Neurofibromatoosi tyyppi I

Neurofibromatoosi I (ensimmäinen) tyyppi ( neurofibromatoosi, johon liittyy feokromosytooma , von Recklinghausenin tauti , Recklinghausenin oireyhtymä , NF-1 ) on yleisin perinnöllinen sairaus, joka altistaa kasvainten esiintymiselle ihmisissä. Useat tutkijat, mukaan lukien Friedrich von Recklinghausen , Rudolf Virchowin oppilas, kuvasivat 1800-luvun jälkipuoliskolla vuonna 1882 . Vanhentuneet nimet ovat Recklinghausenin tauti, perifeerinen neurofibromatoosi jne. Se on autosomaalinen dominantti, esiintyy yhtä usein miehillä ja naisilla, 1/3500 vastasyntyneestä [1] [2] [3] . Muut neurofibromatoosityypit(vuoden 2011 ensimmäisellä puoliskolla erotetaan 7 tyyppiä [4] [5] , joista kahdella ensimmäisellä on suurin kliininen merkitys) on ominaista molempien samanlaisten ilmenemismuotojen esiintyminen tyypin I kanssa ja erot.

Puolessa tapauksista sairaus on perinnöllinen, puolessa spontaanin mutaation seurauksena. Geenimutaatioiden esiintymistiheys, jonka vauriot johtavat tyypin I neurofibromatoosiin, on ihmisgeeneistä suurin [1] .

Sairaudelle on ominaista useiden pigmentoituneiden täplien ilmaantuminen värin "kahvi maidolla", hyvänlaatuiset kasvaimet - neurofibroomit , keskushermoston kasvaimet , luuston poikkeavuudet, muutokset silmän iiriksessä ja monet muut oireet.

Historia

Saksalainen patologi Friedrich von Recklinghausen teki vuonna 1882 ensimmäisen tieteellisen kuvauksen tämän taudin kliinisistä ja morfologisista muutoksista . Taudin kuvaus tehtiin kauan ennen DNA :n rakenteen löytämistä . Tältä osin se sai nimen "Recklinghausenin tauti". Tämä termi ei merkinnyt vain tyypin I neurofibromatoosia, vaan myös neurofibromatoosia yleensä. Tyypin I ja II neurofibromatoosi, jotka eroavat syistä ja joistakin ilmenemismuodoista, määriteltiin Recklinghausenin taudin "perifeerisiksi" ja "keskisiksi" muodoiksi [6] [7] . Ilmiön geneettisten syiden selvittämisen jälkeen termi vanhentui [8] . Nykyaikaisessa lääketieteellisessä kirjallisuudessa sairautta kutsutaan tyypin I neurofibromatoosiksi.

Pitkään uskottiin, että epämuodostumistaan ​​tunnettu Joseph Merrick , lempinimeltään "norsumies", sairastui tyypin I neurofibromatoosiin. David Lynchin kuuluisa elokuva " Elefanttimies " John Merrickin ahdingosta vaikutti yhteiskunnassa väärään käsitykseen, että tätä tautia sairastavilla ihmisillä on kauhea ulkonäkö. Nykyajan tutkijat ehdottavat, että Merrickillä on Proteus-oireyhtymä [9] [10] .

Epidemiologia

Tyypin I neurofibromatoosin ilmaantuvuus on 30-40 potilasta 100 tuhatta asukasta kohden, mikä vastaa yhtä henkilöä 2500-3000:sta. Tyypin I neurofibromatoosi on autosomaalinen hallitseva sairaus, jolla on korkea penetranssi ja suuri uusien mutaatioiden määrä. Riski saada neurofibromatoosia sairastava lapsi sairaalta on joko 50 % (heterotsygootin tapauksessa) tai 100 % (homotsygootin tapauksessa). Noin 50 % taudin tapauksista on latin mutaatioita.  de novo [11] . Tyypin I neurofibromatoosin ilmaantuvuus ei eroa eri maantieteellisillä alueilla ja etnisten ryhmien välillä [12] .

