitoisuudet voivat nousta, koska ne siirtyvät pois veren plasman proteiineista. Tällaisten aineiden annoksia on tarvittaessa muutettava [13] .

Vieroitusoireyhtymä

Klotsapiinin vieroitusoireyhtymä (ns. kolinergiset "rekyylin" oireet) voi kehittyä pitkäaikaisen hoidon jälkeen yli 300 mg/vrk annoksilla [17] . Tämän oireyhtymän riski tämän lääkkeen poistamisen yhteydessä on huomattavasti suurempi kuin muiden psykoosilääkkeiden poistamisen yhteydessä. Syyt sen esiintymiseen: oletettavasti kolinergisten ja dopaminergisten reseptorien yliherkkyyden kehittyminen neuroleptin käytön yhteydessä ; mukana ilmeisesti myös serotonergiset, noradrenergiset ja GABA -ergiset järjestelmät. Klotsapiinin äkillinen lopettaminen on sallittua vain vakavissa kliinisissä indikaatioissa ja paikallaan olevissa olosuhteissa. ilman lääkärin kuulemista ja ilman asteittaista annoksen pienentämistä (enintään 50 mg / vrk viikossa), ei ole toivottavaa peruuttaa lääkettä [52] .

Klotsapiinivieroitus voi sisältää oireita fyysisestä epämukavuudesta vakavaan psykoosiin. Klotsapiinin lopettamisen yhteydessä unettomuus , ahdistuneisuus, kiihtyneisyys, dysforia , ylivilkkaus, aggressio , päänsärky , pahoinvointi , oksentelu , kiihtyneisyys , levottomat jalat -oireyhtymä , ekstrapyramidaaliset häiriöt ( dystonia , dyskinesia , vapina , desinlirium - reaktiot , hallilirium - reaktiot ) havaittiin [53] [54] [55] [56] [57] .

Klotsapiinin vieroituksesta johtuvan yliherkkyyspsykoosin hoidossa on toivottavaa käyttää tioridatsiinia , joka on tässä tapauksessa paljon tehokkaampi kuin esimerkiksi haloperidoli tai risperidoni , koska sillä on affiniteettia D4-reseptoreihin [58] .

Klotsapiinin käytön jälkeen vaste muiden psykoosilääkkeiden myöhempään käyttöön voi osoittautua negatiiviseksi, tästä syystä potilaat joskus "kiinnittyvät" tähän lääkkeeseen melkein koko eliniän [17] . Tutkimukset osoittavat, että potilaat voivat todennäköisemmin kehittää psykoosia klotsapiinihoidon lopettamisen jälkeen kuin ennen sen aloittamista [59] .

Ei-lääketieteelliseen käyttöön

Klotsapiinin hypnoottisen vaikutuksen negatiivinen seuraus on sen vetovoima huumeidenkäyttäjien keskuudessa ja tämän lääkkeen ei-lääketieteellisen käytön suuri määrä. Klotsapiini on ainoa antipsykootti, joka jaetaan jatkuvasti uudelleen psykoaktiivisten huumeiden salakuljetuksen alueelle , kun taas muut psykoosilääkkeet aiheuttavat yleensä kielteisen tai välinpitämättömän asenteen huumeriippuvuudesta kärsivissä ihmisissä [60] .

Venäjän federaation hallituksen 7. marraskuuta 2013 antaman asetuksen nro 997 mukaisesti klotsapiini on sisällytetty vahvojen aineiden luetteloon . Tämän lääkkeen laiton levitys johtaa rikosoikeudelliseen vastuuseen Venäjän federaation rikoslain 234 artiklan mukaisesti .

Venäjällä rikolliset ovat toistuvasti käyttäneet klotsapiinia uhrien myrkyttämiseen ryöstötarkoituksessa. Huumeita sekoitettiin huomaamattomasti alkoholijuomiin henkilölle, jotta hän menettäisi tajuntansa ja olisi mahdollisuus ryöstöön. Useat ihmiset ovat kuolleet klotsapiinin yliannostukseen juomisen aikana [61] [62] [63] . Rikollisen klotsapiinimyrkytyksen uhrit ovat useimmiten työikäisiä miehiä [47] .

