| Swyerin syndrooma | |
|---|---|
| ICD-11 | LD2A.1 |
| ICD-10 | Q 56.4 |
| ICD-9 | 752,7 |
| OMIM | 400044 |
| SairaudetDB | 31464 |
| MeSH | D006061 |
Swyerin oireyhtymä , XY sukurauhasten dysgeneesi , naisten sukurauhasten dysgeneesi ( XY naisen sukurauhasten dysgeneesi ) tai sukurauhasten dysgeneesi on geneettinen häiriö, hypogonadismin muunnelma, jonka karyotyyppi on 46,XY . Swyerin oireyhtymää sairastavan ihmisen kehossa on miehen keholle tyypillisiä kromosomeja, mutta sukurauhaset (toinen tai molemmat) ovat sukurauhasen johto eivätkä tuota hormoneja. Tämän seurauksena hänellä on naisten sukuelimet, naisen lisääntymisjärjestelmä ja hän näyttää naiselta. Puberteetin aikana toissijaisten seksuaalisten ominaisuuksien kehittymistä ei tapahdu ja sitä havaitaan amenorrea . On olemassa käytäntö poistaa sukurauhaset varhaisessa iässä syövän kehittymisen estämiseksi [1] .
Oireyhtymä on nimetty Gerald Swyerin mukaan, joka kuvaili sen vuonna 1955 [2] .
Swyerin oireyhtymää esiintyy noin yhdellä 80 000:sta synnytyksestä [3] . Swyerin oireyhtymän perhetapaukset ovat erittäin harvinaisia, ja maailmanlaajuisesti on raportoitu vain muutama tapaus [2] .
Swyerin oireyhtymä on tietomurto Y-kromosomissa - TDF - lokuksen aktiivisuus (tekijä, joka määrää sukurauhasten sukupuolen ja kehityksen), joka sijaitsee Y-kromosomin p11.2-alueella. Tämän sukupuolen määräävän tekijän aktiivisuuden vuoksi solut, joiden piti kehittyä sukupuolirauhasiksi, eivät kehity. Sukusolujen kehittymättä jättämisen seurauksena sukupuolihormoneja ei vapaudu: ei nais- eikä miespuolisia. Kun kumpikaan näistä hormoneista ei vaikuta kehoon, sikiö valitsee naisfenotyyppisen kehityksen, keho kehittyy naisfenotyyppityypin mukaan.
Naisen fenotyypin kehittymisestä huolimatta esiintyy synnynnäistä sukurauhasten dysgeneesiä, joka ilmenee yleensä odotetun murrosiän aikana. Vaikka potilailla olisi munanjohtimia ja sukupuolielimiä, he eivät koskaan kehitä sukurauhasia kiveksiksi tai munasarjoiksi. Näiden häiriöiden takia kohdun kehittyminen puolestaan viivästyy.
Todennäköisyys, että kasvain muodostuu sukurauhasissa, on 30-60%. Siksi suositellaan, että ihmiset, joilla on tällainen sukurauhasten poikkeavuus, poistetaan.
Murrosikää ei tapahdu kehittymättömien sukurauhasten vuoksi. Siellä on täydellinen steriiliys. Kehon kasvun ja kehityksen neuroendokriiniset säätelijät eivät kuitenkaan vaikuta millään tavalla, gonadotrooppisten aivolisäkehormonien taso nousee ja havaitaan hypergonadotrooppista hypogonadismia.
Voimakasta kasvua havaitaan johtuen siitä, että sukupuolihormonit eivät vaikuta epifyysikasvulevyihin ja niiden luutuminen viivästyy. Korkea ääni, toissijaisia seksuaalisia ominaisuuksia ei ilmaistu.