Etiopatogeneesi

I-tyypin neurofibromatoosi oli ensimmäinen kasvainsairaus, jonka geneettinen alkuperä on todistettu [13] . Geenien lokus , jonka hajoaminen johtaa neurofibromatoosin kehittymiseen, sijaitsee kromosomin 17 pitkässä haarassa (17q11.2) [14] [15] . Se koostuu 400 tuhannesta nukleotidiparista . Se sisältää tietoa, joka vastaa yhden myeliinin , neurofibromiinin ja muiden proteiinien muodostavan glykoproteiinin synteesistä. Tyypin I neurofibromatoosissa tässä lokuksessa on havaittu erilaisia ​​mutaatioita ja uudelleenjärjestelyjä - translokaatioita , deleetioita , inversioita ja pistemutaatioita [16] . Mutaatioiden luonne on hyvin spesifinen: yli 80 % niistä johtaa ei-funktionaalisen "typistetyn" proteiinin synteesiin tai transkriptin täydelliseen puuttumiseen (nonsense-mutaatiot, mutaatiot silmukointikohdissa , deleetiot ja kehyssiirtymät, suuret deleetiot, jotka kattavat koko geenin tai merkittävän osan siitä) [11] [17] [18] [19] [20] [21] .

Neurofibromiini on sytoplasminen proteiini, joka koostuu 2818 aminohaposta [22] . Se osallistuu promoottoriproteiinien ( RAS-proteiini ja sen analogit) [23] inaktivointiin , mikä tarjoaa dynaamisen solukasvun hallinnan. NF-1-geeni on yksi tärkeimmistä kasvainsuppressorigeeneistä noin puolella kehon kudoksista, pääasiassa neuroektodermaalista alkuperää, jonka proliferaation määrää RAS-proteiinijärjestelmä [1] . Neurofibromiini vaikuttaa myös adenosiinimonofosfaatin (AMP) pitoisuuteen solussa. AMP puolestaan ​​estää epäsuorasti solujen jakautumisprosesseja [22] .

Kun NF1-geeni vaurioituu yhdessä 17. parin kromosomeista, puolet syntetisoidusta neurofibromiinista tulee vialliseksi, ja solujen kasvun tasapainossa havaitaan siirtyminen proliferaatiota kohti. Jäljelle jäänyt ehjä alleelinen (sijaitsee parilliseen kromosomiin) NF1-geeni varmistaa normaalin neurofibromiinin synteesin. Neurofibromatoosin kliinisten ilmenemismuotojen vakavuus määräytyy yleisen kasvaintenvastaisen immuniteetin tilan mukaan ja voi vaihdella suuresti. On hyvänlaatuisia kasvaimia [1] .

Alleelisen normaalin NF1-geenin mutaatiosta johtuvassa katoamisessa tapahtuu nopeaa hallitsematonta solujen kasvua, eli kehittyy pahanlaatuinen kasvain (useimmiten neurofibrosarkooma tai neuroblastooma ) [1] . Niiden esiintymistodennäköisyys on 3-15 % [24] . Tyypin I neurofibromatoosiin liittyvän pahanlaatuisen kasvaimen kehittymisen todennäköisyys ylittää väestön satoja kertoja (ainoastaan ​​myelooiseen leukemiaan liittyen 200-500 kertaa) [1] .

Kliininen kuva

Tyypin I neurofibromatoosi ilmenee useina patognomonisina oireina. Näitä ovat pigmenttitäplät, jotka ovat väriltään "kahvi maidolla", neurofibrooma , joista suurin osa sijaitsee pinnallisesti iholla, Lisch-kyhmyt - iiriksen hamartoomit [ 25] .

Tyypin I neurofibromatoosin ilmenemismuodot alkavat usein skolioosilla (selkärangan kaarevuus), jota seuraavat oppimisvaikeudet, näköongelmat ja epilepsia .

Neurofibroomat ovat useammin paikallisia ääreishermojen kulkua pitkin. Kuitenkin selkäydin ja aivot voivat vaikuttaa , neurofibroomeja löytyy silmäluomista , sidekalvosta , välikarsinasta ja vatsaontelosta . Neurofibroomat voivat sijainnista riippuen aiheuttaa erilaisia ​​kliinisiä oireita: kouristuksia, kallon hermojen ja selkäytimen segmenttien toimintahäiriöitä, silmälihasten halvaantumista, ptoosia , välikarsinaelinten puristusta.