Muistiinpanot

1. ↑ Rekisteröintitiedot arkistoitu 27. syyskuuta 2006 FDA Wayback Machinessa .
2. ↑ 1 2 Jacobson J.L., Jacobson A.M. Psykiatrian salaisuudet. Per. Englannista / Under the General toim. akad. RAMS P.I. Sidorov. - 2. painos - Moskova: MEDpress-inform, 2007. - 576 s. — ISBN 5-98322-216-3 .
3. ↑ Frith K., Johnston E. Skitsofrenia: lyhyt esittely / Per. englannista. Yu. V. Križevskaja. - Moskova. - Astrel: AST, 2005. - 204, [4] s.: ill. Kanssa. - 4000 kappaletta.  - ISBN 5-17-032718-8 , 5-271-12393-6.
4. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 Lehman AF, Lieberman JA, Dixon LB, McGlashan TH, Miller AL, Perkins DO, Kreyenbuhl J. Practice Guideline of Paphnian hoitoa varten. – 2. painos - American Psychiatric Association, 2004. Fragmentin käännös: Neuroleptien käyttö skitsofreniassa  // Standards of World Medicine. - 2005. - Nro 2/3 . - S. 83-112 . Arkistoitu alkuperäisestä 25. syyskuuta 2013.
5. ↑ Schirmbeck F, Mier D, Esslinger C, Rausch F et ai. Lisääntynyt orbitofrontaalisen aivokuoren aktivaatio, joka liittyy "pro-obsessiiviseen" antipsykoottiseen hoitoon skitsofreniapotilailla // J Psychiatry Neurosci. - 2015 maaliskuu — Voi. 40, ei. 2. - s. 89-99. - doi : 10.1503/jpn.140021 . — PMID 25268790 .
6. ↑ Devinsky O., Honigfeld G., Patin J. Klotsapiiniin liittyvät kohtaukset   // Neurology. - Wolters Kluwer, 1991. - maaliskuu ( osa 41 , nro 3 ) . - s. 369-371 . doi : 10.1212 / wnl.41.3.369 . — PMID 2006003 .
7. ↑ Danilov D.S. Hoitoprosessin optimointi skitsofreniapotilailla, jotka ovat vastustuskykyisiä antipsykoottiselle hoidolle. Arkistokopio päivätty 23. huhtikuuta 2021, Wayback Machine Russian Psychiatric Journal , 2010, nro 4, s. 75-83.
8. ↑ Psykiatria. Kansallinen johtajuus / Toim. Dmitrieva T.B., Krasnova V.N., Neznanova N.G., Semke V.Ya., Tiganova A.S. - Moskova: GEOTAR-Media, 2009. - 1000 s.
9. ↑ 1 2 3 Tochilov V.A., Kushnir O.N. Klotsapiini on ensimmäinen epätyypillinen psykoosilääke. Käyttämättömät ominaisuudet. Viesti 2  // Psykiatrian ja lääketieteellisen psykologian katsaus. Bekhterev. - 2011. - Nro 1 .  (linkki ei saatavilla)
10. ↑ Healey. Psykiatriset lääkkeet selitetty. - 5. painos - Edinburgh: Elsevier Churchill Livingstone, 2009. - S. 19.
11. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 Kliininen psykiatria: [Oppikirja. korvaus]: Per. englannista, tarkistettu ja lisä / Kh.I. Kaplan, B.J. Sadok; Ed. ja toim. lisätä. Yu.A. Aleksandrovsky, A.S. Avedisova, L.M. Bardenstein ja muut; Ch. Toim.: T.B. Dmitrijev. - Moskova: GEOTAR MEDICINE, 1998. - 505 s. - ISBN 5-88816-010-5 . Alkuperäinen: Pocket Handbook of Clinical Psychiatry / Harold I Kaplan, Benjamin J Sadock. - Baltimore: Williams & Wilkins, 1990. - ISBN 0-683-04583-0 .
12. ↑ 1 2 3 Arana J., Rosenbaum J. Mielenterveyshäiriöiden farmakoterapia. Per. englannista _ - M . : BINOM Publishing House, 2004. - 416 s. - ISBN 5-9518-0098-6 .
13. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 LEPONEX® (LEPONEX®): Käyttöohjeet /, koostumus, hinta pharmaissa  : lääkkeitä.
14. ↑ 1 2 3 4 Gubsky Yu. I., Shapovalova V. A., Kutko I. I., Shapovalov V. V. Lääkkeet psykofarmakologiassa. - Kiova - Kharkov: Terveys - Torsing, 1997. - 288 s. - 20 000 kappaletta.  - ISBN 5-311-00922-5 , 966-7300-04-8.
15. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 8 Mashkovsky M.D. Lääkkeet. - 16. painos, tarkistettu, korjattu. ja ylimääräistä - Moskova: Uusi aalto, 2012. - 1216 s. -5000 kappaletta.  — ISBN 978-5-7864-0218-7 .
16. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 Lääkkeiden järkevän käytön ohjeet (kaava) / Toim. A. G. Chuchalina, Yu. B. Belousova, R. U. Khabrieva, L. E. Ziganshina. — GEOTAR-Media. - M. , 2006. - 768 s. — ISBN 5-9704-0220-6 .
17. ↑ 1 2 3 4 Snedkov E.V. Epätyypilliset antipsykootit: ratkaisujen etsiminen vanhoihin ja uusiin ongelmiin  // Psykiatria ja psykofarmakoterapia. - 2006. - T. 8 , nro 4 . Arkistoitu alkuperäisestä 3. tammikuuta 2013.
18. ↑ Cree A., Mir S., Fahy T. Katsaus hoitovaihtoehdoista klotsapiinin aiheuttamaan liialliseen syljeneritykseen  // Psychiatric Bulletin  : Journal  . - 2001. - Voi. 25 . - s. 114-116 . Käännös: Yleiskatsaus klotsapiinin aiheuttaman liiallisen syljenerityksen hoitoon Arkistoitu 5. syyskuuta 2009 Wayback Machinessa
19. ↑ 1 2 Papsuev O.O. Biperiden (akinetoni) - ekstrapyramidaalisten häiriöiden korjaaja, tehokas sialorreaa vastaan ​​// Sosiaalinen ja kliininen psykiatria. - 2013. - V. 23, nro 1. - S. 55-58.
20. ↑ 1 2 3 4 5 Viiteopas Venäjällä käyttöön hyväksyttyihin psykofarmakologisiin ja epilepsialääkkeisiin / Toim. S. N. Mosolova. - Toim. 2., tarkistettu. - M . : "Kustantamo BINOM", 2004. - S. 60. - 304 s. - 7000 kappaletta.  — ISBN 5-9518-0093-5 .
21. ↑ WHO:n kansainväliseen lääkevalvontaohjelmaan osallistuvien maiden kansallisten lääketurvakeskusten edustajien kokous // Lääketurvallisuus ja lääketurvatoiminta. - 2009. - Nro 1. - S. 3-6.  (linkki ei saatavilla)
22. ↑ Kuo CJ, Yang SY, Liao YT, Chen WJ et al. Toisen sukupolven antipsykoottiset lääkkeet ja keuhkokuumeriski skitsofreniassa // Schizophr Bull. – 2013 toukokuuta. — Voi. 39, ei. 3. - s. 648-57. - doi : 10.1093/schbul/sbr202 . — PMID 22282455 .
23. ↑ Uusi tulokas JW. Toisen sukupolven (epätyypilliset) antipsykootit ja metaboliset vaikutukset: kattava kirjallisuuskatsaus // CNS Drugs. - 2005. - T. 19 Suppl 1 . - S. 1-93 . - doi : 10.2165/00023210-200519001-00001 . — PMID 15998156 .
24. ↑ Mosolov S.N., Ryvkin P.V., Serditov O.V. Aineenvaihduntahäiriöt skitsofreniapotilaiden hoidossa  // Nykyaikainen mielenterveyshäiriöiden hoito. - 2008. - Nro 3 .
25. ↑ Denisov E.M. Metabolinen oireyhtymä skitsofreniapotilailla: psykoosilääkkeiden rooli. Viesti 1  // Journal of Psychiatry and Medical Psychology. – Donetskin kansallisen lääketieteellisen yliopiston toimitus- ja julkaisuosasto, joka on nimetty I.I. M. Gorki, 2010. - Nro 1-2 (24-25) . - S. 151-160 .