Swyerin oireyhtymä liittyy mutaatioihin useissa geeneissä, jotka sijaitsevat sekä Y-kromosomissa että autosomeissa (esimerkiksi DHH, MAP3K1, NR5A1, SOX9 jne.) [4] . Alle 15 geeniä on tunnistettu, joiden mutaatiot aiheuttavat tämän alkionkehityksen patologian [5] . Swaerin oireyhtymän puhkeamiseen on yhdistetty neljä erilaista mutaatiota SRY-geenissä [6] . Swyerin oireyhtymä on perinnöllinen autosomaalinen dominantti (NR5A1-mutaatiot, heterotsygoottiset DHH-mutaatiot [7] , WNT4-kaksoisuudet), autosomaalinen resessiivinen (homotsygoottiset DHH-mutaatiot [7] ), yhdistetty X-kromosomiin (NR0B1-kaksoisuudet) tai Y-kromosomiin (SRY-mutaatiot) [8] ] .
10-20 %:lla naisista, joilla on Swaerin oireyhtymä, on SRY-geenin DNA:ta sitovan alueen deleetio [5] [6] . Muilla 80-90 %:lla on normaali SRY-geeni, ja mutaatioita on muissa geeneissä, jotka koodaavat kivesten määritystekijöitä [5] [8] . Yleensä SRY-mutaatiot ilmenevät de novo, vaikka 11 perhetapausta on kuvattu, mukaan lukien 6 missense-mutaatiota, 3 nonsense-mutaatiota ja 2 deleetiota [8] . Swaerin oireyhtymässä Y-kromosomi voi olla SRY-positiivinen [6] [9] tai -negatiivinen [10] , eli ilman SRY-alueen deleetiota tai deleetiota, vastaavasti.
9 % Swyerin oireyhtymän tapauksista liittyy mutaatioon NR5A1-geenissä, joka koodaa transkriptiotekijää SF-1 [5] .
SRY-geeni koodaa TDF (kives determining factor) -proteiinia, transkriptiotekijää, joka säätelee muiden geenien ilmentymistä, jotka puolestaan koodaavat transkriptiotekijöitä, jotka käynnistävät miehen lisääntymisjärjestelmän kehityksen alkiokaudella. Spermatogeneesin aikana meioosin aikana Y-kromosomi voi menettää SRY:n siirtämällä tämän geenin X-kromosomiin. Tämän seurauksena tällaisen Y-kromosomin periytyminen ilman SRY-geeniä johtaa Swyerin oireyhtymään [11] .
DHH-geenin vikoja on liitetty osittaiseen sukurauhasten dysgeneesiin, johon liittyy polyneuropatia . Tämän geenin oletetaan osallistuvan samanaikaisesti sekä sukurauhasten erilaistumiseen että perineuriumin kehitykseen [ 12] .
NR5A1 koodaa SF-1 (steroidogeeninen tekijä 1) -proteiinia, transkriptiotekijää, joka osallistuu sukupuolen määrittämiseen säätelemällä lisämunuaisten, lisääntymiselinten ja rauhasten kehitykseen liittyvien geenien toimintaa [13] . Ensinnäkin SF-1:tä tuottavat urogenitaalisen harjanteen solut, alkionkehityksen aikana ne jaetaan kahteen populaatioon: lisämunuaiskuoren kantasoluihin ja sukurauhasiin. Miesten lisääntymisjärjestelmän kehittyessä SF-1:n tuotanto Leydig-soluissa ja kivesten naruissa lisääntyy. SF-1 säätelee AMH-geenin ilmentymistä Sertoli-soluissa [14] .
SF-1 säätelee myös hypotalamus-aivolisäke-sukurauhasten akselin geenien toimintaa, jotka myös osallistuvat steroidihormonien synteesiin sukurauhasten ja lisämunuaisten toimesta [15] .
Kun NR5A1-geeni poistettiin hiiren alkion kantasoluista, SF-1:n havaittiin tarvittavan primaaristen steroidogeenisten kudosten kehittymiseen. Knockout-hiirillä lisämunuaiset ja sukurauhaset puuttuivat, ja sukuelimet muuttuivat uroksista naaraiksi [16] .
NR5A1:n mutaatiot johtavat sukupuolen kääntymiseen, deleetiot johtavat sukurauhasten epätäydelliseen kehitykseen. Heterotsygoottisilla mutaatioilla NR5A1 - 46, XY, täydellinen sukurauhasten dysgeneesi [17] .