Neurofibroomat

Tälle taudille on tunnusomaista suuren määrän neurofibroomeja , sekä ihon että pleksiformisia. Ihon neurofibroomat ovat pieniä hyvänlaatuisia ja paikallisia kasvaimia. Ne sijaitsevat ihonalaisesti, kasvavat ihon pienten hermojen vaipat. Pleksimuotoiset neurofibroomat kehittyvät suuriin hermoihin ja johtavat niiden toimintojen häiriintymiseen [26] . Pleksimuotoisille neurofibroomeille on ominaista myös niiden suuri koko. Niitä esiintyy 30 %:lla potilaista, joilla on tyypin I neurofibromatoosi [22] .

Kliinisesti hermovaurio ilmenee kroonisena kivuna, puutumisena ja/tai lihashalvauksena.

Keskushermoston kasvaimet

Tyypin I neurofibromatoosissa keskushermoston kasvainten ilmaantuvuus vaihtelee 5 %:sta [ 27] 30 %:iin [28] [29] . Monissa tapauksissa keskushermoston kasvaimia ei havaita potilailla, joilla on neurofibromatoosi [30] . Ensimmäistä kertaa [30] tyypin I neurofibromatoosin ja kallonsisäisten kasvainten välinen suhde havaittiin vuonna 1940 [31] .

Yleisimmät tähän sairauteen liittyvät keskushermoston kasvaimet ovat optiset glioomat , astrosytoomat , ependimoomat , akustiset neuroomat , meningioomit ja neurofibroomat [32] [33] [34] [35] .

CNS-kasvainten kliininen kuva riippuu niiden koosta, sijainnista ja patologiseen prosessiin osallistuvista muodostumista.

Pigmenttihäiriöt

Neurofibromatoosissa pigmenttitäplät vaaleanbeigestä tummanruskeaan ovat patognomonisia, joita havaitaan vartalon ja raajojen iholta, harvemmin kasvoilta, kaulalta ja suun limakalvoilta. Niillä on sileä pinta, ne eivät työnty ihon tason yläpuolelle. Ikäpilkkujen histologinen tutkimus paljastaa melanoblastien ja melanosyyttien diffuusia kerääntymistä papillaariseen dermiin ja melaniinia sytoplasmaan [36] .

Nämä ikäpisteet ovat luonteeltaan "café-au-lait" ( ranskalainen  café-au-lait , englantilainen  maitokahvi ) ja "pisamiryppäitä" [24] . Joissakin tapauksissa täplät ovat väriltään sinisiä tai violetteja, depigmentaatio on harvinaisempaa [37] .

Lisch kyhmyt

Lisch-kyhmyjä esiintyy lähes kaikilla yli 20-vuotiailla tyypin I neurofibromatoosipotilailla. Ne esiintyvät pieninä valkeina täplinä ( hamartooma ) iiriksessä . Lischin kyhmyt eivät näy paljaalla silmällä ja vaativat silmälääkärin tarkastuksen. Lisch-kyhmyjen havaitseminen lisääntyy potilaan iän myötä: 0–4-vuotiaana - jopa 22 % tapauksista; 5-9 vuotta - jopa 41; 10-19 vuotta - jopa 85%; yli 20-vuotiaat - jopa 95 % potilaista, joilla on tyypin I neurofibromatoosi [24] . Näitä kyhmyjä ei esiinny muissa neurofibromatoosin muodoissa [37] .

Iris hamartoomia kuvattiin ensimmäisen kerran vuonna 1918 [38] . Niiden merkityksen tyypin I neurofibromatoosin diagnosoinnissa osoitti vuonna 1937 itävaltalainen silmälääkäri Carl Lisch , jonka mukaan he saivat nimensä. Myöhemmin todettiin niiden poikkeuksellinen rooli Recklinghausenin taudin erotusdiagnoosissa [39] [40] .

Luun muutokset

Vakavalle neurofibromatoosille on ominaista selkärangan epämuodostuma skolioosin muodossa, nikamien mahdolliset marginaaliset vauriot , niiden nivel- ja poikittaisprosessit, nikamien välisen aukon laajeneminen ja niiden reunojen eroosio sekä takakylkiluiden alareunojen urea . neurofibromatoottisten solmukkeiden aiheuttama paine [36] .