26. ↑ 1 2 3 4 5 Neurologian ja psykiatrian farmakoterapia: [Trans. englannista] / Toim. S. D. Ann ja J. T. Coyle. - Moskova: LLC: "Medical Information Agency", 2007. - 800 s.: ill. Kanssa. - 4000 kappaletta.  - ISBN 5-89481-501-0 .
27. ↑ Baldessarini RJ, Frank IT Psykoosin ja manian farmakoterapia // Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics. – 11. painos - New York: McGraw-Hill, 2006. - ISBN 978-0071422802 .
28. ↑ Alvir JM, Lieberman JA, Safferman AZ, Schwimmer JL, Schaaf JA Klotsapiinin aiheuttama agranulosytoosi. Ilmaantuvuus ja riskitekijät Yhdysvalloissa  (englanniksi)  // New England Journal of Medicine (N Engl J Med): aikakauslehti. - 1993. - Voi. 329 , no. 3 . - s. 162-167 . - doi : 10.1056/NEJM199307153290303 . — PMID 8515788 . Artikkelin koko teksti (ilmaisen rekisteröinnin jälkeen). Arkistoitu 20. lokakuuta 2007 Wayback Machinessa
29. ↑ 1 2 Campbell M. , Young PI , Bateman DN , Smith JM , Thomas SH Epätyypillisten psykoosilääkkeiden käyttö skitsofrenian hoidossa.  (Englanti)  // British Journal Of Clinical Pharmacology. - 1999. - tammikuu ( osa 47 , nro 1 ) . - s. 13-22 . doi : 10.1046/ j.1365-2125.1999.00849.x . — PMID 10073734 . Käännös: Epätyypillisten psykoosilääkkeiden käyttö skitsofrenian hoidossa. Katso sivu 2 Arkistoitu 24. syyskuuta 2015 Wayback Machinessa .
30. ↑ PGxPredict:CLOZAPINE Arkistoitu 18. toukokuuta 2007 Wayback Machinessa  - testin kuvaus yrityksen verkkosivuilla.
31. ↑ Kliiniset tiedot julkaisevat klotsapiinin aiheuttaman agranulosytoosin farmakogeneettisen testin aikataulussa  (linkki ei ole käytettävissä)  - Forbesin lehdistötiedote.
32. ↑ 1 2 3 CEBLS-tiedotuskirje nro 78 / InRC, päivätty 22. helmikuuta 2011, neuroleptin klotsapiinin käytön turvallisuudesta (pääsemätön linkki) . Arkistoitu alkuperäisestä 28. joulukuuta 2014. (määrätön) 
33. ↑ 1 2 Every-Palmer S, Newton-Hoves G, Clarke MJ. Psykoosilääkkeiden aiheuttaman ummetuksen lääkehoito // Cochrane. – 24. tammikuuta 2017.
34. ↑ Volkov V.P. Iatrogeeniset psyneurosomaattiset oireyhtymät. - Tver: Triada, 2014. - 320 s.
35. ↑ Ushkalova A.V., Ushkalova E.A., Shifman E.M., Mosolov S.N. Mielenterveyshäiriöiden farmakoterapia raskauden aikana // Mielenterveyshäiriöiden biologiset terapiamenetelmät (todisteeseen perustuva lääketiede - kliininen käytäntö) / Toim. S.N. Mosolov. - Moskova: Kustantaja "Sosiaalinen ja poliittinen ajatus", 2012. - S. 913-980. – 1080 s. - 1000 kappaletta.  - ISBN 978-5-91579-075-8 .
36. ↑ 1 2 Syropyatov O., Dzeruzhinskaya N., Aladysheva E. Psykofarmakoterapian perusteet: opas lääkäreille / Toimittanut Corr. Krimin tiedeakatemia, lääketieteen tohtori, professori O. G. Syropyatov. - Kiova: Ukrainian Military Medical Academy, Ukrainan sosiaali- ja oikeuspsykiatrian ja narkologian tutkimuslaitos, 2007. - 310 s.
37. ↑ 12 Klotsapiinin varotoimet ja varoitukset . eMedTV. Käyttöpäivä: 23. kesäkuuta 2014. Arkistoitu alkuperäisestä 4. maaliskuuta 2016. (määrätön)