Signaalinvälitysgeenin MAP3K1:n spesifiset mutaatiot aiheuttavat sukupuolenmäärittelyn käänteitä, jolloin tasapaino siirtyy miesten lisääntymisjärjestelmän kehityksestä naaraan. MAP3K1-mutaatiot lisäävät WNT/beeta-kateniini/FOXL2-ekspressiota ja vähentävät SOX9/FGF9/FGFR2/SRY-ekspressiota. Vaikka MAP3K1:tä ei normaalisti tarvita kivesten määritykseen, nämä toiminnalliset mutaatiot voivat heikentää normaalia kehitystä [5] .
SOX9-geeni tunnetaan kaikkien selkärankaisten sukupuolen määrittämisen avaingeeninä. SOX9:n ilmentyminen sukurauhasissa on tiukasti kontrolloitua. Ensimmäinen avainhetki sukupuolen määrittämisessä on SOX9-transkriptiotekijöiden TDF:n transkription aktivointi, joka on SRY-geenin tuote. TDF ja SF-1 (NR5A1-geenin tuote) muodostavat kompleksin, joka aktivoi SOX9-geenin hTES:n (ihmisen kivesspesifinen tehostaja). SOX9 aktivoi myös hTES:n, joka on ilmentymisen autoregulaatiomekanismi [5] .
SOX9 on sukurauhasten kehityksen avaingeeni, ja sitä säätelevät sukupuoleen vaikuttavat tekijät (SRY-, NR5A1- ja SOX9-geenien tuotteet) [5] .
| Tyyppi | OMIM | Gene | Locus |
|---|---|---|---|
| 46, XY, täydellinen sukurauhasten dysgeneesi, SRY:hen liittyvä | 400044 | SRY | Yp11.3 |
| 46, XY, täydellinen tai osittainen sukurauhasten dysgeneesi, DHH:hen liittyvä | 233420 | DHH | 12q13.1 |
| 46, XY, täydellinen tai osittainen sukurauhasten dysgeneesi, lisämunuaisten vajaatoiminnalla tai ilman | 612965 | NR5A1 | 9q33 |
| 46, XY, täydellinen sukurauhasten dysgeneesi, CBX2:een liittyvä | 613080 | CBX2 | 17q25 |
| 46, XY, täydellinen tai osittainen sukurauhasten dysgeneesi, 9p24.3-deleetio | 154230 | DMRT1 | 9p24.3 |
Välittömästi diagnoosin jälkeen sukurauhasten poistoa suositellaan suuren gonadoblastoomiriskin vuoksi [5] [18] .
Pääasiallinen hoitomenetelmä on hormonikorvaushoidon nimittäminen (estrogeenin ja progesteronin käyttö) stimuloimaan murrosikää ja vastaavaa naisten toissijaisten seksuaalisten ominaisuuksien kehittymistä [5] [6] . Kuuden kuukauden hormonihoidon jälkeen potilailla alkavat kuukautiset [6] . Swyerin oireyhtymän hormonihoidon seurauksena jopa alikehittynyt kohtu voi kasvaa, jolloin muodostuu täysimittainen kohdunkaula ja kohdun keho [7] .
Naiset, joilla on Swyerin oireyhtymä, eivät voi tulla raskaaksi vain implantoimalla hedelmöittyneen luovuttajan munasolun, vaan myös kantaa ja synnyttää lapsen normaalisti [18] [19] .
Swaerin oireyhtymässä 60 %:lle naisista kehittyy osteoporoosi , erityisesti luun mineraalitiheyden laskun riski kasvaa hormonihoidon viivästyessä [5] [18] .
Gonadoblastoomien riski lapsuudessa on suuri, joten Swyerin oireyhtymän diagnoosin jälkeen tehdään molemminpuolinen gonadektomia [5] [18] . Kasvainten kehittyminen liittyy TSPY-geenin koodaaman kivesspesifisen proteiinin ilmentymiseen Y-kromosomissa ja mutaatioihin SRY-, SOX9- ja WT1-geeneissä. Gonadoblastoomat ovat hyvänlaatuisia, mutta voivat olla pahanlaatuisten kasvainten (dysgerminoomien, teratomien, alkion karsinoomien ja endodermaalisten poskiontelokasvaimien) esiasteita [5] .