Pitkät putkimaiset luut voivat olla atrofisia, kaarevia, joskus päinvastoin hypertrofoituneita , paksuuntuneita. Hypertrofoituneen luun tiivis aine on paksuuntunut. Luun pinnalla on näkyvissä periosteaalisia harjanteita, joskus myös paraosteaalisia luutumia. Luunsisäiset neurofibroomit putkimaisissa luissa näyttävät rajoitetuilta turvotuksilta ja kystisiltä muodostelmilta [36] .

Kun kallon luut ovat mukana prosessissa, sen epäsymmetria havaitaan. Se on erityisen voimakas sen kasvoosan ja kiertoradan seinien muodonmuutoksilla. Kalloholvin luissa ovat mahdollisia vaurioita ja ureat, luun atrofia- tai hyperostos -ilmiöitä [36] .

Muita tyypin I neurofibromatoosin kliinisiä ilmenemismuotoja

• Kognitiiviset häiriöt - vaikeuksia hallita kirjoittamista, lukemista, matematiikkaa. Usein yhdistettynä kohtuulliseen älykkyyden laskuun (IQ<70) [24] . Potilaat kokevat usein masennusta , joka johtuu neurofibroomien aiheuttamasta kehon ja kasvojen muodonmuutoksesta, yhteiskunnan pelosta;
• Endokriiniset häiriöt - feokromosytooma [41] , kasvun heikkeneminen ja murrosikä [24] ;
• Epileptiset kohtaukset [24] ;
• alentunut lihasjännitys [24] ;
• käyttäytymishäiriöt [24] ;
• Sairaudet, jotka eivät liity suoraan hermoihin - munuais- ja keuhkovaltimoiden ahtauma , keuhkokystat, interstitiaalinen keuhkokuume, klitoriksen liikakasvu, epänormaali muodostuminen maha-suolikanavassa [1] . Munuaisvaltimon ahtauma, erityisesti yhdessä feokromosytooman kanssa, aiheuttaa hypertension kehittymisen
• Syringomyelia [1]

Diagnostiikka

Tyypin I neurofibromatoosin diagnoosi voidaan tehdä, jos potilaalla on kahden tai useamman taudille patognomisen oireen yhdistelmä [1] [42] [43] :

1. kuusi tai useampia café-au-lait-täpliä, joiden halkaisija on suurempi kuin 5 mm esimurrosiässä ja yli 15 mm postpuberteetilla lapsilla;
2. kahden tai useamman tavallisen neurofibrooman tai yhden pleksiformisen neurofibrooman läsnäolo;
3. hyperpigmentaatio (kuten "pisamarypäleet" [22] ) kainalossa ja/tai nivusalueella;
4. näköhermojen glioomat;
5. kaksi tai useampia Lisch-kyhmyjä;
6. luun poikkeavuudet (putkiluiden aivokuoren oheneminen, mikä usein johtaa väärien nivelten muodostumiseen, sphenoidisen luun siipien dysplasia );
7. tyypin I neurofibromatoosin esiintyminen lähiomaisissa.

Sairauden ensisijaisen diagnoosin suorittavat sekä yleislääkärit että kapeat asiantuntijat (neurologit, ihotautilääkärit, silmälääkärit, neurokirurgit, hammaslääkärit jne.). Kliinisten oireiden kehittymisprosessi tyypin I neurofibromatoosissa on dynaaminen [24] .

Erotusdiagnoosi

Yli 100:ssa perinnöllisessä sairaudessa ja oireyhtymässä paljastuu yksi tyypin I neurofibromatoosin pääoireista - "café-au-lait" -täplät iholla [24] .

Yleisin erotusdiagnoosi on tyypin II neurofibromatoosi . Tässä taudissa esiintyvät kasvaimet ovat hyvänlaatuisia, mutta aggressiivisempia kuin tyypin I. Absoluuttinen diagnostinen kriteeri on molemminpuolisen neurinooma VIII - kallon hermoparin esiintyminen potilaalla . Tyypin II tapauksessa muutkin kallonsisäiset kasvaimet ovat mahdollisia: meningioomit , glioomat , schwannoomat [44] . Tämän taudin lisäksi erotusdiagnoosissa tehdään myös Proteus -oireyhtymä , Klippel-Trenaunau-Weberin oireyhtymä, disseminoitu lipomatoosi ja muut [24] .