38. ↑ 1 2 Burchinsky S.G. Turvallisuusongelma farmakoterapian strategiassa epätyypillisten antipsykoottien kanssa  // Neuro News: psykoneurologia ja neuropsykiatria. - Syyskuu 2010. - Nro 5 (24) . Arkistoitu alkuperäisestä 6. lokakuuta 2014.
39. ↑ Antipsykootit ja raskaus  // Moskovan alueellinen psykiatrinen sanomalehti. - Huhtikuu - Toukokuu 2008 - Nro 3 (40) .  (linkki ei saatavilla)
40. ↑ 1 2 3 4 Melkersson K, Dahl ML. Aineenvaihduntahäiriöt hoidon aikana epätyypillisillä psykoosilääkkeillä (abstrakti)  // Psykiatria ja psykofarmakoterapia. - 2006. - T. 11 , nro 2 . Arkistoitu alkuperäisestä 19. tammikuuta 2013.
41. ↑ 1 2 3 Mosolov S.N., Ryvkin P.V., Serditov O.V., Ladyzhensky M.Ya., Potapov A.V. Nykyaikaisen antipsykoottisen farmakoterapian metaboliset sivuvaikutukset  // Sosiaalinen ja kliininen psykiatria. - Moskova, 2008. - T. 18 , no. 3 . - S. 75-90 .
42. ↑ 1 2 3 Psykiatria. Kansallinen johtajuus / Toim. Dmitrieva T.B., Krasnova V.N., Neznanova N.G., Semke V.Ya., Tiganova A.S. - Moskova: GEOTAR-Media, 2011.
43. ↑ 1 2 Malyarov S. A.; valmistautuminen M. Dobrjanskaja. Antipsykoottisten lääkkeiden haittavaikutukset  // Neuro News: psykoneurologia ja neuropsykiatria. - Tammikuu 2010. - Nro 1 (20) .  (linkki ei saatavilla)
44. ↑ Shishkova V.N. Aineenvaihdunnan ja kognitiivisten häiriöiden kehittymisen suhde diabetes mellitus-, prediabetes- ja metabolista oireyhtymää sairastavilla potilailla  Neurologia/reumatologia, appendix consilium medicum. - 2010. - Nro 1 . - S. 22-29 . Arkistoitu alkuperäisestä 20. joulukuuta 2013.
45. ↑ Gorobets L.N. Neuroleptihoidon endokriiniset sivuvaikutukset . - Koko venäläinen mielenterveyshäiriöistä johtuvien vammaisten ja heidän perheidensä julkinen järjestö "Uusia mahdollisuuksia". IV alueiden välinen kokous. 17-20 huhtikuuta. Moscow, 2005. Haettu 19. huhtikuuta 2013. Arkistoitu 23. maaliskuuta 2013. (määrätön)
46. ↑ Hert MD, Schreurs V, Vancampfort D, Van Winkel R. Metabolinen oireyhtymä skitsofreniapotilailla: katsaus  // World Psychiatry. - Helmikuu 2009. - V. 8 , nro 1 . - S. 22-31 .
47. ↑ 1 2 S.V. Shigeev, N.A. Ivanova, S.V. Ivanov. Klotsapiinimyrkytys: teoreettiset näkökohdat ja oikeuslääketieteellinen arviointi  // Oikeuslääketieteellinen tutkimus. - 2013. - Nro 6 . (Venäjän kieli)
48. ↑ 1 2 Mashkovsky M. D. Azaleptiini // Lääkkeet. - 15. painos - M . : Uusi aalto, 2005. - 1200 s. — ISBN 5-7864-0203-7 .
49. ↑ 1 2 3 Lääkkeiden vuorovaikutus ja farmakoterapian tehokkuus / L. V. Derimedved, I. M. Pertsev, E. V. Shuvanova, I. A. Zupanets, V. N. Khomenko; toim. prof. I. M. Pertseva. - Kharkov: Megapolis Publishing House, 2001. - 784 s. -5000 kappaletta.  — ISBN 996-96421-0-X .
50. ↑ 1 2 Mahdollisesti vaaralliset lääkevuorovaikutustyypit psykofarmakoterapiassa  // Moskovan alueellinen psykiatrinen sanomalehti. - Lokakuu 2008. - Nro 6 (43) . Arkistoitu alkuperäisestä 4. maaliskuuta 2016. Lähde: Review of Modern Psychiatry. Ongelma. 27, vuosi 2005.