Hoito

Hoito on operatiivista. Sen indikaatioita ovat kasvaimen terävä arkuus tai haavauma, liikkumisvaikeudet, elintärkeiden elinten puristus tai siirtyminen. Joissakin tapauksissa operaatioon turvaudutaan kosmeettisiin tarkoituksiin. Koska neurofibromatoosissa leesiot ovat useita, kaikkien patologisten pesäkkeiden poistaminen ei useimmissa tapauksissa ole mahdollista [36] .

Elefantin kaltaisen neurofibromatoosin muodon kirurgisessa hoidossa tarvitaan myöhempää ihonsiirtoa. Neurofibrooman kudos on runsaasti verisuonia. Kun solmu sijaitsee suuressa hermorungossa, kasvain irrotetaan, hermo leikataan hermoompeleella tai sen marginaalinen resektio tehdään osittaisella hermoompeleella. Yhden solmun kirurginen poistaminen voi joissakin tapauksissa johtaa prosessin etenemiseen ja muiden solmujen koon suurentumiseen jyrkästi [36] .

Vuoden 2011 ensimmäisellä puoliskolla patogeneettinen (eli taudin kehittymisen päämekanismeihin suunnattu) hoito on kliinisten tutkimusten vaiheissa I–II [22] , eikä sitä käytetä laajasti. Ras -estäjien (tipifarnibin) tehokkuudesta tyypin I neurofibromatoosin hoidossa on näyttöä [45] . Pirfenidonin on myös osoitettu olevan tehokas eläimillä [46] . Näitä ja monia muita lääkkeitä ei kuitenkaan voida käyttää neurofibromatoosin hoidossa ennen kuin kliiniset tutkimukset on saatu päätökseen.

Huhtikuussa 2020 FDA hyväksyi Koselugon (selumetinibi), joka on ensimmäinen lääke tyypin I neurofibromatoosia sairastavien yli kaksivuotiaiden lasten hoitoon. Potilaiden sairauden tulee olla oireenmukainen ja sille on tunnusomaista leikkaukseen kelpaamattomat pleksiformiset neurofibroomat. Selumetinibi, jonka on kehittänyt Array BioPharma ja lisensoinut AstraZeneca , on suun kautta otettava pienimolekyylinen ATP - riippumaton mitogeeniaktivoitu proteiinikinaasin tyypin 1 (MEK1) ja tyypin 2 (MEK2) kinaasi- inhibiittori . RAS /RAF/MEK/ ERK -signalointireitin aktivoimiseen tarvittavat MEK1- ja MEK2-proteiinit osoittavat usein lisääntynyttä aktiivisuutta, mikä heijastuu muun muassa solujen lisääntymisenä . MEK1/MEK2:n suppressio johtaa ERK:n fosforylaation estämiseen , mikä johtaa neurofibroomien määrän ja niiden tilavuuden vähenemiseen sekä solujen lisääntymisen estymiseen [47] .

Ennuste

Tämän taudin ennuste on yleensä suotuisa. Neurofibrooman pahanlaatuisuus on harvinaista. Työkyky ei yleensä kärsi, mutta laajalle levinneen leesion yhteydessä se laskee jyrkästi [36] .

Katso myös

• Neurofibromatoosi
• Recklinghausenin luusairaus

Muistiinpanot

1. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Kozlov A. V. Neurofibromatoosi 1 (NF1) // Kallonpohjan kasvainten kirurgia / Toimittanut A. N. Konovalov. - M .:: JSC "Mozhaisk Printing Plant", 2004. - S. 166-169. — 372 s. - 1000 kappaletta.  — ISBN 5-94982-006-1 .
2. ↑ Neurofibromatoosi osoitteessa neuro-med.ru . Haettu 16. elokuuta 2010. Arkistoitu alkuperäisestä 1. helmikuuta 2012. (määrätön)
3. ↑ NEUROFIBROMATOOSI, TYYPPI I; NF1 - OMIM - tulos . Haettu 3. lokakuuta 2017. Arkistoitu alkuperäisestä 15. huhtikuuta 2011. (määrätön)
4. ↑ Schneider N. A. Neurofibromatoosi . www.krasmedic.ru Haettu 15. toukokuuta 2011. Arkistoitu alkuperäisestä 26. helmikuuta 2021. (määrätön)
5. ↑ Neurofibromatoosi - sairaustyypit (pääsemätön linkki) . doktoram.net-sivusto. Haettu 15. toukokuuta 2011. Arkistoitu alkuperäisestä 17. elokuuta 2011. (määrätön) 
6. ↑ Neurofibromatoosi (Recklinghausenin tauti) . www.myemergency.ru Käyttöpäivä: 13. toukokuuta 2011. Arkistoitu alkuperäisestä 18. marraskuuta 2012. (määrätön)
7. ↑ Neurofibromatoosi (Recklinghausenin tauti) . sivusto www.medfix.ru. Haettu 13. toukokuuta 2011. Arkistoitu alkuperäisestä 2. maaliskuuta 2015. (määrätön)
8. ↑ Ahn MS, Jackler RK, Lustig LR. Neurofibromatoosin varhainen historia. Neurofibromatoosin tyypin 2 käsitteen kehitys. // Arch Otolaryngol Head Neck Surg. - 1996. - T. 122 . - S. 1240-1249 . — PMID 8906061 .
9. ↑ Elefanttimiehen mysteeri  selvitetty . BBC News (21. heinäkuuta 2003). Haettu 13. toukokuuta 2011. Arkistoitu alkuperäisestä 17. elokuuta 2011.
10. ↑ Roger Highfield. Tiede löytää Elefanttimiehen komean puolen  . The Telegraph (13. toukokuuta 2003). Haettu 13. toukokuuta 2011. Arkistoitu alkuperäisestä 17. elokuuta 2011.
11. ↑ 1 2 Schneider N. A. Tyypin 1 neurofibromatoosin DNA-diagnoosi (Recklinghausenin tauti) . verkkosivusto www.krasmedic.ru. Haettu 6. toukokuuta 2011. Arkistoitu alkuperäisestä 1. maaliskuuta 2021. (määrätön)
12. ↑ M. Deckert, G. Reifenberger, U.-N. Riede, W. Schlote, DR Thal, OD Wiestler. Hermosto // Allgemeine und Spezielle Pathologie / Ursus-Nikolaus Riede, Martin Werner, Hans-Eckart Schäfer. - 5. - Stuttgart, 2004. - S. 1104.
13. ↑ Pohder B. Ihmisgenetiikka. Neurofibromatoosigeeni kloonattu  // Luonto. - 1990. - T. 346 . - S. 703-704 . — PMID 2117711 .
14. ↑ Viskochil D, Buchberg AM, Xu G, Cawthon RM, Stevens J, Wolff RK, Culver M, Carey JC, Copeland NG, Jenkins NA, et ai. Deleetiot ja translokaatio keskeyttävät kloonatun geenin neurofibromatoosin tyypin 1 lokuksessa.  (englanniksi)  // Solu. - 1990. - Voi. 62 . - s. 187-192 . — PMID 1694727 .
15. ↑ Neurofibromatoosi (pääsemätön linkki) . Verkkosivusto "Knowledge Base on Human Biology". Haettu 7. toukokuuta 2011. Arkistoitu alkuperäisestä 7. lokakuuta 2010. (määrätön) 
16. ↑ Wallace MR, Marchuk DA, Andersen LB, Letcher R, Odeh HM, Saulino AM, Fountain JW, Brereton A, Nicholson J, Mitchell AL, et ai. Tyypin 1 neurofibromatoosigeeni: suuren transkriptin tunnistus, joka on häiriintynyt kolmella NF1-potilaalla.  (englanniksi)  // Tiede. - 1990. - Voi. 249 . - s. 181-186 . — PMID 2134734 .