51. ↑ Janiczak F. J., Davis J. M., Preskorn S. H., Ide F. J. Jr. Psykofarmakoterapian periaatteet ja käytäntö. - 3. - M. , 1999. - 728 s. - ISBN 966-521-031-9 .
52. ↑ Szafrański T., Gmurkowski K. [Klotsapiinin vieroitus. Arvostelu]  (puola)  // Psychiatr. Paul . - 1999. - T. 33 , nro 1 . - S. 51-67 . — PMID 10786215 .
53. ↑ Dubovsky S (1997) "Clozapine Drawal Syndrome" Arkistoitu 14. tammikuuta 2005 Wayback Machinessa . Journal Watch Psychiatry , 1. helmikuuta.
54. ↑ Stanilla JK, de Leon J., Simpson GM Klotsapiinivieroitus, joka johtaa deliriumiin psykoosin kanssa: raportti kolmesta tapauksesta  // J Clin  Psychiatry : päiväkirja. - 1997. - Kesäkuu ( nide 58 , nro 6 ). - s. 252-255 . — PMID 9228890 .
55. ↑ Palia SS, Clarke EJ "Klozarilin vieroitusoireyhtymä".
56. ↑ Ahmed S., Chengappa KN, Naidu VR, Baker RW, Parepally H., Schooler NR. Klotsapiinin vieroitusoireet aiheuttavat dystoniat ja dyskinesiat:  tapaussarja  // J Clin Psychiatry : päiväkirja. - 1998. - syyskuu ( osa 59 , nro 9 ). - s. 472-477 . — PMID 9771818 .
57. ↑ Lee JW, Robertson S. Klotsapiinivieroituskatatonia ja maligni neuroleptioireyhtymä: tapausraportti   // Ann Clin Psychiatry : päiväkirja. - 1997. - syyskuu ( osa 9 , nro 3 ). - s. 165-169 . — PMID 9339882 .
58. ↑ Meltzer HY (1997) "Klotsapiinin vieroitus: serotonergiset vai dopaminergiset mekanismit?" Arch Gen Psychiatry , 54(8), 760-761.
59. ↑ Moncrieff J. Antipsykoottinen ylläpitohoito: aika ajatella uudelleen?  (englanniksi)  // PLoS Medicine. - 2015. - elokuu ( osa 12 , nro 8 ). - P. e1001861-1001861 . - doi : 10.1371/journal.pmed.1001861 . — PMID 26241954 .
60. ↑ Addiktologian opas / Toim. prof. V. D. Mendelevitš. - Pietari: Puhe, 2007. - 768 s. - 2000 kappaletta.  — ISBN 5-9268-0543-0 .
61. ↑ Toinen Moskovassa pidätetty myrkyttäjä teeskenteli olevansa poliisi // lenta.ru
62. ↑ Syyttäjänvirasto vaati rankaisemaan poliiseja, jotka vapauttivat "myrkyttimen Khokhlovkasta" // Interfax . Haettu 1. heinäkuuta 2019. Arkistoitu alkuperäisestä 2. heinäkuuta 2019. (määrätön)
63. ↑ Sähköjunien matkustajia metsästänyt myrkyttäjä kuoli tutkintavankeudessa // lenta.ru . Haettu 1. heinäkuuta 2019. Arkistoitu alkuperäisestä 17. kesäkuuta 2019. (määrätön)

Kirjallisuus

• Klotsapiini on ensisijainen lääke akuutin psykoosin potilaiden hoitoon  / V. A. Tochilov, O. N. Kushnir; Valtion lääketieteellinen akatemia. I. I. Mechnikova, Pietari // Sosiaalinen ja kliininen psykiatria  : tieteellinen lehti. - 2011. - T. XXI, no. 2. - S. 37-42.
• Klotsapiinin turvallisuuden uudelleenarviointi skitsofrenian hoidossa  / D. S. Danilov (MD) // Russian Psychiatric Journal. - 2010. - nro 1. - S. 94-100.

Linkit

• Clozapine Arkistoitu 8. syyskuuta 2006 Wayback Machinessa  - kuvaus MedlinePlus-sivustolla. (Englanti)
• Clozapine Arkistoitu 31. elokuuta 2009 Wayback Machinessa  - eMedTV kuvaus  . (Englanti)

Sanakirjat ja tietosanakirjat	Britannica (verkossa)
Bibliografisissa luetteloissa	NKC : ph117461