17. ↑ Abernathy CR, Rasmussen SA, Stalker HJ, Zori R, Driscoll DJ, Williams CA, Kousseff BG, Wallace MR. NF1-mutaatioanalyysi käyttämällä yhdistettyä heteroduplex/SSCP-lähestymistapaa. // Hum Mutat .. - 1997. - T. 9 . - S. 548-54 . — PMID 9195229 .
18. ↑ Kluwe L., Tatgiba M., Fünsterer C., Mautner V.-F. [www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1735482/pdf/v040p00368.pdf NF1-mutaatiot ja kliininen kirjo potilailla, joilla on selkärangan neurofibroomat] // J Med Genet. - 2003. - T. 40 . - S. 368-371 .
19. ↑ Osborn MJ, Upadhyaya M. Proteiinin katkaisutestin ja mutaatioiden havaitsemisen arviointi NF1-geenissä: 15 tunnetun ja 40 tuntemattoman mutaation mutaatioanalyysi // Hum Genet .. - 1999. - V. 105 . - S. 327-332 . — PMID 10543400 .
20. ↑ Ars E, Serra E, de la Luna S, Estivill X, Lázaro C. Kylmäshokki indusoi kryptisen eksonin liittämisen neurofibromatoosin tyypin 1 (NF1) mRNA:han // Nucleic Acids Res.. - 2000. - V. 28 . - S. 1307-1312 . — PMID 10684924 .
21. ↑ Messiaen LM, Callens T, Mortier G, Beysen D, Vandenbroucke I, Van Roy N, Speleman F, Paepe AD. NF1-geenin kattava mutaatioanalyysi mahdollistaa 95 % mutaatioiden tunnistamisen ja paljastaa suuren taajuuden epätavallisia silmukointivirheitä // Hum Mutat.. - 2000. - V. 15 . - S. 541-555 . — PMID 10862084 .
22. ↑ 1 2 3 4 5 Williams VC, Lucas J., Babcock MA et ai. Neurofibromatoosi tyyppi 1 Revisited   // Pediatrics . - 2009. - Vol. 123 . - s. 124-133 . Arkistoitu alkuperäisestä 4. maaliskuuta 2016.
23. ↑ Xu GF, O'Connell P, Viskochil D, Cawthon R, Robertson M, Culver M, Dunn D, Stevens J, Gesteland R, White R, et ai. Neurofibromatoosin tyypin 1 geeni koodaa proteiinia, joka liittyy GAP   // Cell . - 1990. - Voi. 62 . - s. 599-608 . — PMID 2116237 .
24. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Schneider N. A. Neurofibromatoosi tyyppi 1: etiopatogeneesi, klinikka, diagnoosi, ennuste  // Kansainvälinen neurologinen lehti. - 2007. - Nro 5 (15) .
25. ↑ Doran SE, Thorell WE Luku 40. Aivokasvaimet // Youmansin neurologinen kirurgia / Winn HR. – 5. painos. - Philadelphia: Saunders, 2004. - Voi. 1. - S. 812. - ISBN 0-7216-8291-x .
26. ↑ Solovjov Yu. N. Neurofibroma // Big Medical Encyclopedia / toimittanut B. V. Petrovsky. – 3. painos. - M .:: "Neuvostoliiton tietosanakirja", 1981. - T. 16. - S. 309-310. — 512 s. - 150 000 kappaletta.
27. ↑ Riccardi VM. Von Recklinghausen neurofibromatosis  (englanniksi)  // N Engl J Med .. - 1981. - Voi. 305 . - s. 1617-1627 . — PMID 6796886 .
28. ↑ Dutton JJ Glioomat anterior visuaalisesta polusta  (englanniksi)  // Surv Ophtalmol. - 1994. - Voi. 38 . - s. 427-452 . — PMID 8009427 .
29. ↑ Jahraus CD, Tarbell NJ Optic pathway  gliomas (englanniksi)  // Pediatr Blood Cancer. - 2006. - Voi. 46 . - s. 586-596 . — PMID 16411210 .
30. ↑ 1 2 Özek MM, Urgun K. Optisen polun ja hypotalamuksen kasvaimet // Neurokirurgian olennainen käytäntö / Päätoimittaja Kazadi KN Kalangu, apulaistoimittajat Yoko Kato ja Gilbert Dechambenoit. - Nagoya, Japani: Yamagiku Printing Co., Ltd. - s. 348. - 1496 s. - ISBN 978-4-904992-01-2 .
31. ↑ Davis FA Näköhermon primaariset kasvaimet (Recklinghausenin taudin ilmiö  )  // Arch Ophth. - 1940. - Voi. 23 . - s. 957-1018 .
32. ↑ Bondy M., Wrensch M., Wiencke J. Geneettiset ja perinnölliset oireyhtymät, jotka liittyvät keskushermoston kasvaimiin // Cancer in the Nervous System / Levin. – 5. painos. - New York: Churchill Livingstone, 1996. - P. 1-12.
33. ↑ Roach ES. Neurokutaanisten oireyhtymien diagnoosi ja hoito // Semin Neurol .. - 1988. - T. 8 . - S. 83-96 . — PMID 3146120 .
34. ↑ Sørensen SA, Mulvihill JJ, Nielsen A. Von Recklinghausenin neurofibromatoosin pitkäaikainen seuranta. Eloonjääminen ja pahanlaatuiset kasvaimet // N Engl J Med .. - 1986. - T. 314 . - S. 1010-1015 . — PMID 3083258 .
35. ↑ Blatt J, Jaffe R, Deutsch M, Adkins JC. Neurofibromatoosi ja lapsuuden kasvaimet // Syöpä. - 1986. - T. 57 . - S. 1225-1229 . — PMID 3080222 .
36. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 Melnikov R. A., Kitaev V. V. Neurofibromatoosi // Big Medical Encyclopedia / toimittanut B. V. Petrovsky. – 3. painos. - M .:: "Neuvostoliiton tietosanakirja", 1981. - T. 16. - S. 310-311. — 512 s. - 150 000 kappaletta.
37. ↑ 1 2 Recklinghausenin neurofibromatoosi . sivusto lechenee.ru. Haettu: 7. toukokuuta 2011. (linkki, jota ei voi käyttää)  (määrätön) 
38. ↑ PJ Waardenburg. Heterochrome en melanosis // Nederlands tijdschrift voor geneeskunde. - Haarlem, 1918. - T. 62 . - S. 1453-1455 .
39. ↑ Riccardi VM. Neurofibromatoosi: yleiskatsaus ja uudet suunnat kliinisissä tutkimuksissa // Adv Neurol .. - 1981. - T. 29 . - S. 1-9 . — PMID 6798831 .
40. ↑ Lubs ML, Bauer MS, Formas ME, Djokic B. Lischin kyhmyt neurofibromatoosissa tyyppi 1 // N Engl J Med.. - 1991. - T. 324 . - S. 1264-1266 . — PMID 1901624 .
41. ↑ Oireet ja oireyhtymät endokrinologiassa / Toim. Yu. I. Karachentseva. - 1. painos - H. : LLC "S.A.M.", Kharkov, 2006. - S. 141. - 227 s. - (Viiteopas). - 1000 kappaletta.  - ISBN 978-966-8591-14-3 .
42. ↑ Neurofibromatoosi. Konferenssilausunto, NIH:n konsensuskehityskonferenssi. julkaisussa: Archives of Neurology. American Neurological Associationin virallinen elin. Chicago Ill 45.1988, 575-578
43. ↑ Neurofibromatoosi . www.emed.nextday.su Haettu: 7. toukokuuta 2011. (määrätön)  (linkki, jota ei voi käyttää)
44. ↑ Kozlov A. V. Neurofibromatoosi 1 (NF1) // Kallon pohjan kasvainten kirurgia / Toimittanut A. N. Konovalov. - M .:: JSC "Mozhaisk Printing Plant", 2004. - S. 169-170. — 372 s. - 1000 kappaletta.  — ISBN 5-94982-006-1 .
45. ↑ Widemann BC, Salzer WL, Arceci RJ, Blaney SM, Fox E, End D, Gillespie A, Whitcomb P, Palumbo JS, Pitney A, Jayaprakash N, Zannikos P, Balis FM. Vaiheen I tutkimus ja farmakokineettinen tutkimus farnesyylitransferaasi-inhibiittorista tipifarnibista lapsilla, joilla on tulenkestäviä kiinteitä kasvaimia tai tyypin I neurofibromatoosia ja pleksiformisia neurofibroomeja  //  J Clin Oncol. - 2006. - Voi. 24 . - s. 507-516 . — PMID 16421428 .
46. ↑ Babovic-Vuksanovic D, Petrovic L, Knudsen BE, Plummer TB, Parisi JE, Babovic S, Platt JL. Ihmisen neurofibrooman selviytyminen immuunipuutoshiirillä ja pirfenidonihoidon ensimmäiset tulokset  //  J Biomed Biotechnol.. - 2004. - Voi. 2 . - s. 79-85 . — PMID 15240917 .
47. ↑ Tatiana von Reuss. "Coselugo": ensimmäinen lääke neurofibromatoosia vastaan . Selumetinibi estää tehokkaasti kasvaimen kasvua. . Mosmedpreparaty.ru . Mosmedpreparaty (9. heinäkuuta 2020) . Haettu 18. marraskuuta 2020. Arkistoitu alkuperäisestä 30. syyskuuta 2020. (Venäjän kieli)